DE2233845A1 - 4-AMINOQUINOLINES, THE PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS - Google Patents
4-AMINOQUINOLINES, THE PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE COMPOUNDSInfo
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Dr. F. Zumsteln sen. - Dr. E. Asorr.ann
Dr. R. Koenlgsberger - DipL-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumsteln jun.Dr. F. Zumsteln sen. - Dr. E. Asorr.ann
Dr. R. Koenlgsberger - Diploma in Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumsteln jun.
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ROUSSEL-UCLAF, Paris/FrankreichROUSSEL-UCLAF, Paris / France
4-Aminochinoline, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen4-aminoquinolines, processes for their preparation and these Pharmaceutical compositions containing compounds
Die Erfindung betrifft neue '4-Aminochinoline, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten.The invention relates to new '4-aminoquinolines, a process for their preparation and pharmaceutical compositions which contain these compounds as an active ingredient.
Die Erfindung betrifft insbesondere 4-Aminochinoline in freier Form oder in Form eines Salzes mit einer anorganischen oder organischen Säure, die der folgenden allgemeinen Formel entsprechen: The invention particularly relates to 4-aminoquinolines in the free Form or in the form of a salt with an inorganic or organic acid corresponding to the following general formula:
worin X ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe der Formelwherein X is a hydrogen atom, an optionally substituted one Alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, a group of the formula
z J^Amino-Alk, worin Z. und Z' Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlen- z J ^ Amino-Alk, in which Z. and Z 'are alkyl groups with 1 to 6 carbon
stoffatorren und Alk eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen oder Z. und Z1 ^ gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, eine GruppeStoffatorren and Alk represent an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms or Z. and Z 1 ^ together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocycle, a group
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der Formel -(0H2)n-N ^M' Z2 t worin M, M« und M" Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, η eine ganze Zahl von 1 bis 6 und Z2 ein Halogenatom darstellen, eine Gruppe der folgenden Formelof the formula - (0H 2 ) n -N ^ M 'Z 2 t wherein M, M «and M" represent alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, η represents an integer from 1 to 6 and Z 2 represents a halogen atom, a group of the following formula
-CH2-CH-CH2 -CH 2 -CH-CH 2
Ö 0Ö 0
I II I
R1 R2 R 1 R 2
worin R1 und R? Wasserstoffatome darstellen oder gemeinsam den Rest eines Dioxolanrings der Formelwhere R 1 and R ? Represent hydrogen atoms or together represent the remainder of a dioxolane ring of the formula
y( Xy2 y ( X y 2
bilden, wobei Y^. und Yp, die gleichartig oder verschieden sein können, Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, oderform, where Y ^. and Yp, which are the same or different can mean alkyl groups with 1 to 5 carbon atoms, or
eine Gruppe der folgenden Formela group of the following formula
H /-"TT f\ TTH / - "TT f \ TT
^Cri^U rl^ Cri ^ U rl
bedeutet,means,
worin X3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen monocyclischen Arylrest oder ein Metallatom bedeutet und wobei die F3CO-Gruppe in den Stellungen 5, 6, 7 oder 8 vorliegen kann.wherein X 3 denotes an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a monocyclic aryl radical or a metal atom and the F 3 CO group can be in the 5, 6, 7 or 8-positions.
X stellt bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I insbesondere eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-Gruppe, eine 2'-Hydroxyäthyl-Gruppe, eine 2'-Acetoxyäthyl-Gruppe, eine 2',3'-Dihydroxypropyl-Gruppe, eine in Form des Acetonids vorliegende 2',3'-Dihydroxypropyl-Gruppe, eine in freier Form oder in Form des Salzes mit der Chlorwasserstoffsäure vorliegende ß-Dimethylaminoäthyl-Gruppe, eine in freier Form oder in Form des Salzes mit Chlorwasserstoff säure vorliegende ß-Diäthylaminoäthyl-Gruppe, eine inIn the case of the compounds of the general formula I, X represents in particular a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl group, a 2'-hydroxyethyl group, a 2'-acetoxyethyl group, a 2 ', 3'-dihydroxypropyl group, a 2 ', 3'-dihydroxypropyl group in the form of the acetonide, a ß-dimethylaminoethyl group present in free form or in the form of the salt with hydrochloric acid, a present in free form or in the form of the salt with hydrochloric acid ß-diethylaminoethyl group, one in
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- 3 -■ 2233d45- 3 - ■ 2233d45
Salzform vorliegende ß-Trimethylaminoäthyl-Gruppe, eine in Form des Salzes vorliegende ß—Triäthylaminoäthyl-Gruppe, eine ß-Morpholinoäthyl-Gruppe, eine ß-[a-Pyridyl]-äthyl-Gruppe, ein Natrium-, Kalium- oder Calcium-Atom dar.Salt form present ß-trimethylaminoethyl group, one in Form of the salt present ß-triethylaminoethyl group, a ß-morpholinoethyl group, a ß- [a-pyridyl] ethyl group, represents a sodium, potassium or calcium atom.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die im folgenden angegebenen:Particularly preferred compounds according to the invention are given below:
4-(2•-CarboxyphenylaminoJ-T-trifluormethoxychinolin, 4-[2'-(O2,03-Isopropylidenglyceryloxycarbonyl)-phenylamino]-7-trifluormethoxychinolin, 4- (2 • -CarboxyphenylaminoJ-T-trifluoromethoxyquinoline, 4- [2 '- (O 2 , 0 3 -Isopropylideneglyceryloxycarbonyl) -phenylamino] -7-trifluoromethoxyquinoline,
4-[2 '-(2",3"-Dihydroxypropoxycarbonyl)-phenylamino]-7-trifluormethoxychinolin, 4- [2 '- (2 ", 3" -dihydroxypropoxycarbonyl) -phenylamino] -7-trifluoromethoxyquinoline,
4-(2'-MethoxycarbonylphenylaminoJ-S-trifluormethoxychinolin, 4-(2'—Methoxycarbonylphenylamino)-8-trifluormethoxychinolin, 4-(2'-Carboxyphenylamino)-2-trifluormethoxychinolin, 4-[2'-(02,0_-IsopropylidenglycerYloxycarbonyl)~phenylamino]-8-trifluormethoxychinolin und4- (2'-MethoxycarbonylphenylaminoJ-S-trifluoromethoxyquinoline, 4- (2'-methoxycarbonylphenylamino) -8-trifluoromethoxyquinoline, 4- (2'-carboxyphenylamino) -2-trifluoromethoxyquinoline, 4- [2 '- (0 2 , 0_- IsopropylideneglycerYloxycarbonyl) ~ phenylamino] -8-trifluoromethoxyquinoline and
4-[2'-(2",3"-DihydroxypropoxycarbonylJ-phenylaminoj-S-trifluormethoxychinolin. 4- [2 '- (2 ", 3" -dihydroxypropoxycarbonylI -phenylaminoj-S-trifluoromethoxyquinoline.
