DE2658610C2 - Phenylacetic acid ester derivatives - Google Patents
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Description
worin der Substituent R die Bedeutung einer niedermolekularen Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen hat, die mit 1 bis 3 Substituenten aus den Gruppen Hydroxyl, Halogen, niedermolekularem Alkoxy, niedermolekularem Acyloxy, niedermolekularem Alkoxycarbonyl, niedermolekularem Hydroxyalkov.y. cyclischen! Amino, niedermolekularem Cycloalkyl. Phenyl, ein- oder zweifach mit Halogen, niedermolekularem Alkyl oder Alkoxy, Trifluormelhyl oder Nitro substituiertem Phenyl, Tetrahydrofuryl, Pyridyl, mit Halogen oder Methyl substituiertem Pyridyl oder Naphthvl substituiert ist, und R' Wasserstoff oder Methyl bedeutet.wherein the substituent R has the meaning of a low molecular weight alkyl group with up to 6 Has carbon atoms with 1 to 3 substituents from the groups hydroxyl, halogen, low molecular weight Alkoxy, low molecular weight acyloxy, low molecular weight alkoxycarbonyl, low molecular weight Hydroxyalkov.y. cyclic! Amino, low molecular weight Cycloalkyl. Phenyl, once or twice with halogen, low molecular weight alkyl or alkoxy, Trifluoromelhyl or nitro-substituted phenyl, tetrahydrofuryl, pyridyl, with halogen or methyl substituted pyridyl or naphthyl, and R 'is hydrogen or methyl.
Die Erfindung bezieht sich auf Phenylessigsäureester derivate der FormelThe invention relates to phenylacetic acid esters derivatives of the formula
CHCHCHCH
CHCOORCHCOOR
(A)(A) sichtlich der allgemeinen Verträglichkeiten und der Vermeidung von Nebeneffekten genügen.visibly the general tolerances and the Avoidance of side effects is sufficient.
Erfindungsgemäß wira diese Aufgabe durch die anspruchsgemäßen Verbindungen gelöst. Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen ist die Gruppe R z. B. mit Chlor, Fluor, Brom oder ]od substituiert. Die Alkoxygruppe kann eine Methoxy-, Äthoxy- oder Propoxygruppe sein. Die Acyloxygruppe kann eine Acetoxy- oder Propionyloxygrupoe sein. Die According to the invention, this object is achieved by the compounds according to the claims. In the compounds according to the invention, the group R is z. B. substituted with chlorine, fluorine, bromine or] od. The alkoxy group can be a methoxy, ethoxy or propoxy group. The acyloxy group can be an acetoxy or propionyloxy group. the
ίο Alkoxycarbonylgruppe kann eine Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe sein. Die Hydroxyalkoxy- gruppe kann eine Hydroxyäthoxy- oder Hydroxypropoxygruppe sein. Die cyclische Aminogruppe kann eine Morphoiin-. N-Methylpiperazinyl-, N-Phenylpiperazinyl-, N-Bei.zylpiperazinyl-, N-(^-Hydroxyäthyl)-piperazinyl-, Piperidyl- oder Pyrrolidinylgruppe sein. Die Cycloalkyl^ ruppe kann eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopennl- oder Cyclohexylgruppe sein. Die substituierte Phenylgruppe kann eine solche Phenylgruppe sein. ίο The alkoxycarbonyl group can be a methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl group. The hydroxyalkoxy group can be a hydroxyethoxy or hydroxypropoxy group. The cyclic amino group can be a morpholine. N-methylpiperazinyl, N-phenylpiperazinyl, N-Bei.zylpiperazinyl, N - (^ - hydroxyethyl) -piperazinyl, piperidyl or pyrrolidinyl. The cycloalkyl group can be a cyclopropyl, cyclobutyl, Cyclopennl or cyclohexyl group. The substituted phenyl group may be such a phenyl group.
die in eiier beliebigen Position mit 1 oder 2 Substituenien substituiert ist, wie Halogen, z. B. Chlor, Fluor, Brom oder Jod, einer niedermolekularen Alkylgruppe, wie Methyl. Äthyl oder Isobutyl, einer niedermolekularen Alkoxygruppe, wie Methoxy oder Äthoxy, einer Trifluormethylgruppe oder einer Nitrogruppe. Pyridyl kann z.B. eine 2-Pyridylgruppe. 3-Pyridylgi tippe oder 4-Pyridylgruppe sein. Substituiertes Pyridyl kann eine solche Pyridylgruppe sein, die in einer beliebigen Position mit z.B. Halogen, wie Chlor, Brom oder )od, oder mit Methyl substituiert ist.which is substituted in any position with 1 or 2 substituents, such as halogen, e.g. B. chlorine, fluorine, bromine or iodine, a low molecular weight alkyl group such as methyl. Ethyl or isobutyl, a low molecular weight alkoxy group such as methoxy or ethoxy, a trifluoromethyl group or a nitro group. Pyridyl can, for example, be a 2-pyridyl group. Type 3-Pyridylgi or be 4-Pyridylgruppe. Substituted pyridyl can be a pyridyl group which is substituted in any position with, for example, halogen, such as chlorine, bromine or) od, or with methyl.
Die Verbindungen haben in hohem Maße analgetische. antip^retische und entzündungshemmende Wirksamkeiten und nu; geringe Nebeneffekte auf den Magen/Darmtrakt, wenn sie oral oder lokal verabreichtThe compounds are highly analgesic. anti ^ retic and anti-inflammatory effects and now; minor gastrointestinal side effects when administered orally or topically
S5 weiden; s e sind cli'her wertvolle orale und lokale Analgetica Aniipyrciica und entzündungshemmende Mittel.S5 graze; s e are cli'her valuable oral and local Analgesics aniipyrciica and anti-inflammatory Middle.
Diese Verbindungen entsprechen den folgenden Formeln:These compounds correspond to the following formulas:
gemäß Patentanspruch.according to claim.