Die erfindungsgemäßen" Verbindungen besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen insbesondere eine antiinflammatory sehe und analgetische Wirkung, die sie zur Behandlung von Arthrosen, Lena«nSchmerζen, Ischias, schmerzenden Schultern und Muskelschmerzen geeignet machen und die die Wiederentwicklung der Muskeln begünstigen. Sie beruhigen die Schmerzen, erhöhen die Gelenkbeweglichkeit, vergrößern die Schrittweite und bekämpfen die Ankylose und Entzündungszustände,The compounds according to the invention have interesting pharmacological properties Properties. In particular, they show an antiinflammatory see and analgesic effect they use to treat of osteoarthritis, pain, sciatica, painful Make shoulders and muscle pain suitable and encourage re-development favor the muscles. They calm the pain, increase joint mobility and enlarge it Step size and fight the ankylosis and inflammatory conditions,
Sie können auf transkutanem, buccalem, rektalem, perlingualem, transmukösem oder topischem Wege verabreicht werden. Dazu lie-· gen sie in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, die in Ampullen, selbstinjizierbaren Spritzen oder in Mehrfachdosenfläschchen enthalten sind, in Form von Tabletten oder um-You can use transcutaneous, buccal, rectal, perlingual, transmucosal or topical routes. For this purpose, they are in the form of injectable solutions or suspensions, those in ampoules, self-injecting syringes or in multi-dose vials are contained, in the form of tablets or
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hüllten Tabletten, in Form von Gelkügelchen, Sublingualtabletten, Sirupen oder Emulsionen, Granulaten oder aromatisierten > Pulvern vor. Zur Verabreichung auf rektalem Wege bringt man sie in die Form von Suppositorien. Für die permuköse oder topische Verabreichung bringt man sie in die Form von Cremes, Salben, Gelees, Tropfen, Mundwasser oder Puder.coated tablets, in the form of gel beads, sublingual tablets, Syrups or emulsions, granules or flavored> Powders before. They are placed in the form of suppositories for administration by the rectal route. For the permucous or topical For administration, they take the form of creams, ointments, jellies, drops, mouthwashes or powders.
Die pharmazeutischen Präparate können zusätzlich einen oder mehrere zusätzliche Wirkstoffe mit spasmolytischer, antikoagulierender, antipyretischer oder sedativer Wirkung enthalten.The pharmaceutical preparations can also contain one or more additional active ingredients with spasmolytic, anticoagulant, contain antipyretic or sedative effects.
Die tägliche Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen erstreckt sich zwischen 50 mg und 1 g, wobei die Einheitsdosierung zwischen 25 mg und 200 mg liegt. Es versteht sich von selbst, daß die Dosierung sich mit dem Alter und dem Gewicht des Patienten sowie mit der Art des zu behandelnden Krankeitszustands ändert.The daily dosage of the compounds according to the invention extends between 50 mg and 1 g, the unit dose being between 25 mg and 200 mg. It goes without saying even that the dosage varies with the age and weight of the patient and with the type of disease to be treated changes.
Die Erfindung umfaßt ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren. Dieses Verfahren ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß man ß-Propiolacton mit einem Trifluormethpxyanilin der Formel IIThe invention also includes a process for the preparation of the compounds of general formula I and their salts with inorganic or organic acids. This process is essentially characterized in that ß-propiolactone with a trifluoromethpxyaniline of the formula II
IIII
umsetzt, man die erhaltene Trifluormethoxyanilinopropionsäure der allgemeinen Formel IIIreacted, the trifluoromethoxyanilinopropionic acid obtained of the general formula III
NH-CH2-CH2-CO2H IIINH-CH 2 -CH 2 -CO 2 H III
mit einem sauren Mittel cyclisiert, so daß man ein Trifluormethoxy-4-oxo'-l, 2 , 3 , 4-=tetrahydrochinolin der Formel IVcyclized with an acidic agent, so that a trifluoromethoxy-4-oxo'-l, 2, 3, 4- = tetrahydroquinoline of the formula IV
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IVIV
erhält, das man in Gegenwart eines Dehydrierungsmittels chloriert, man das erhaltene Trifluormethoxy-4-chlorchinolin der Formel Vobtained, which is chlorinated in the presence of a dehydrating agent, one of the trifluoromethoxy-4-chloroquinoline obtained Formula V
mit einem niedrigmolekularen Anthranilsäurealkylester in saurem Medium umsetzt, so daß man das 4-(0-Niedrigalkyloxycarbonylphenylamino)-trifluormethoxychinolin der Formel Iwith a low molecular anthranilic acid alkyl ester in acidic Medium reacted so that the 4- (0-lower alkyloxycarbonylphenylamino) trifluoromethoxyquinoline of formula I.
(mit X ·- Niedrig-CO2-Alkyl . alkyl)(with X - lower-CO 2 -alkyl. alkyl)
erhält, worin X eine niedrigmolekulare Alkylgruppe bedeutet, man gegebenenfalls diese Verbindung nach an sich bekannten Verfahrensweisen in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, worin X eine von einer niedrigmolekularen Alkylgruppe verschiedene Gruppe darstellt, und man gewünschtenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel I1 worin X eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder eine davon verschiedene Gruppe bedeutet, mit einer anorganischen oder organischen Säure in das entsprechende Salz überführt.obtained in which X is a low molecular weight alkyl group, this compound is optionally converted by methods known per se into a compound of the general formula I in which X is a group different from a low molecular weight alkyl group, and if desired the compound of the general formula I 1 in which X means a low molecular weight alkyl group or a group different therefrom, converted into the corresponding salt with an inorganic or organic acid.
Die Kondensation des ß-Propiolactons mit dem Trifluormethoxyanilin der Formel II erfolgt vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, wobei man in Anwesenheit vonThe condensation of the ß-propiolactone with the trifluoromethoxyaniline of the formula II is preferably carried out in an organic solvent such as acetonitrile, being in the presence of
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Wasser arbeitet.Water works.
Das saure Mittel, das man bei der Cyclisierung der (Trifluormethoxyphenylamino)-propionsäure der Formel III verwendet, kann insbesondere eine Mischung aus Phosphorsäure und Phosphorsäur eanhydrid, Zinkchlorid oder Fluorwasserstoffsäure sein.The acidic agent used in the cyclization of (trifluoromethoxyphenylamino) propionic acid of the formula III can be used, in particular, a mixture of phosphoric acid and phosphoric acid anhydride, zinc chloride or hydrofluoric acid.
Wenn man als Ausgangsverbindung der Formel II m-Trifluormethoxyanilin verwendet, erhält man die 3-(m-Trifluormethoxyanilino )-propionsäure, die bei der Cyclisierung in saurem Medium entweder zu dem 4-Oxo-7-trifluormethoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolin oder dem 4-Oxo-5-trifluormethoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin führt.If the starting compound of the formula II is m-trifluoromethoxyaniline used, the 3- (m-trifluoromethoxyanilino ) propionic acid, which in the cyclization in an acidic medium either to the 4-oxo-7-trifluoromethoxy-1,2,3,4-tetrahydroquinoline or 4-oxo-5-trifluoromethoxy-1,2,3,4-tetrahydroquinoline leads.
Diese beiden Isomeren werden erst nach der sich anschließenden Chlorierung, d.h. als ^-Chlor-V-trifluormethoxychinolin bzw, 4-Chlor-5-trifluormethoxychinolin, getrennt.These two isomers are only after the subsequent chlorination, i.e. as ^ -chloro-V-trifluoromethoxyquinoline or 4-chloro-5-trifluoromethoxyquinoline, separately.
Verwendet man als Ausgangsprodukt der Formel II o-Trifluormethylanilin, so erhält man die 3-(o-Trifluormethoxyanilino)-propionsäure, die beim Cyclisieren 4-0xo-8-trifluormethoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin ergibt«If o-trifluoromethylaniline is used as the starting product of the formula II, this gives 3- (o-trifluoromethoxyanilino) propionic acid, those in the cyclization 4-0xo-8-trifluoromethoxy-1,2,3,4-tetrahydroquinoline results «
Wenn die Verbindung der Formel II p-Trifiuormethylanilin ist, erhält man als Zwischenprodukt die 3-{p-Trifluormethoxyanilino)-propionsäure, die beim Cyclisieren zu 4-Oxo-6-trifluormethoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin führt.When the compound of formula II is p-trifluoromethylaniline, the intermediate product obtained is 3- {p-trifluoromethoxyanilino) propionic acid, those during cyclization to 4-oxo-6-trifluoromethoxy-1,2,3,4-tetrahydroquinoline leads.