Die crfiitdungsgemäßen Verbindungen besitzen in hohem Maße analgetischc, antipyretische und entzündungshemmende Wirksamkeiten: sie verursachen nur wenig Nebeneffekte auf den Magcn/Darmtrakt. wenn die Verabreichung oral oder lokal erfolgt: daher sind diese Verbindungen wertvolle orale und lokale Analgetica. Antipyretica und entzündungshemmende Mittel.The compounds of the invention are highly analgesic, antipyretic and anti-inflammatory Effectiveness: they cause few side effects on the stomach / intestinal tract. if the administration is oral or local: therefore these compounds are valuable oral and local analgesics. Antipyretic and anti-inflammatory agents.
Aus der GB-PS 9 71700 sind Verbindungen mit Wirkungen zur i nt/ünduiigshemmimg. als .Analgetica und als Antipuetica bekannt, die in der vorstehend genannten Gruppe K unsiibstituiert sind oder worin R eine niedermolekulare Dialkylaminogruppe bedeutet. Sie sind jedoch hinsichtlich Verträglichkeit und Ncbeneffcklen keinesw cgs zulncdenslellend.From GB-PS 9 71700 there are connections with Effects for i nt / ünduiigshemmimg. as .Analgetica and known as antipuetic which are unsubstituted in the aforementioned group K or in which R means a low molecular weight dialkylamino group. However, they are in no way permissible with regard to compatibility and benefits.
Adrenalcorticiilhormonziiberc-itungen sind vorwiegend als entzündungshemmende Mittel für äußere Anwendung eingesetzt worden. Selbst wenn diese /.Übereilungen ie:)oeh lokal aufgebracht werden, k;·' >"■ deren l.aniveitvcrwendiirig ollmals uncrw iinscii'L N-benel'fcktc verursachen.Adrenal corticosteroid hormone increases are predominant has been used as an anti-inflammatory agent for external use. Even if this /. Overruns ie:) are applied locally, k; · '> "■ whose l.aniveitviruirig often unconditionally iinscii'L N-Benel'fcktc cause.
Die Aufgabe der l-lrfmdimu Hern daher η, υ. ι Schaffung von neuen nicht-steroidci Vcrbindunge:i, ..m den medizinischen IirfnrdeniisM u insbesondere nin-H3C The task of the l-lrfmdimu Hern therefore η, υ. ι Creation of new non-steroid compounds: i, ..m the medical irfnrdeniisM u in particular nin-H 3 C
H3C
H3CH 3 C
H 3 C
H,C'H, C '
CHCHCHCH
CH,CH,
CHCOORCHCOOR
'CHCH2-/' V-CH2COO': (A 2)'CHCH 2 - /' V-CH 2 COO ': (A 2)
Dabei kann R die Bedeutung von Hydroxyäthyl, Dihydroxypropyl, Fluoräthyl, Bromäthyl. Trifluoräthyl. Metho\>n ethyl, Äthoxymethyl, Mcthoxyäthyl, Äthoxyäthyl, Acetoxymcthyl, Acetoxyäthyl, Äthoxycarbonylmethy^ Hydroxy äthoxyäthyl.Morpholinäthyl. N-Mcthylpiperazinäthyl. C yclopropylmethyl. Benzyl, Chlorben-/Vi. Diciilorben/.yl. Fluoi benzyl, Trifluormethylbenzyl, Mcthylbenzyl, Methoxyben/yl. Phenäthyl, Fluorphcnathvl. Methylphenäthyl, Tetraliydrofurfuryl, Pyridylmeth>i. Pvridyliithyl. Chlorpyrid^imethyl oder Naphtbyläthyl haben.Here, R can mean hydroxyethyl, dihydroxypropyl, fluoroethyl, bromoethyl. Trifluoroethyl. Metho \> n ethyl, ethoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, Acetoxymethyl, Acetoxyäthyl, Äthoxycarbonylmethy ^ Hydroxy ethoxyethyl, morpholine ethyl. N-methylpiperazine ethyl. Cyclopropylmethyl. Benzyl, chlorobenzene / Vi. Dicilorben / .yl. Fluoi benzyl, trifluoromethylbenzyl, Methylbenzyl, methoxyben / yl. Phenethyl, fluorophosphate Methylphenäthyl, Tetraliydrofurfuryl, Pyridylmeth> i. Pvridyliithyl. Chlorpyrid ^ imethyl or naphthobylethyl to have.
Verlahren zur Herstellung der erlindiingsgemiißen \ erbiiulimgeii (erhiililieli nach ι ie η Arbeitsweisen (1) bis (VIII) in hohen Ausbeulen):Process for the production of the candy \ erbiiulimgeii (eriililieli according to ι ie η working methods (1) to (VIII) in high bulges):
Arbeitsweise (I): H3CProcedure (I): H 3 C
R'R '
CHCH2-^ S-CHCOOHCHCH 2 - ^ S-CHCOOH
CHCH;CHCH;
R' CHCOXR'CHCOX
H3CH 3 C
ROHRAW
(D(D
(2)(2)
H3CH 3 C
H3CH 3 C
R'R '
CHCH2^f >-CHCOORCHCH 2 ^ f> -CHCOOR
wobei R und R' die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben und X Halogen sein kann.where R and R 'have the meanings given above and X can be halogen.
Arbeitsweise (II): H3CProcedure (II): H 3 C
CHCH2-CHCH 2 -
R'R '
-CHCOOH-CHCOOH
R'R '
CHCH2^f \— CHCOOMCHCH 2 ^ f \ - CHCOOM
H3CH 3 C
RYRY
(5)(5)
(D(D
(4)(4)
H3CH 3 C
CHCH,CHCH,
• V• V
R'R '
CHCOORCHCOOR
H3CH 3 C
[A][A]
wobei R und R' die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben, M die Bedeutung eines Alkalimetallatoms und Y die Bedeutung von Halogen oder organischem Sulfonyloxy hat.where R and R 'have the meanings given above, M has the meaning of an alkali metal atom and Y is halogen or organic sulfonyloxy.