Das Chlorierungsmittel, mit dem man das Trifluormethoxy-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin der Formel IV chloriert, ist insbesondere Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid, während das Dehydrierurigsmittel' vorzugsweise Jod ist.The chlorinating agent with which the trifluoromethoxy-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline of the formula IV chlorinated, is in particular phosphorus oxychloride or phosphorus pentachloride, while the dehydrating agent is preferably iodine.
Die Säure, in deren Anwesenheit die Kondensation des Anthranilsäuremethylesters mit dem Trufluormetho3cy-4-chlorchinolin der Formel V erfolgt, ist vorzugsweise eins starke anorganische Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Diese Kondensation erfolgt vorteilhafterweise inThe acid, in the presence of which the condensation of the anthranilic acid methyl ester with the trufluoromethoxy-4-chloroquinoline der Formula V is preferably a strong inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or p-toluenesulfonic acid. This condensation is advantageously carried out in
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223o845223o845
Anwesenheit von Wasser.Presence of water.
Zur Herstellung der Säure der Formel I, worin X ein Wasserstoffatom bedeutet, verseift man den niedrigmolekularen Alkylester der Formel I mit einer Base, wie Natriumhydroxyd oder Kffliumhydroxyd. Diese Verseifung erfolgt vorzugsweise in einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol.For the preparation of the acid of the formula I in which X is a hydrogen atom means that the low molecular weight alkyl ester is saponified of formula I with a base such as sodium hydroxide or kfflium hydroxide. This saponification is preferably carried out in one Alcohol, such as methanol, ethanol, or isopropanol.
Die Verbindungen der Formel I, worin X von Wasserstoff und niedrigmolekularen Alkylgruppen verschieden ist, können insbesondere durch Umesterung erhalten werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin X eine niedrigmolekulare Alkylgruppe bedeutet, mit einem von einem niedrigmolekularen Alkohol verschiedenen Alkohol umsetzt. Diese Umesterung erfolgt in Gegenwart einer Alkaliverbindung, wie eines Alkalihydricrsy-^ineip Alkäliamids oder eines Alkalialkoholats*The compounds of formula I in which X is hydrogen and Low molecular weight alkyl groups can be obtained in particular by transesterification by one A compound of the general formula I, in which X is a low molecular weight alkyl group, with one of a low molecular weight Alcohol converts different alcohol. This transesterification takes place in the presence of an alkali compound, such as an Alkalihydricrsy- ^ ineip Alkali amide or an alkali alcoholate *
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I5, worin X von Wasserstoff und niedrigmolekularen Alkylgruppen verschieden ist, können auch durch Einwirkung der Säuren [Verbindungen der Formel worin X ein Wasεerstoffatom bedeutet] in Gegenwart eines sauren Katalysators auf die Alkohole der Formel X-OH5 worin X von einer niedrigmolekularen Alkylgruppe verschieden ists oder durch Einwirkung eines funktioneilen Derivats dieser Säuren, wie eines Halogenids oder eines Anhydrids, auf die Alkohole der Formel X-OH erhalten werden.The compounds of the general formula I 5 in which X is different from hydrogen and low molecular weight alkyl groups can also be converted into alcohols of the formula X-OH 5 in which X. different from a low molecular alkyl group s is or are obtained by the action of a functional derivative of this acid such as a halide or an anhydride of the alcohols of the formula X-OH.
Qm QQm Q
Zur Einführung einer Gruppe der Formel -( CH0 )_-ISf^-M' Z-Introducing a group of the formula - (CH 0 ) _- ISf ^ -M 'Z-
bewirkt man zunächst eine Umesterung mit Hilfe eines Alkohlsone first effects a transesterification with the help of an alcohol
■ /M.■ / M.
der Formel HO-(CHn) -Nn^ , worauf man die erhaltene Verbindungof the formula HO- (CH n ) -N n ^, whereupon the compound obtained
<L η ^M' <L η ^ M '
mit einem Alkylhalogenid der Formel ZpM" umsetzt.with an alkyl halide of the formula ZpM ".
Zur Herstellung der Ester der allgemeinen Formel I, die eine Gruppe der folgenden FormelFor the preparation of the esters of the general formula I, which are a group of the following formula
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-CH9-CH-CH O O-CH 9 -CH-CH OO
ι ιι ι
R1 R2 R 1 R 2
aufweisen, führt man eine Umesterung zwischen einem niedrigmolekularen Alkylester der allgemeinen Formel I und dem Alkohol der folgenden Formelhave, one carries out a transesterification between a low molecular weight Alkyl esters of the general formula I and the alcohol of the following formula
HO-CH5-CH-CH9 0 0 R1 R2 HO-CH 5 -CH-CH 9 0 0 R 1 R 2
durch, ,wobei man auch zunächst eine Umesterung mit Glycerin durchführen und dann den erhaltenen Ester mit z.B. einem Ketonby, whereby one also initially involves a transesterification with glycerol perform and then the resulting ester with e.g. a ketone
Y
der Formel 1^c=O umsetzen kann.Y
the formula 1 ^ c = O can implement.
Zur Herstellung der Ester der allgemeinen Formel I, die eine Gruppe der folgenden FormelFor the preparation of the esters of the general formula I, which are a group of the following formula
aufweisen, führt man eine Umesterung eines niedrigmolekularen Alkylesters der allgemeinen Formel I mit 2-Yo-5-hydroxy-l,3-dioxan durch.have, a transesterification of a low molecular weight alkyl ester of the general formula I is carried out with 2-Yo-5-hydroxy-1,3-dioxane by.
Die o-, m- und p-Trifluormethoxyaniline können gemäß dem von W. A. Sheppard [ J.Org.Chem., 2J^, 1, (1964)] beschriebenen Verfahren hergestellt werden.The o-, m- and p-Trifluormethoxyaniline can according to the of W. A. Sheppard [J.Org.Chem., 2J ^, 1, (1964)] getting produced.
Die neuen, im Verlauf des oben beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahrens erhaltenen Zwischenprodukte sind:The new intermediates obtained in the course of the above-described process according to the invention are:
209883/ 1 1kl 209883/1 1cl
3-(Trifluormethoxyanilin)-propionsäuren der allgemeinen Formel III3- (Trifluoromethoxyaniline) propionic acids of the general formula III
IIIIII
4-Oxotrifluormethoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinoline der allgemeinen Formel IV4-oxotrifluoromethoxy-1,2,3,4-tetrahydroquinolines of the general Formula IV
IVIV
und
4-Chlortrifluorrnethoxychinoline der allgemeinen Formel Vand
4-chlorotrifluoromethoxyquinolines of the general formula V
Die 4-Chlortrifluorrnethoxychinoline der allgemeinen Formel V können auch gemäß dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.The 4-chlorotrifluoromethoxyquinolines of the general formula V can also be prepared according to the procedure described in Example 4.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.The following examples are intended to explain the invention further without, however, restricting it.
4-(2'-Methoxycarbonylphenylarnino)-7-trifluormethoxychinolin4- (2'-methoxycarbonylphenylamino) -7-trifluoromethoxyquinoline
Man bringt 5 ecm m-Trifluormethoxyanilin, 5 ecm Acetonitril, 5 ecm Wasser und 2,1 ecm ß-Propiolacton in Suspension und rührt während 19 Stunden bei Raumtemperatur. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wascht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft im Vakuum zur Trockne.Bring 5 ecm of m-trifluoromethoxyaniline, 5 ecm of acetonitrile, 5 ecm water and 2.1 ecm ß-propiolactone in suspension and stir for 19 hours at room temperature. It is extracted with methylene chloride, the organic phases are washed with water and dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo.
209883/1247209883/1247
Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, wobei .man mit einer Benzol/Äthylacetat/Essigsäure-Mischung (49/49/2) eluiert. Nach dem Verdampfen des Elutionsrnittels erhält man 6,65 g 3-(m-Trifluormethoxyanilino)-propionsäure in Form eines festen schwach maronenfarbenen Produktes, das in Methylenchlorid und Chloroform löslich und in Wasser unlöslich ist.The residue is chromatographed on silica gel, with .man eluted with a benzene / ethyl acetate / acetic acid mixture (49/49/2). After evaporation of the elution agent, one obtains 6.65 g of 3- (m-trifluoromethoxyanilino) propionic acid in the form of a solid, pale chestnut-colored product that dissolves in methylene chloride and chloroform is soluble and insoluble in water.
Analysej. C10H10F3NO3 = 249,19Analysisj. C 10 H 10 F 3 NO 3 = 249.19
Berechnet: C 48,20 H 4,04 F 22,87 N 5,62 % Gefunden: 48,0 4,4 22,6 5,7 %Calculated: C 48.20 H 4.04 F 22.87 N 5.62% Found: 48.0 4.4 22.6 5.7%
Anwesenheit von Säure-Gruppen, NH-Gruppen und Aromaten.Presence of acid groups, NH groups and aromatics.
Stufe B: 4-Oxo-7-trifluormethoxy--l,2,3,4-tetrahydrochinolin und 4~0xo~5-- trifluormethoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolinStage B: 4-Oxo-7-trifluoromethoxy - l, 2,3,4-tetrahydroquinoline and 4 ~ 0xo ~ 5-- trifluoromethoxy-1,2,3,4-tetrahydroquinoline
Man vermischt 60 g Polyphosphorsäure, die 83 % Phosphorsäureanhydrid enthält, mit einer Lösung von 6,6 g 3-(m-Trifluormethoxyanilino)-propionsäure in 50 ecm Äther, vertreibt den Äther im Vakuum, erhitzt auf 105°C und rührt während 22 Stunden. Man gibt 360 ecm einer Eis/Wasser-Mischung hinzu, rührt während 2 Stunden bei Raumtemperatur, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft zur Trockne. Man erhält 4,6 g der Mischung der Chinolinderivate.60 g of polyphosphoric acid, which contains 83 % phosphoric anhydride, are mixed with a solution of 6.6 g of 3- (m-trifluoromethoxyanilino) propionic acid in 50 ecm of ether, the ether is expelled in vacuo, heated to 105 ° C. and stirred for 22 hours . 360 ecm of an ice / water mixture is added, the mixture is stirred for 2 hours at room temperature, extracted with methylene chloride, the organic phases are washed with an aqueous saturated sodium bicarbonate solution and then with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. 4.6 g of the mixture of quinoline derivatives are obtained.
Durch Alkalischmachen der Mutterlaugen und Waschwässer mit Hilfe von Natronlauge bis zu einem p„-Wert von 4,4 und durch Extraktion mit Methylenchlorid erhält man eine zweite Charge von 1,3 g.By making the mother liquors and wash water alkaline with the aid of sodium hydroxide solution up to a p "value of 4.4 and by extraction a second batch of 1.3 g is obtained with methylene chloride.
Man chromatographiert die beiden vereinigten Chargen über Kieselgel, wobei man mit einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (5θ/5Ο) eluiert. Nach dem Verdampfen des Elutionsmittels erhält man 4,05 g einer Mischung aus 4-Oxo-7-trifluormethoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin und 4-Oxo-5-trifluormethoxy-1,2,3,4-tetra-The two combined batches are chromatographed on silica gel, with a benzene / ethyl acetate mixture (5θ / 5Ο) eluted. After evaporation of the eluent, 4.05 g of a mixture of 4-oxo-7-trifluoromethoxy-1,2,3,4-tetrahydroquinoline are obtained and 4-oxo-5-trifluoromethoxy-1,2,3,4-tetra-
209883/1247209883/1247
hydrochinolin in Form von feinen orangefarbenen Nadeln, die in Chloroform und Methylenchlorid löslich und in Wasser unlöslich sind. F um 800C.hydroquinoline in the form of fine orange needles that are soluble in chloroform and methylene chloride and insoluble in water. F around 80 0 C.
Analyse: C10HgF3NO2 = 231,17 Analysis: C 10 HgF 3 NO 2 = 231.17
Berechnet: C 51,96 H 3,48 F 24,55 N 6,06 t Gefunden: 51,7 3,6 24,7 6,1 %Calculated: C 51.96 H 3.48 F 24.55 N 6.06 t Found: 51.7 3.6 24.7 6.1%
—1 Anwesenheit von C=O-Gruppen bei 1679 cm , NH-Gruppen bei—1 Presence of C = O groups at 1679 cm, NH groups at
—1
3430 cm , CF_-Gruppen und Aromaten.-1
3430 cm, CF_ groups and aromatics.
Stufe C: 4—Chlor—7—trifluormethoxychinolin und 4-Chlor—5-trifluormethoxychinolinStage C: 4-chloro-7-trifluoromethoxyquinoline and 4-chloro-5-trifluoromethoxyquinoline
Man erhitzt eine Mischung aus 7,7 ecm Phosphoroxychlorid und 2,26 g Jod während 3O Minuten auf 87 C, gibt im Verlauf von 1 Stunde eine Lösung von 4 g der Mischung der beiden in Stufe B erhaltenen Isomeren in 20 ecm Dichloräthan hinzu und bringt die Mischung während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man vertreibt das Dichloräthan im Vakuum, gibt bei einer Temperatur von 10 bis 15°C 50 ecm Ammoniak (22° Be) und 800 mg Natriumdisulfit hinzu und rührt während 1 Stunde bei 10 bis 15°C. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft im Vakuum zur Trockne. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, indem man mit einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (50/50) eluiert. Nach dem Verdampfen des Elutionsmittels erhält man 1,81 g 4-Chlor-7-trifluormethoxychinolin in Form von organgefarbenen Nadeln, die in Chloroform, Methylenchlorid und Methanol löslich und in Wasser unlöslich sind. F um 40 C.A mixture of 7.7 ecm and phosphorus oxychloride is heated 2.26 g of iodine at 87 ° C. for 30 minutes are given a solution of 4 g of the mixture of the two in stage B in the course of 1 hour obtained isomers in 20 ecm of dichloroethane are added and the mixture is brought to reflux for 2 hours. One drives out the dichloroethane in vacuo, is at a temperature of 10 to 15 ° C 50 ecm ammonia (22 ° Be) and 800 mg of sodium disulfite and stir for 1 hour at 10 to 15 ° C. It is extracted with methylene chloride, the organic phases are washed with water, dries over sodium sulfate and evaporates to dryness in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel by eluted with a benzene / ethyl acetate mixture (50/50). After this Evaporation of the eluent gives 1.81 g of 4-chloro-7-trifluoromethoxyquinoline in the form of orange-colored needles that are soluble in chloroform, methylene chloride and methanol and are soluble in water are insoluble. F at 40 C.