Arbeitsweise (III): H3CProcedure (III): H 3 C
H3CH 3 C
R'R '
CHCOOZCHCOOZ
R' V—CHCOORR 'V-CHCOOR
(6) (3) [A)(6) (3) [A)
wobei R und R' die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben und Z niedermolekulares Alkyl bedeuten kann. Arbeitsweise (IV):where R and R 'have the meanings given above and Z can mean low molecular weight alkyl. Working method (IV):
H3CH 3 C
H3CH 3 C
CHCH2-CHCH 2 -
R'R '
-CHCOOH-CHCOOH
R'R '
(D(D
CHCH2^f 1^-CHCOCHCH 2 ^ f 1 ^ -CHCO
(7)(7)
H3CH 3 C
ROHRAW
R' ^^CHCOORR '^^ CHCOOR
H,C (3) [A]H, C (3) [A]
wobei R und R' die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben.where R and R 'have the meanings given above.
Arbeitsweise (V): H3CWorking method (V): H 3 C
H3CH 3 C
CHCHCHCH
(D(D
CHCOOH + ROHCHCOOH + RAW
(3)(3)
H,CH, C
H3CH 3 C R'R '
A—V I A- VI
CHCH2-^f V-CHCOOR
\=/CHCH 2 - ^ f V-CHCOOR
\ = /
[A][A]
wobei R und R' die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben.where R and R 'have the meanings given above.
Arbeitsweise (VI): K3CProcedure (VI): K 3 C
CHCH2 H3CCHCH 2 H 3 C
R'R '
CHCN + ROHCHCN + RAW
H,CH, C
H3CH 3 C
CHCHCHCH
wobei R und R' die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben.where R and R 'have the meanings given above. [A][A]
Arbeitsweise (VII): H3CProcedure (VII): H 3 C
CHCH2 CHCH 2
CH2 CH 2
C —COORC —COOR
Reduktionreduction
H3C H3C H 3 C H 3 C
H3CH 3 C
CH3
CHCOORCH 3
CHCOOR
(9) [Al] (9) [Al]
wobei R die vorstehend angegebene Bedeutung hat. Arbeitsweise (VIII):where R has the meaning given above. Working method (VIII):
CH,CH,
H3CH 3 C
H3CH 3 C
CHCH2 CHCH 2
(10)(10)
CH3 CH 3
Vc-COORVc-COOR
CH3 CH 3
Reduktionreduction H3CH 3 C
H3CH 3 C
CH3 CH 3
CHCH2 CHCH 2
[Al][Al]
wobei R die vorstehend angegebene Bedeutung hai.where R has the meaning given above.
Weitere Einzelheiten des Verfahrens, wie es durch die vorstehenden Reaktionsschemata veranschaulicht ist. sind nachstehend angegeben.Further details of the process as illustrated by the reaction schemes above. are given below.
Beim Verfahren (I) werden die p-Lsobuiylphenylcssigsiiurederivate der Formel (1) mit einem Halogenierungsmittcl behandelt, so daß das SäiMvInUigenid gemäß der allgemeinen Formel (2) erhalten wird. b5 Anschließend läß< nwn das Saurehitlugenid mit dem Alkohol gemäß der allgemeinen Formel (3) in einem nicht-reaktiven organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diglymc. Dioxan. Aceton, Chloroform, Benzol oder Toluol, in Gegenwart eines Dehydratisierungsmiikls. wie Pyridin. Trimethylamin. Triethylamin. Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, reagieren.In process (I), the p-Isobuylphenyl acetic acid derivatives of formula (1) treated with a halogenating agent, so that the SäiMvInUigenid is obtained according to the general formula (2). b5 Then let <nwn the acid lugenid with the Alcohol according to the general formula (3) in a non-reactive organic solvent such as tetrahydrofuran, Diglymc. Dioxane. Acetone, chloroform, benzene or toluene, in the presence of a dehydrating agent. like pyridine. Trimethylamine. Triethylamine. Potassium carbonate or sodium carbonate, react.
Beim Verfahren (II) wird die Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (1) mit einem Alkalimetall behandelt, so da,.i die Verbindung der allgemeinen Formel (4) erzeugt wird, die man dann mit dem Alkalihalogenid der allgemeinen Formel (5) in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol. Toluol. Xylol. Tetrahydrofuran, Diglymc, I )ioxan. Dimethylformamid oder Dimethylsull-In the process (II), the compound according to the general formula (1) is treated with an alkali metal, so that .i the compound of the general formula (4) is produced, which is then combined with the alkali metal halide of the general formula (5) in an organic solvent, like benzene. Toluene. Xylene. Tetrahydrofuran, diglymc, i) ioxane. Dimethylformamide or dimethyl sulphate
oxyd, reagieren läßt. Die Reaktion geht selbst bei Raumtemperatur glatt voran, wird jedoch durch Wärmeanwendung gefördert.oxide, reacts. The reaction proceeds smoothly even at room temperature, but it goes through Heat application promoted.
Beim Verfahren (III) wird zur Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (6) der Alkohol der allgemeinen Formel (3) in großem Überschuß, der als Reaktionslösungsmittel dienen kann, zugegeben. Das resultierende Gemisch wird beim oder nahe am Siedepunkt des eingesetzten Alkohols entweder mit oder ohne Zugabe einer kleinen Menge von Alkalimetall erhitzt, damit der Esteraustausch erzielt wird. Bei dieser Reaktion können Benzol, Toluol oder Xylol ebenfalls als weitere bevorzugte Lösungsmittel verwendet werden.In process (III), the alcohol of the general formula (6) becomes the compound according to the general formula Formula (3) was added in a large excess, which can serve as a reaction solvent. The resulting Mixture is at or near the boiling point of the alcohol used either with or without addition a small amount of alkali metal to effect ester interchange. With this reaction you can Benzene, toluene or xylene can also be used as further preferred solvents.