Analyse: C10H5F3NOCl = 247,61 Analysis: C 10 H 5 F 3 NOCl = 247.61
Berechnet: C 48,51 H 2,O3 Cl 14,32 F 23,02 N 5,65 % Gefunden: 48,5 2,3 14,5 22,6 5,4 %Calculated: C 48.51 H 2, O3 Cl 14.32 F 23.02 N 5.65% Found: 48.5 2.3 14.5 22.6 5.4%
209883/1247209883/1247
Banden im Bereich der konjugierten C=C- und C=N-Bindungen undBands in the region of the conjugated C = C and C = N bonds and
-1 Aromaten bei 1623, 1585, 1563 und 1497 cm . Anwesenheit von CFg-Banden und Abwesenheit von NH-Banden.-1 aromatics at 1623, 1585, 1563 and 1497 cm. Presence of CFg bands and absence of NH bands.
Aus den folgenden Elutionsfraktionen erhält man nach dem Verdampfen des Elutionsmittels 880 mg 4-Chlor-5-trifluormethoxychinolin in Form von Nadeln, die bei etwa 40 C schmelzen.The following elution fractions are obtained after evaporation of the eluent 880 mg of 4-chloro-5-trifluoromethoxyquinoline in the form of needles that melt at about 40.degree.
Analyse: C10H5ClNOF3 = 247,61 Analysis: C 10 H 5 ClNOF 3 = 247.61
Berechnet: C 48,51 H 2,03 Cl 14,32 F 23,02 N 5,65 % Gefunden: 48,9 1,9 13,7 23,2 5,6 %Calculated: C 48.51 H 2.03 Cl 14.32 F 23.02 N 5.65% Found: 48.9 1.9 13.7 23.2 5.6%
NMR-Spektrum (Deuterochloroform) NMR spectrum (deuterochloroform)
526 bis 530,5 Hz und 452 bis 456,5 Hz entsprechend den Wasserstoffatomen des Heterocyclus, 486 bis 488 Hz, 493,5 bis 495,5 Hz, 449 bis 451 Hz, 456 bis 458 Hz, die zwei Wasserstoffatomen mit ortho- und meta-Koppelung entsprechen, und 458 bis 465,5 bis 473 Hz, die einem Wasserstoffatom mit zwei ortho-Koppelungen entsprechen.526 to 530.5 Hz and 452 to 456.5 Hz corresponding to the hydrogen atoms of the heterocycle, 486 to 488 Hz, 493.5 to 495.5 Hz, 449 to 451 Hz, 456 to 458 Hz, the two hydrogen atoms with ortho- and meta-coupling correspond, and 458 to 465.5 to 473 Hz, representing a hydrogen atom with two ortho couplings correspond.
Stufe D: 4-(2'-Carbomethoxyphenylamino)-7-trifluormethoxychinolinStep D: 4- (2'-carbomethoxyphenylamino) -7-trifluoromethoxyquinoline
Man bringt 1,55 g 4-Chlor-7-trifluormethoxychinolin in 12,5 ecm In-Chlorwasserstoffsäure und 0,95 ecm Anthranilsäuremethylester in Suspension und bringt die Mischung unter Rühren während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß. Man kühlt dann die Reaktionsmischung auf 20°C ab, kühlt während 15 Minuten mit Eis, saugt ab und wäscht den Niederschlag mit eisgekühltem Wasser. Man löst den Rückstand (zu dem man den trockenen Rückstand gibt, den man bei einem anderen Ansatz, ausgehend von 247 mg 4-Chlor-7-trifluormethoxychinolin erhalten hat) in 150 ecm Wasser bei einer Temperatur von 90°C. Man gibt unter Rühren bei 75 bis 8O0C 2,5 ecm Ammoniak (22 Be) hinzu, kühlt mit Eis, rührt während 1 Stunde und 30 Minuten, saugt ab, wäscht den Niederschlag bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man erhält 2,09 g 4-(2'-Carbomethoxyphenylamino)-7-tri-1.55 g of 4-chloro-7-trifluoromethoxyquinoline are suspended in 12.5 ecm of 1N hydrochloric acid and 0.95 ecm of methyl anthranilic acid, and the mixture is brought to reflux for 1 hour while stirring. The reaction mixture is then cooled to 20 ° C., cooled with ice for 15 minutes, filtered off with suction and the precipitate is washed with ice-cold water. The residue (to which the dry residue obtained in another batch, starting from 247 mg of 4-chloro-7-trifluoromethoxyquinoline) is dissolved in 150 ecm of water at a temperature of 90.degree. Are added with stirring at 75 to 8O 0 C for 2.5 ecm ammonia (22 Be), cool with ice, stirred for 1 hour and 30 minutes, filtered off with suction, the precipitate is washed until neutrality of the washing waters with water and dried in vacuo . 2.09 g of 4- (2'-carbomethoxyphenylamino) -7-tri-
209883/1247209883/1247
fluormethoxychinolin in Form von schwachgelben Kristallen, die in Chloroform und Aceton löslich und Wasser unlöslich sind· F = 113°C. . ·fluoromethoxyquinoline in the form of pale yellow crystals, the soluble in chloroform and acetone and insoluble in water · F = 113 ° C. . ·
Zur Analyse kristallisiert man das Produkt aus Isopropyläther um, wobei der Schmelzpunkt unverändert bleibt.For analysis, the product is recrystallized from isopropyl ether, the melting point remaining unchanged.
Analy_sej_ C18H14F3N2O3 = 362,31Analy_sej_ C 18 H 14 F 3 N 2 O 3 = 362.31
Berechnet: C 59,67 H 3,62 F 15,73 N 7,73 % Gefunden: 59,8 3,6 15,4 7,8 %Calculated: C 59.67 H 3.62 F 15.73 N 7.73 % Found: 59.8 3.6 15.4 7.8%
Anwesenheit von C=O-Banden bei 16 89 cm und von aromatischen C=C-Banden bei 1524, 1608, 1582, 1573, 1524 und 1502 cm"1.Presence of C = O bands at 1689 cm and of aromatic C = C bands at 1524, 1608, 1582, 1573, 1524 and 1502 cm " 1 .
Beispiel 2 ' ■ Example 2 '■
4-(2'-Carboxyphenylamino)-7-trifluormethoxychinolin4- (2'-carboxyphenylamino) -7-trifluoromethoxyquinoline
Man erhitzt eine Mischung aus 3 g 4-(2'-Carbomethoxyphenylamino)· 7-trifluormethoxychinolin, 75 ecm Äthanol, 3,8 ecm Wasser und 1,35 ecm 12,5n-Kaliumhydroxyd während 1 Stunde und 15 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Man verdampft das Äthanol im Vakuum, nimmt den Rückstand mit 30 ecm Wasser-auf, behandelt mit Aktivkohle und filtriert. Man gibt zu der Lösung unter Rühren bei Raumtemperatur 5 ecm Essigsäure hinzu, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und trocknet ihn im Vakuum. Man erhält 2,75 g 4-(2 '--Carboxyphenylamino )-7-trif luormethoxychinolin in Form von gelben Kristallen, die in 2n-Kaliumhydroxydlösung löslich, in Wasser und Chloroform wenig löslich sind und bei 300 C zu sublimieren beginnen.A mixture of 3 g of 4- (2'-carbomethoxyphenylamino) is heated 7-trifluoromethoxyquinoline, 75 ecm ethanol, 3.8 ecm water and 1.35 ecm of 12.5N potassium hydroxide for 1 hour and 15 minutes to reflux. The ethanol is evaporated in vacuo, takes up the residue with 30 ecm of water, treated with activated charcoal and filtered. 5 ecm of acetic acid are added to the solution while stirring at room temperature, and the product is filtered off with suction and washed Precipitate with water and dry it in a vacuum. 2.75 g of 4- (2 '- carboxyphenylamino) -7-trifluoromethoxyquinoline are obtained in Form of yellow crystals which are soluble in 2N potassium hydroxide solution, are sparingly soluble in water and chloroform and at 300 ° C begin to sublimate.
C17H11F3N2O3 = 348,29 , '.C 17 H 11 F 3 N 2 O 3 = 348.29, '.
Berechnet: C 58,63 H 3,18 F 16,37 N 8,04 % Gefunden: 58'3 3'3 16>° 8>3 *■Calculated: C 58.63 H 3.18 F 16.37 N 8.04 % Found: 58 ' 3 3 ' 3 16 > ° 8 > 3 * ■
Anwesenheit von Carbonylgruppen bei 1639 cm und von AromatenPresence of carbonyl groups at 1639 cm and of aromatics
bei 1579 und 1525 cm'1.at 1579 and 1525 cm ' 1 .
209883/12 A 7209883/12 A 7
4-[2'-(OpjO-j-Isopropylidenglyceryloxycarbonyl)-phenylamino]~4- [2 '- (OpjO-j-Isopropylideneglyceryloxycarbonyl) -phenylamino] ~
7-trifluormethoxychinolin7-trifluoromethoxyquinoline
Man erhitzt eine Mischung aus 2 g 4-(2'-Carbomethoxyphenylamino)-7-trifluormethoxychinolin, 20 ecm 2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolan und 100 mg Natriumhydrid in Form einer 50%-igen Suspension in Vaselineöl in einem Vakuum von 40 mm Hg während 5 Stunden auf 87°C. Man vertreibt das überschüssige 2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-l,3-dioxolan im Vakuum bei 90°C, nimmt den Rückstand mit 20 ecm Wasser, 20 ecm Methylenchlorid, 20 ecm Äther und 10 ecm einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung auf und filtriert. Man dekantiert die organische Phase, extrahiert die wäßrige Phase erneut mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, wobei man mit einer Methylenchlorid/Äthylacetat-Mischung (95/5) eluiert. Nach dem Verdampfen des Elutionsmittels erhält man 1,45 g 4-[2'-(Op,O^-Isopropylidenglyceryloxycarbonyl)-phenylamino]-7-trifluormethoxychinolin in Form eines hellbraunen amorphen Produkts, das in Chloroform und Äthanol löslich und in Wasser unlöslich ist. F etwa 75°C.A mixture of 2 g of 4- (2'-carbomethoxyphenylamino) -7-trifluoromethoxyquinoline is heated, 20 ecm of 2,2-dimethyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolane and 100 mg of sodium hydride in the form of a 50% suspension in petrolatum oil in a vacuum of 40 mm Hg at 87 ° C. for 5 hours. The excess 2,2-dimethyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolane is expelled in vacuo at 90 ° C, takes the residue with 20 ecm water, 20 ecm methylene chloride, 20 ecm of ether and 10 ecm of an aqueous saturated sodium chloride solution up and filtered. The organic phase is decanted, the aqueous phase is extracted again with methylene chloride, the combined organic phases are washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated off in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel, whereby it is eluted with a methylene chloride / ethyl acetate mixture (95/5). After evaporation of the eluent, one obtains 1.45 g of 4- [2 '- (Op, O ^ -Isopropylidene glyceryloxycarbonyl) phenylamino] -7-trifluoromethoxyquinoline in the form of a light brown amorphous product that is soluble in chloroform and ethanol and is insoluble in water. F about 75 ° C.
Analyse: C23H21F3N2°5 = 4&2»43 Analysis: C 23 H 21 F 3 N 2 ° 5 = 4 & 2 » 43
Berechnet: C 59,74 H 4,5 8 F 12,33 N 6,06 % Gefunden: 59,9 4,6 12,6 6,1%Calculated: C 59.74 H 4.5 8 F 12.33 N 6.06% Found: 59.9 4.6 12.6 6.1%
— Anwesenheit von komplexen NH-Gruppen zwischen 3292 und 3260 cm- Presence of complex NH groups between 3292 and 3260 cm
_-i und von Carbonylgruppen bei 16 93 cm_-i and from carbonyl groups at 16 93 cm
4-[2 '-(2",3"-Dihydroxypropoxycarbonyl)-phenylamino]-4- [2 '- (2 ", 3" -dihydroxypropoxycarbonyl) -phenylamino] -
7-trifluormethoxychinolin7-trifluoromethoxyquinoline
Man bringt 1,965 g 4-[2'-(0-,03-lsopropylidenglyceryloxycarbonyl)-phenylamino]-7-trifluormethoxychinolin in 6 ecm Wasser1.965 g of 4- [2 '- (0-, 0 3 -isopropylideneglyceryloxycarbonyl) phenylamino] -7-trifluoromethoxyquinoline are added to 6 ecm of water
209883/1247209883/1247
bei 95°C in Suspension, gibt 1,3 ecm konzentrierte Chlorwasserstoffsäure hinzu und erhitzt während 15 Minuten auf 95 C. Man bringt die Reaktionsmischung auf 100C, gibt 17 ecm·ln-Natriumhydroxydlösung hinzu, rührt 30 Minuten bei einer Temperatur von 5 bis 10°C, saugt ab, wäscht den Niederschlag mit Wasser und' trocknet ihn im Vakuum. Man löst den Rückstand in 20 ecm Isopropyläther und 15 ecm Aceton am Rückfluß, filtriert in der Hitze, gibt 10 ecm Isopropyläther hinzu, engt auf 15 ecm ein und kühlt während 2 Stunden. Man saugt ab, wascht den Niederschlag mit Isopropyläther und trocknet im Vakuum. Man erhält 1,735 g 4-[2'-(2n,3"-Dihydroxypropxycarbonyl)-phenylamino]-7-trifluormethoxychinolin in Form von schwachgelben Kristallen, die in Aceton löslich, in Chloroform wenig löslich und in Wasser unlöslich sind. P = 139°C.at 95 ° C in suspension, are 1.3 cc of concentrated hydrochloric acid added and heated for 15 minutes at 95 C. bringing the reaction mixture to 10 0 C, are 17 cc · ln sodium hydroxide solution is added, stirred for 30 minutes at a temperature of 5 up to 10 ° C, sucks off, washes the precipitate with water and dries it in a vacuum. The residue is dissolved in 20 ecm of isopropyl ether and 15 ecm of acetone under reflux, filtered in the heat, 10 ecm of isopropyl ether is added, concentrated to 15 ecm and cooled for 2 hours. It is filtered off with suction, the precipitate is washed with isopropyl ether and dried in vacuo. 1.735 g of 4- [2 '- (2 n , 3 "-dihydroxypropxycarbonyl) -phenylamino] -7-trifluoromethoxyquinoline are obtained in the form of pale yellow crystals which are soluble in acetone, sparingly soluble in chloroform and insoluble in water. P = 139 ° C.