Beim Verfahren (IV) erhitzt man die Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (7) mit dem Alkohol der iigcmeinenIn process (IV), the compound of the general formula (7) is heated with the alcohol of iigcmeine
p! l"*\ ιp! l "* \ ι
im Überschuß entweder mitin excess either with
oder ohne Zugabe eines Säurekatalysators. Auch können andere organische Lösungsmittel, die an der Reaktion nicht teilnehmen, bei dieser Reaktion eingesetzt werden.or without the addition of an acid catalyst. Other organic solvents that are involved in the Do not participate in the reaction, be used in this reaction.
Beim Verfahren (V) wird die Verbindung gemäß der allgemeinen Formel (1) mit dem Alkohol der allgemeinen Formel (3) unter Rückfluß in Gegenwart einesIn process (V), the compound of the general formula (1) becomes with the alcohol of the general Formula (3) under reflux in the presence of a
20 Dehydratisierungsmittels, wie Schwefelsäure, Polyphosphorsäure oder p-Toluolsulfonsäure, umgesetzt. Organische Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, werden als bevorzugte Reaktionslösungsmittel verwendet. Der Einsatz eines großen Überschusses von dem Alkohol (3) kann ebenfalls als Reaktionslösungsmittel dienen. 20 dehydrating agents, such as sulfuric acid, polyphosphoric acid or p-toluenesulfonic acid, implemented. Organic solvents such as benzene, toluene or xylene are used as preferred reaction solvents. The use of a large excess of the alcohol (3) can also serve as the reaction solvent.
Beim Verfahren (Vl) wird ein Nitril der allgemeinen Formel (8) mit dem Alkohol der allgemeinen Formel (3) in Gegenwart eines Säurekatalysators, beispielsweise Schwefelsäure, erhitzt, wobei Esterderivate erhalten werden.In process (VI), a nitrile of the general formula (8) is combined with the alcohol of the general formula (3) in the presence of an acid catalyst, for example sulfuric acid, heated to obtain ester derivatives will.
Bei den Verfahren (VII) und (VIII) werden die jeweiligen Verbindungen der allgemeinen Formeln (9) und (10) in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium auf Kohle oder Platindioxyd, reduziert.In processes (VII) and (VIII), the respective compounds of the general formulas (9) and (10) in the presence of a catalyst such as palladium on carbon or platinum dioxide.
Bezüglich der erfindungsgemäßen Verbindungen, die nach den vorstehend genannten Arbeitsweisen (I) bis (VIII) hergestellt werden, sind entsprechende Beispiele in der nachstehenden Tabelle I einschließlich deren Erscheinungsform, Siedepunkt und Massenspektrum (zugehöriges lon) angegeben.With regard to the compounds according to the invention which, according to the above-mentioned procedures (I) to (VIII) are prepared, are corresponding examples in Table I below, including their Appearance, boiling point and mass spectrum (associated ion) indicated.
Beispiele von erfindungsgemäßen Verbindungen ab Nr. 7 der allgemeinen Formel (A)Examples of compounds according to the invention from no. 7 of the general formula (A)
H3C R'H 3 C R '
CHCH2 CHCH 2
CHCOORCHCOOR
Die Verbindungen Nr. 1 bis 6 sind bereits bekannt aus GB-PS 9 71 700.The compounds No. 1 to 6 are already known from GB-PS 9 71 700.
Verb.
No.Verb.
No.
R'R '
(Siedepunkt in °C/mm Hg)Manifestation
(Boiling point in ° C / mm Hg)
(zugehöriges Ion)Mass spectrum
(associated ion)
/ CH 3
/
-CH
\ /
-CH
\
CH3 \
CH 3
-CH2CH
\CH 3
-CH 2 CH
\
CH3 \
CH 3
OHOH
20 CH3 20 CH 3
21 CH3 21 CH 3
22 CH3 22 CH 3
23 CH,23 CH,
24 CH,24 CH,
25 CH,25 CH,
26 CH,26 CH,
27 CH,27 CH,
28 CH,28 CH,
29 CH,29 CH,
30 CH3 — (30 CH 3 - (
31 CH, —<31 CH, - <
-CH-CH
CH,CH,
Ö' (145-147/0.5)Ö '(145-147 / 0.5)
01(136-137/0.2)01 (136-137 / 0.2)
Öl (142-145/0.8)Oil (142-145 / 0.8)
Öl (145-148/0.28)Oil (145-148 / 0.28)
01(119-121/0.2)01 (119-121 / 0.2)
01(139-140/0.1)01 (139-140 / 0.1)
CH,CH,
_CH2—/"S-OCH3 Öl (149-151/0.1)_CH 2 - / "S-OCH 3 oil (149-151 / 0.1)
330330
01(148-149/0.18) 33001 (148-149 / 0.18) 330
01(153-155/0.5) 33001 (153-155 / 0.5) 330
314314
01(143-144/0.2) 31401 (143-144 / 0.2) 314
01(118-120/0.2) 31401 (118-120 / 0.2) 314
364364
310310
310310
310310
326326
1111th
Fortsetzungcontinuation
Verb. No.Verb. No.