Analy_sej_ C20H17F3N3O5 = 422,36Analy_sej_ C 20 H 17 F 3 N 3 O 5 = 422.36
Berechnet: C 56,87 H 4,06 F 13,50 N 6,63 % Gefunden: 56,5 4,2 13,5 6,4 %Calculated: C 56.87 H 4.06 F 13.50 N 6.63% Found: 56.5 4.2 13.5 6.4%
IR-Spektrum - Nujöl ■ % · IR spectrum - Nujöl ■ %
Anwesenheit von C=0-Banden bei 1689 cm , von Aromaten bei 1623, 1610, 1577 und 1526 cm"1 und von CF3- und C-O-C-Banden.Presence of C = 0 bands at 1689 cm, of aromatics at 1623, 1610, 1577 and 1526 cm " 1 and of CF 3 and COC bands.
4-(2 >-Methoxycarbonylphenylamino)-5-trifluormethoxychinolin4- (2 > -Methoxycarbonylphenylamino) -5-trifluoromethoxyquinoline
Verfährt man, wie in der Stufe D des Beispiels I beschrieben, ausgehend von 4,57 g 4-Chlor-5-trifluormethoxychinolin (erhalten in Stufe C des Beispiels I), 2,8 ecm Anthranilsauremethylester und 37 ecm ln-Chlorwasserstoffsäure, so erhält man 2,89 g 4_(2·-Methoxycarböny!phenylamino)-5-trifluormethoxychinolin in Form von farblosen Kristallen, die in Chloroform löslich ind in Wasser unlöslich sind. F = 119 bis 120°C.If one proceeds as described in step D of Example I, starting from 4.57 g of 4-chloro-5-trifluoromethoxyquinoline (obtained in stage C of Example I), 2.8 ecm of methyl anthranilate and 37 ml of 1n hydrochloric acid, 2.89 g are obtained 4_ (2 · -Methoxycarbony! Phenylamino) -5-trifluoromethoxyquinoline in Form of colorless crystals that are soluble in chloroform and insoluble in water. F = 119 to 120 ° C.
Analyse: C18H13F3N3O3 = 362,31 Analysis: C 18 H 13 F 3 N 3 O 3 = 362.31
Berechnet: C 59,67 H 3,61 F 17,73 N 7,73 % Gefunden: 59,3 3,9 15,8 7,7%Calculated: C 59.67 H 3.61 F 17.73 N 7.73% Found: 59.3 3.9 15.8 7.7%
209883/1247209883/1247
4-(2 '-Methoxycarbonylphenylamino)-8-trifluormethoxychinolin4- (2'-methoxycarbonylphenylamino) -8-trifluoromethoxyquinoline
Man vermischt 7,82 g 4-Chlor-8-trifluormethoxychinolin, 4,75 g Anthranilsäuremethylester und 32 ecm einer wäßrigen 2n-Chlorwasserstoffsäure. Mix 7.82 g of 4-chloro-8-trifluoromethoxyquinoline, 4.75 g Anthranilic acid methyl ester and 32 ecm of an aqueous 2N hydrochloric acid.
Man bringt während 1 l/2 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt ab und gibt 50 ecm Wasser hinzu. Man gibt unter Rühren eine lln-Ammoniaklösung hinzu und erhält einen Niederschlag, den man abfiltriert, mit Wasser wäscht, trocknet und aus Methanol umkristallisiert.The mixture is brought to reflux for 1 1/2 hours, cooled and 50 ecm of water are added. One gives a while stirring lln ammonia solution is added and a precipitate is obtained it is filtered off, washed with water, dried and recrystallized from methanol.
Man erhält 8 g 4-(2'-Methoxycarbonylphenylamino)-8-trifluormethoxychinolin in Form von Kristallen. F = 114°C.8 g of 4- (2'-methoxycarbonylphenylamino) -8-trifluoromethoxyquinoline are obtained in the form of crystals. F = 114 ° C.
Analyse; ci8H13F3N2°3 = 362»22 Analysis; c i8 H 13 F 3 N 2 ° 3 = 362 » 22
Berechnet: C 59,6 8 H 3,61 N 7,34 F 15,73 % Gefunden: 59,6 3,8 7,6 15,9%Calculated: C 59.6 8 H 3.61 N 7.34 F 15.73% Found: 59.6 3.8 7.6 15.9%
Das als Ausqanqsprodukt verwendete 4-Chlor-8-trifluormethoxychinolin erhält man wie folgt:The 4-chloro-8-trifluoromethoxyquinoline used as the starting product is obtained as follows:
Man vermischt 1.1,8 g 2-Trifluormethoxyanilin und 16,62 g Äthoxymethylenmalonsäureäthylester und erhitzt während 1 Stunde auf 120 bis 130°C, wobei man das gebildete Äthanol abdestilliert. Nach dem Abkühlen erhält man 22,3 g o-Trifluormethoxyanilinomethylenmalonsäureäthylester, F = 50°C.1.1.8 g of 2-trifluoromethoxyaniline and 16.62 g of ethyl ethoxymethylene malonate are mixed and heated to 120 to 130 ° C for 1 hour, the ethanol formed being distilled off. After cooling, 22.3 g of ethyl o-trifluoromethoxyanilinomethylene malonate are obtained, F = 50 ° C.
Durch Erhitzen dieses Produkts während 30 Minuten auf 25O°C in Diphenyläther unter Abdestillieren des gebildeten Äthanols und Abkühlen erhält man durch Anfiltrieren der gebildeten Kristalle 3-ÄthoxycarbQnyl-4-hydroxy-8-trifluormethoxychinolin in Form von Kristallen, die nach der Umkristallisation aus Äthanol bei 24O°C sublimieren.By heating this product to 250 ° C for 30 minutes in Diphenyl ether with distilling off the ethanol formed and Cooling is obtained by filtering on the crystals formed 3-ethoxycarbyl-4-hydroxy-8-trifluoromethoxyquinoline in the form of crystals which sublime after recrystallization from ethanol at 240 ° C.
Durch Verseifen dieses Produkts am Rückfluß mit einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung erhält man 3-Carboxy-4-hydroxy-8-trifIu- 'By saponifying this product under reflux with an aqueous sodium hydroxide solution, 3-carboxy-4-hydroxy-8-triflu- 'is obtained
2 0 9883/12472 0 9883/1247
ormethoxychinolin, das nach der Umkristallisatio.n aus Aceton
bei 26O°C (unter Decarboxylierung) schmilzt.ormethoxyquinoline, which after recrystallization from acetone
melts at 260 ° C (with decarboxylation).
Dieses letztere Produkt wird anschließend durch Erhitzen in Di-Phenyläther auf etwa 250°C decarboxyliert. Man erhält 4-Hydroxy-8-trifluormethoxychinolin, das nach der Umkristallisation aus Isopropyläther bei 152°C schmilzt.This latter product is then made by heating in di-phenyl ether decarboxylated to about 250 ° C. 4-Hydroxy-8-trifluoromethoxyquinoline is obtained, which melts at 152 ° C after recrystallization from isopropyl ether.
Diese Verbindung wird mit überschüssigem Phosphoroxychlorid
durch dreistündiges Erhitzen am Rückfluß umgesetzt, worauf man 4-Chlor-8-trifluormethoxychinolin abtrennt .und durch Dünnschichtchromatographie
[Kieselgel, Elutionsmittel: Chloroform/ Äthanol-Mischung (4/l)] mit einem R^-Wert von 0,7 charakterisiert.
This compound is made with excess phosphorus oxychloride
reacted by refluxing for three hours, whereupon 4-chloro-8-trifluoromethoxyquinoline is separated off and characterized by thin-layer chromatography [silica gel, eluent: chloroform / ethanol mixture (4/1)] with an R ^ value of 0.7.