R'R '
Erscheinungsform MassenspektrumAppearance mass spectrum
(Siedepunkt in °C/mm Hg) (zugehöriges Ion)(Boiling point in ° C / mm Hg) (associated ion)
33 3433 34
35 3635 36
3737
p 38 p 38 3939
4040
41 42 4341 42 43
44 45 4644 45 46
47 48 4947 48 49
50 51 5250 51 52
CH3 CH 3
CH3 CH 3
CH3 CH 3
CH3 CH3 CH 3 CH 3
CH3 CH 3
CH3 CH 3
CH3 CH3 CH3 CH 3 CH 3 CH 3
H H HH H H
H H HH H H
CH3 — CH2CH2-^~~V—FCH 3 - CH 2 CH 2 - ^ ~~ F
-CH2CH2-N-CH 2 CH 2 -N
-CH;-CH;
CH3 —CH 3 -
CH,CH,
-CH;-CH;
=N= N
ClCl
-CH--CH-
-CH2CH2 -CH 2 CH 2
-CH2CF3 -CH 2 CF 3
-CH2CH2OH-CH 2 CH 2 OH
-CH2CHCH2OH-CH 2 CHCH 2 OH
OHOH
-CH2OCH3 -CH2OC2H5 -CH2CH2OCH3 -CH 2 OCH 3 -CH 2 OC 2 H 5 -CH 2 CH 2 OCH 3
Öl (153-155/0.1) 364Oil (153-155 / 0.1) 364
Öl (142-144/0.18) 310Oil (142-144 / 0.18) 310
Öl 328Oil 328
Öl 328Oil 328
52-54°C*)colorless needles
52-54 ° C *)
01(115-117/1.0)
ÖlOil (78-79 / 1.0)
01 (115-117 / 1.0)
oil
236
266274
236
266
Öl (116-118/1.0)
Öl (97-98/1.0)Oil (90-91 / 0.15)
Oil (116-118 / 1.0)
Oil (97-98 / 1.0)
250
250236
250
250
1313th
1414th
(Siedepunkt in °C/mm Hg)Manifestation
(Boiling point in ° C / mm Hg)
(zugehöriges Ion)Mass spectrum
(associated ion)
No.Verb.
No.
\ Cl
\
OCH3 OCH 3
-CH2-/ \-CH 2 - / \
-CH2CH2-N-CH 2 CH 2 -N
-CH--CH-
-CH;-CH;
N='N = '
-CH2 -CH 2
Öl (140-142/1.0) 316 Oil (140-142 / 1.0) 316
Öloil
Öl (90-91/1.0)Oil (90-91 / 1.0)
Öl (109-110/1.0)Oil (109-110 / 1.0)
-CH2CH2-N N-CH3 Öl-CH 2 CH 2 -N N-CH 3 oil
01(103-104/1.0)01 (103-104 / 1.0)
Öl (142-145/1.0)Oil (142-145 / 1.0)
Öl (106-108/1.0)Oil (106-108 / 1.0)
Öl (150-153/1.0)Oil (150-153 / 1.0)
Öl (73-75/0.15)Oil (73-75 / 0.15)
300300
300 296 312300 296 312
350350
305 318 283 283 283 317 276305 318 283 283 283 317 276
*) Nur hierbei ist entsprechend der Schmelzpunkt angegeben.*) Only here is the melting point specified.
Alle erfindungsgemaßen Verbindungen wurden zunächst hinsichtlich ihrer ak.uien Toxizitäten und anschließend hinsichtlich ihrer pharmakologischen Wirksamkeiten, z. B. als entzündungshemmende Mittel und als Analgetics geprüft, ts hat sich herausgestellt, daß die erfindungsgemaßen Verbindungen in hohem Maße pharmakologische Wirksamkeiten bei niedriger Toxizität aufweisen. Insbesondere erbrachte die lokale Anwendung der betreffenden Verbindungen eine höhere entzündungshemmende W'irksamkeit als lbuprofen. Die Testmethoden sind nachstehend näher beschrieben: die Resultate sind in der nachstehenden Tabelle Il zusammengestellt.All compounds according to the invention were initially tested with regard to their acute toxicities and then with regard to their pharmacological activities, e.g. B. as anti-inflammatory agents and as analgesics checked, ts turned out that the compounds of the invention have high pharmacological activities at low levels Exhibit toxicity. In particular, the local application of the connections in question provided a higher anti-inflammatory potency than lbuprofen. The test methods are detailed below: the results are in the following Table II compiled.
1) Akute Toxizität1) Acute toxicity
Jede Testverbindung, suspendiert in 0.5%iger Tragacanth-Salzlösung. wurde intraperitoneal oder oral männlichen dd-strain-Mäusen (Körpergewicht 16 —24 g) verabreicht. Die Letaldosis wurde aus dem Tod von Tieren 72 Stunden nach der Verabreichung ermittelt.Any test compound suspended in 0.5% tragacanth saline. was administered intraperitoneally or orally to male dd-strain mice (body weight 16-24 g) administered. The lethal dose was derived from deaths of animals 72 hours after administration determined.
2) Entzündungshemmender Effekt bei oraler
Verabreichung2) Oral anti-inflammatory effect
administration
Einer Gruppe von fünf männlichen Wistar-strain-Ratten (Körpergewicht 100—150 g) wurde oral jede Testverbindung, suspendiert in O.5°/oiger Tragacanth-Salzlösung. verabreicht. Nach 30 Minuten wurde 0.5%-bis lu/oiges Carrageen, suspendiert in Wasser für Injektionszwecke. subkutan bei einer Hinterpfote injiziert. Nach 3 Stunden wurde das Carragecn-Odem volumenmäßig gemessen: die prozentuale Inhibierung wurde mit Bezug auf die Ergebnisse bei den Kontrollieren bestimmt. Kür Vergleichs/wecke wurde die prozentuale Inhibierung bei jeder erfindungsgemäßen Testverbindung durch den Wert der betreffenden Vergleichsverbindung Ibuprofen. nämlich 2-(p-lsobutylphenylj-propionsäure. dividiert, so daß sich die relative Inhibierung ergab: diese Werte sind in der nachstehenden Tabelle Il enthalten. Die mittlere prozentualeA group of five male Wistar strain rats (body weight 100-150 g) were given orally each test compound suspended in 0.5% tragacanth saline. administered. After 30 minutes, 0.5% bis l u / oiges carrageenan was suspended in water for injections. injected subcutaneously in one hind paw. After 3 hours, Carragecn's edema was measured by volume: the percentage inhibition was determined with reference to the results in the controls. For comparison purposes, the percentage inhibition of each test compound according to the invention was determined by the value of the relevant comparison compound ibuprofen. namely 2- (p-isobutylphenylj-propionic acid. divided, so that the relative inhibition resulted: these values are contained in Table II below. The mean percentage
Inhibierung von Ibuprofen beträgt 37,4% bei einer Dosierung von 50 mg/kg und 33,5% bei einer Dosierung von 10 mg/kg.Inhibition of ibuprofen is 37.4% at a dose of 50 mg / kg and 33.5% at a dose of 10 mg / kg.
3) Entzündungshemmender Effekt bei lokaler
Verabreichung3) Local anti-inflammatory effect
administration
Die Rückenhaut von männlichen Wistar-strain-Raitcn (Körpergewicht etwa 100 g) wurde enthaart. Eine Carrageen-Suspension wurde intradermal bei einerThe dorsal skin of male Wistar strains (Body weight about 100 g) was depilated. A carrageenan suspension was administered intradermally to a
ic Dosierung von 250 y/0,05 ml/Stelle injiziert. Filterpapier (Größe: 2,3 cm Durchmesser) wurde mit 1% Testverbindung, aufgelöst in Polyäthylenglykol 300, imprägniert. Unmittelbar nach der Injektion wurde das Filterpapier, das 125,2 ±18,0 mg Poly-äthylenglyko!ic dosage of 250 y / 0.05 ml / site injected. Filter paper (Size: 2.3 cm diameter) was with 1% test compound, dissolved in polyethylene glycol 300, impregnated. Immediately after the injection, the filter paper containing 125.2 ± 18.0 mg of polyethylene glycol!
ts enthielt, auf die injizierte Stelle aufgebracht. Nach 3 Stunden wurde 1% Pontaminsky-blau-Lösung intravenös bei einer Dosierung von 0,5 ml/kg injiziert. Nach weiteren 3 Stunden wurden die Tiere getötet; deren Rückenhaut wurde entfernt, damit der Bereich des Verschwindens von Pigment gemessen werden konnte. Die prozentuale Inhibierung wurde mit Bezug auf die Ergebnisse bei den Kontrolltieren bestimmt. Für Vergleichszwecke wurde die prozentuale Inhibierung bei jeder erfind ngsgemäßen Testverbindung durch diejenige der Vergleichsverbindung Ibuprofen dividiert, wodurch sich die relative Inhibierung ergab. Die mittlere prozentuale Inhibierung von Ibuprofen beträgt 23.8%.ts was applied to the injected site. After 3 hours, 1% Pontaminsky blue solution was injected intravenously at a dose of 0.5 ml / kg. After a further 3 hours, the animals were sacrificed; their dorsal skin was removed so that the area of pigment disappearance could be measured. Percent inhibition was determined with reference to the results in the control animals. For comparison purposes, the percentage inhibition of each test compound according to the invention was divided by that of the comparison compound ibuprofen, which gave the relative inhibition. The mean percent inhibition of ibuprofen is 23.8%.
3030th
4) Analgetischer Effekt4) analgesic effect
Jede Testverbindung, suspendiert in 0,5%iger Tragaeanth-Salzlösung, wurde männlichen dd-strain-Mäuscn (Körpergewicht 18—20 g) oral verabreicht. Nach einer Stunde wurde 0,6%ige Essigsäurelösung intraperitoneal in Mengen von 0.1 ml/10 g injiziert. Die Schmerzsyndrome wurden 30 Minuten nach der Injizierung 10 Minuten lang beobachtet. Es wurde die 50%Analgeseeffektdosis (ED50) und deren 95%-Vertrauensgrenzen nach der Litchfield-Wilcoxon-Methode ermittelt.Each test compound suspended in 0.5% tragaeanth saline was orally administered to male dd-strain mice (body weight 18-20 g). After one hour, 0.6% acetic acid solution was injected intraperitoneally in amounts of 0.1 ml / 10 g. The pain syndromes were observed for 10 minutes 30 minutes after the injection. The 50% analgesic effect dose (ED 50 ) and its 95% confidence limits were determined using the Litchfield-Wilcoxon method.
4040
Pharmakolocische Effekte und akute Toxizität bei den erfindungsgemäßen PhenylessigsäurederivatenPharmacological effects and acute toxicity in the case of the phenylacetic acid derivatives according to the invention
Standard Entzündungshemmender Effekt Analgetischer Effekt Akute ToxizitätStandard anti-inflammatory effect. Analgesic effect. Acute toxicity
oral lokal ED50 (mg/kg)oral local ED50 (mg / kg)
mg/kg 10 mg/kg (mg/kg) oralmg / kg 10 mg / kg (mg / kg) orally
(95% C. L.)(95% C. L.)
IbuprofenIbuprofen
1.01.0
1.01.0
45.8
(42.1-49.5)45.8
(42.1-49.5)
1000-20001000-2000
Erfindungsgemäße Verbindung nach Formel (A)Compound according to the invention according to formula (A)
Entzündungshemmender Effekt Analgetischer Effekt Akute ToxizitätAnti-inflammatory effect. Analgesic effect. Acute toxicity
CHCH,CHCH,
CHCOOR [A]CHCOOR [A]
(mg/kg)ED 50
(mg / kg)
oral(mg / kg)
orally
(129.4-139.8)134.6
(129.4-139.8)
(148.8-161.0)154.9
(148.8-161.0)
CH3 -CH2CF3
CH3 -CH2CH2OHCH 3 -CH 2 CF 3
CH 3 -CH 2 CH 2 OH
26 5861G26 5861G
17 1817 18
Fortsetzungcontinuation
Erfindungsgemäße Verbindung nach Formel (A)Compound according to the invention according to formula (A)
Entzündungshemmender Effekt Analgetischer Effekt Akute ToxizitätAnti-inflammatory effect. Analgesic effect. Acute toxicity
H3C'' R'H 3 C '' R '
CHCHCHCH
mg/kg 10 mg/kgmg / kg 10 mg / kg
lokallocal
ED50 (mg/kg)ED 50 (mg / kg)
(95% C. OL.)(95% C. OL.)