4-(2'-Carboxyphenylamino)-8-trifluormethoxychinolin4- (2'-carboxyphenylamino) -8-trifluoromethoxyquinoline
Man vermischt 1,5.g des in Beispiel 6 erhaltenen Methylesters mit 20 ecm Methanol und 10 ecm einer wäßrigen ln-Natriumhydroxydlösung und bringt die Mischung während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß, worauf man das Methanol durch Destillation entfernt und 30 ecm Wasser hinzugibt.1.5 g of the methyl ester obtained in Example 6 are mixed with 20 ecm of methanol and 10 ecm of an aqueous ln sodium hydroxide solution and the mixture is refluxed for 1 hour, after which the methanol is removed by distillation and add 30 ecm of water.
Man gibt 6 ecm Essigsäure hinzu, kühlt während 10 Minuten auf
0 C ab, filtriert den gebi:
siert ihn aus Methanol um.6 ecm of acetic acid are added, the mixture is cooled to 0 C for 10 minutes, and the mixture is filtered:
converts it from methanol.
0 C ab, filtriert den gebildeten Niederschlag ab und kristall!-0 C, filtered off the precipitate formed and crystal! -
Man erhält 1 g 4-(2'-Carboxyphenylamino)-8-trifluormethoxychinolin in Form von Kristallen. F = 267°C.1 g of 4- (2'-carboxyphenylamino) -8-trifluoromethoxyquinoline is obtained in the form of crystals. F = 267 ° C.
Analyse: C 17 H 11 F3N2°3 = 348»20 Analysis: C 17 H 11 F 3 N 2 ° 3 = 348 » 20
Berechnet: C 5 8,64 H 3,18 N 8,05 F 16,3 7 %Calculated: C 5 8.64 H 3.18 N 8.05 F 16.3 7%
Gefunden: 58,5 3,2 '8,3 16,7 % Found: 58.5 3.2 '8.3 16.7 %
20 9-8 83/124720 9-8 83/1247
Beispiel 8 . . Example 8 . .
4[2'-(Op,O^-Isopropylidenglyceryloxycarbonyl)-phenylamino]-8-trifluormethoxychinolin 4 [2 '- (O p, O ^ -Isopropylidene glyceryloxycarbonyl) phenylamino] - 8-trifluoromethoxyquinoline
Man vermischt 25 ecm 2,2-Dimethyl-4-hydroxymethyl-l,3-dioxolan und 60 mg einer 50%-igen Suspension von Natriumhydrid in Öl, rührt bis zum Auflösen und gibt 5,33 g 4-(2'-Methoxycarbonylphenylamino)-8-trifluormethoxychinolin hinzu.25 ecm of 2,2-dimethyl-4-hydroxymethyl-1,3-dioxolane are mixed and 60 mg of a 50% suspension of sodium hydride in oil, stirred until dissolved and gives 5.33 g of 4- (2'-methoxycarbonylphenylamino) -8-trifluoromethoxyquinoline added.
Man erhitzt unter vermindertem Druck während 5 Stunden auf 85 bis 900C. Man kühlt ab, gibt 60 ecm Wasser hinzu und extrahiert mit Isopropyläther. Man trennt die organische Phase durch Dekantieren ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie und engt sie unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert, wobei man mit einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (7/3) eluiert.The mixture is heated under reduced pressure for 5 hours at 85 to 90 0 C. The mixture is cooled, is added 60 cc of water and extracted with isopropyl ether. The organic phase is separated off by decantation, washed with water, dried and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is chromatographed on silica gel, eluting with a benzene / ethyl acetate mixture (7/3).
Man erhält 4,89 g 4-[2 l-(Op,0-.-Isopropylidenglyceryloxycarbonyl )· phenylaminoJ-trifluormethoxychinolin.4.89 g of 4- [2 l - (Op, 0 -.- Isopropylideneglyceryloxycarbonyl) .phenylaminoJ-trifluoromethoxyquinoline are obtained.
Analyse: C22H21F3N2°5 = 45O>41 Analysis: C 22 H 21 F 3 N 2 ° 5 = 450 > 41
Berechnet: C 59,75 H 4,5 7 N 6,06 F 12,3 % Gefunden: 60,2 4,8 6,1 12,2 %Calculated: C 59.75 H 4.5 7 N 6.06 F 12.3% Found: 60.2 4.8 6.1 12.2%
Das Produkt wird durch Dünnschichtchromatographie [Kieselgel, Elutionsmittel: Benzol/Äthylacetat (7/3)] durch einen R -Wert von 0,35 charakterisiert.The product is determined by thin layer chromatography [silica gel, eluent: benzene / ethyl acetate (7/3)] by an R value characterized by 0.35.
4-[2'-(2",3"-Dihydroxypropoxycarbonyl)-phenylamino]-8-trifluormethoxychinolin 4- [2 '- (2 ", 3" -dihydroxypropoxycarbonyl) -phenylamino] -8-trifluoromethoxyquinoline
Man vermischt 2,5 g des in Beispiel 8 erhaltenen Produkts und 10 ecm Wasser, erhitzt auf 95°C und gibt 2 ecm konzentrierte Chlorwasserstoffsäure hinzu. Man hält bei dieser Temepratur während 15 Minuten und neutralisiert dann durch Zugabe von 4 ecm Triäthylamin und rührt während 15 Minuten. Man filtriert2.5 g of the product obtained in Example 8 and 10 ecm of water are mixed, heated to 95 ° C. and 2 ecm of concentrated product are added Hydrochloric acid added. You keep at this temperature for 15 minutes and then neutralized by adding 4 ecm of triethylamine and stirring for 15 minutes. Filter
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den gebildeten Niederschlag ab und wäscht ihn mit einer verdünnten Ammoniaklösung und dann mit Wasser. Man erhält nach der Umkristallisation aus Dichloräthan 1,23 g 4-[2'-(2",3"-Dihydroxypropoxycarbonyl)—phenylamino]-8-trifluormethoxychinolin in Form von Kristallen. F = 154°C.the precipitate formed and washes it with a dilute Ammonia solution and then with water. After recrystallization from dichloroethane, 1.23 g of 4- [2 '- (2 ", 3" -dihydroxypropoxycarbonyl) -phenylamino] -8-trifluoromethoxyquinoline are obtained in the form of crystals. F = 154 ° C.
Analyse: C30H17F3N2O5 = 422,35 Analysis: C 30 H 17 F 3 N 2 O 5 = 422.35
Berechnet: C 56,92 H 4,06 N 6,64 F 13,51 % Gefunden: '56,6 4,1 6,5 13,3 %Calculated: C 56.92 H 4.06 N 6.64 F 13.51% Found: '56.6 4.1 6.5 13.3%
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Claims (12)
Verbindung der allgemeinen Formel I, worin X eine niedrigmolekulare Alkylgruppe oder eine davon verschiedene Gruppe bedeutet, mit einer anorganischen oder organischen Säure
in das entsprechende Salz überführt.Formula I, in which X is different from a low molecular weight 1 alkyl group, and, if desired, the
Compound of the general formula I, in which X denotes a low molecular weight alkyl group or a group different therefrom, with an inorganic or organic acid
transferred to the corresponding salt.
Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutisch inerten Bindemittel oder Trägermaterial enthalten.12.) Pharmaceutical compositions, characterized in that they contain at least one compound according to claim 1 as
Contain active ingredient together with a pharmaceutically inert binder or carrier material.
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