(mg/kg) oral(mg / kg) orally
CH3 -CH2CCH2OHCH 3 -CH 2 CCH 2 OH
CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3
CH3 CH3 CH 3 CH 3
CH3 CH3 — (CH 3 CH 3 - (
CH3 — <CH 3 - <
OH -CH2OCH3 OH -CH 2 OCH 3
-CH2OC2H5 -CH2CH2OCH3 -CH2CH2OC2H5 -CH2CH2OCH2CH2OH-CH 2 OC 2 H 5 -CH 2 CH 2 OCH 3 -CH 2 CH 2 OC 2 H 5 -CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 OH
CH2OCOCH3 -CH2CH2OCOCH3 CH 2 OCOCH 3 -CH 2 CH 2 OCOCH 3
1.11.1
1.0 1.3 0.4 0.71.0 1.3 0.4 0.7
0.90.9
0.7 0.5 0.80.7 0.5 0.8
0.70.7
2.5 2.8 1.2 1.2 2.32.5 2.8 1.2 1.2 2.3
2.2 1.92.2 1.9
3.73.7
3.13.1
142.9 (133.4-152.4)142.9 (133.4-152.4)
174.2 (145.1-203.3)174.2 (145.1-203.3)
154.9 (151.8-158.0)154.9 (151.8-158.0)
405.5 (396.4-414.6)405.5 (396.4-414.6)
155.6 (130.0-181.2)155.6 (130.0-181.2)
151.0 (143.3-158.7)151.0 (143.3-158.7)
307.6 (285.9-329.3)307.6 (285.9-329.3)
180.3 (146.3-214.3)180.3 (146.3-214.3)
103.3 (98.6-108.0)103.3 (98.6-108.0)
118.3 (114.3-122.3)118.3 (114.3-122.3)
1000-20001000-2000
500-1000500-1000
>2000> 2000
1000-20001000-2000
>2000> 2000
>2000> 2000
>2000 >2000 2000> 2000> 2000 2000
>2000> 2000
CH, —(CH, - (
CH3 —(CH 3 - (
1.0 0.5 2.5 51.4 >20001.0 0.5 2.5 51.4> 2000
(37.1-65.7)(37.1-65.7)
1.0 0.5 2.8 486.4 >20001.0 0.5 2.8 486.4> 2000
(477.9-494.9)(477.9-494.9)
CH3 —(CH 3 - (
CH3 —(CH 3 - (
CH3 CH3 CH 3 CH 3
-CH2 -CH 2
CH3 —CH 3 -
y νy ν
CH3 CH 3
CH2-^f V—OCH,CH 2 - ^ f V - OCH,
(183.2-220.6)201.9
(183.2-220.6)
(619.7-648.1)633.9
(619.7-648.1)
(190.1-269.2)229.6
(190.1-269.2)
(203.2-236.4)219.8
(203.2-236.4)
Fortsetzungcontinuation
CHCH2 CHCH 2
CHCOOR [A]CHCOOR [A]
oralorally
50 mg/kg 10 mg/kg50 mg / kg 10 mg / kg lokallocal
ED50 (mg/kg)ED 50 (mg / kg)
(95% C. OL.)(95% C. OL.)
(mg/kg) oral(mg / kg) orally
CH3 —CH 3 -
CH3
CH3 CH 3
CH 3
-CH2CH2-N O-CH 2 CH 2 -NO
1.01.0
0.90.9
-CH2CH2-N N-CH3 1.1-CH 2 CH 2 -N N-CH 3 1.1
CH3 —CH 3 -
CH3
CH3
CH3 CH 3
CH 3
CH 3
CH3 —CH 3 -
1.81.8
1.41.4
1.21.2
2.52.5
0.90.9
Ein Gemisch aus 0,05 g Natrium und 8 ml 3-Hydroxymethylpyridin wurde bei 65° bis 70°C 10 Stunden lang erhitzt. Zu diesem Gemisch wurden 3,8 g 2-(p-lsobutylphenyl)-propionsäuremethylester gegeben; das Gemisch wurde 8 Stunden lang bei 95° bis 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperaturwurden 100 ml Wasser zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde mit Äther extrahiert; der Äther wurde von Extrakt abdestilliert, wobei ein Rückstand hinterblieb. Der Rückstand wurde durch eine Silicagel-K.olonne hindurchgeleitet; das Adsorbat wurde mit Chloroform eluiert. Die Eluate wurden im Vakuum vom Chloroform befreit, wobei sich 2,9 g 2-(p-lsobutylphenyl)-propionsäure-3-pyridylmethylester in Form eines farblosen Öls ergaben. Das Infrarotspektrum zeigte eine starke C = O-Absorption bei 1730 cm-' als Charakteristikum für den Ester. Das Massenspektrum (zugehöriges Ion) ergab 297 m/e.A mixture of 0.05 g of sodium and 8 ml of 3-hydroxymethylpyridine was used at 65 ° to 70 ° C. 10 Heated for hours. 3.8 g of methyl 2- (p-isobutylphenyl) propionate were added to this mixture; the mixture was heated at 95-100 ° C for 8 hours. After cooling to room temperature 100 ml of water were added. The resulting mixture was extracted with ether; the ether became distilled off from extract, a residue remaining. The residue was passed through a silica gel column passed through; the adsorbate was eluted with chloroform. The eluates were in a vacuum from Freed chloroform, 2.9 g of 2- (p-isobutylphenyl) propionic acid 3-pyridylmethyl ester in the form of a colorless oil. The infrared spectrum showed strong C = O absorption at 1730 cm- 'as a characteristic for the ester. The mass spectrum (associated ion) was 297 m / e.
0.80.8
0.6 2.10.6 2.1
1.61.6
2.52.5
4.04.0
1.71.7
2.72.7
1.81.8
3.13.1
Die Erfindung wird nachstehend anhand einiger Beispiele näher veranschaulicht.The invention is illustrated in more detail below with the aid of a few examples.
(70.9-88.3)79.6
(70.9-88.3)
(149.3-159.1)154.2
(149.3-159.1)
(19.8-43.4)31.6
(19.8-43.4)
(32.5-103.1)67.8
(32.5-103.1)
(26.2-36.2)31.2
(26.2-36.2)
(81,2-93.0)87.1
(81.2-93.0)
(755.9-768.1)762.0
(755.9-768.1)
(56.0-127.2)91.6
(56.0-127.2)
Zu einem Gemisch aus 2,28 g 2-(p-Isobutylphenyl)-propionsäure-Natriumsalz in 20 ml Dimethylformamid wurden 2,52 g Benzylchlorid gegeben, das Gemisch wurde 3 Stunden lang bei 900C erhitzt. Nach2.52 g of benzyl chloride were added to a mixture of 2.28 g of 2- (p-isobutylphenyl) propionic acid sodium salt in 20 ml of dimethylformamide, and the mixture was heated at 90 ° C. for 3 hours. To
>o Vervollständigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei sich ein Rückstand ergab, zu dem Wasser gegeben wurde. Das resultierende Gemisch wurde mit Äther extrahiert; der Extrakt wurde> o Completion of the reaction was the solvent removed by distillation under reduced pressure to give a residue to which Water was given. The resulting mixture was extracted with ether; the extract was made
5) dehydratisiert. Der Äther wurde durch Destillation entfernt, wobei sich ein öliges Produkt ergab. Die Destillation dieses Produktes unter vermindertem Druck ergab 2,57 g 2-(p-IsobutyIphenyl)-propionsäurebenzylester in Form eines farblosen Öls; Siedepunkt bei5) dehydrated. The ether was made by distillation removed to give an oily product. The distillation of this product under reduced Pressure gave 2.57 g of benzyl 2- (p-isobutylphenyl) propionate in the form of a colorless oil; Boiling point at
bo 108°bisll0°C/0,1 mm Hg.bo 108 ° to l0 ° C / 0.1 mm Hg.
Analyse für C20H24O2Analysis for C20H24O2
berechnet C: 81,04 H 8,16
gefunden C: 80,92 H: 8,02Calculated C: 81.04 H 8.16
Found C: 80.92, H: 8.02
Beis piel 3Example 3
Zu einem Gemisch aus 2,24 g 2-(p-Isobutylphenyl)-propionsäurechlorid und 2,10 g p-Methoxybenzylalko-To a mixture of 2.24 g of 2- (p-isobutylphenyl) propionic acid chloride and 2.10 g of p-methoxybenzyl alcohol
hol in 20 ml Tetrahydrofuran wurden 1,50 g Triäthyiamin unter Kühlung hinzugefügt; das Gemisch wurde 2 Stunden lang gerührt Nach Vervollständigung der Reaktion wurde eine dabei erhaltene unlösliche Substanz durch Filtration entfernt Das Lösungsmittel wurde vom Filtrat durch Destillation unter verminderlem Druck entfernt Zu dem so erhaltenen Rückstand wurde Wasser gegeben; das resultierende Gemisch wurde mit Äther extrahiert Die abgetrennte Ätherschicht wurde aufeinanderfolgend mit 5%iger Nak iumcarbonatlösung, 5%iger Chlorwasserstoffsäurelösung und Wasser gewaschen und dann dehydratisiert Der Äther wurde durch Destillation entfernt, wobei sich ein öliges Produkt ergab. Die Destillation dieses Produktes unter vermindertem Druck ergab 2,81 g 2-(p-Isobutylphenyl)-propionsäure-p-methoxybenzylester in Form eines farblosen Öls; Siedepunkt bei 149° bisl51°C/0,lmmHg.hol in 20 ml of tetrahydrofuran were 1.50 g of triethyiamine added under cooling; the mixture was stirred for 2 hours. After completion of the In reaction, an insoluble substance thereby obtained was removed by filtration. The solvent was reduced from the filtrate by distillation under Pressure removed. Water was added to the residue thus obtained; the resulting mixture was extracted with ether. The separated ether layer was successively with 5% strength sodium carbonate solution, 5% hydrochloric acid solution and water and then dehydrated Ether was removed by distillation to give an oily product. The distillation of this product under reduced pressure gave 2.81 g of 2- (p-isobutylphenyl) propionic acid p-methoxybenzyl ester in the form of a colorless oil; Boiling point at 149-151 ° C / 0.1 mmHg.
Analyse für C21H26O3
berechnet C: 77,27 H: 8,03
gefunden C: 77,11 H: 8,12Analysis for C21H26O3
Calculated C: 77.27 H: 8.03
Found C: 77.11 H: 8.12
Beispie) 4Example) 4
Ein Gemisch aus 4,12 g 2-(p-Isobutylphenyl)-propionsäure, 15 ml 2,2,2-Trifluoräthylaikohol und 4,9 g konzentrierter Schwefelsäure wurde 12 Stunden lang bei 100° C erhitzt. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde das Gemisch in Eiswasser gegossen; das resultierende Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Die abgetrennte Ätherschicht wurde aufeinanderfolgend mit 5%iger Natriumcarbonatlösung und Wasser hinreichend gewaschen und dann dehydratisiert. Der Äther wurde durch Destillation entfernt, wobei sich ein öliges Produkt ergab. Die Destillation dieses Produkts im Vakuum ergab 4,95 g 2-(p-Isobutylphenyl)-propionsäure-2,2,2-trifluoräthylester in Form eines schwach gelben Öls; Siedepunkt bei 73° bis74°C/0,12 mm Hg.A mixture of 4.12 g of 2- (p-isobutylphenyl) propionic acid, 15 ml of 2,2,2-trifluoroethyl alcohol and 4.9 g concentrated sulfuric acid was heated at 100 ° C. for 12 hours. After completing the reaction the mixture was poured into ice water; the resulting mixture was extracted with ether. the The separated ether layer became sufficient successively with 5% sodium carbonate solution and water washed and then dehydrated. The ether was removed by distillation, leaving an oily one Product yielded. Distillation of this product in vacuo gave 4.95 g of 2,2,2-trifluoroethyl 2- (p-isobutylphenyl) propionate in the form of a pale yellow oil; Boiling point at 73 ° to 74 ° C / 0.12 mm Hg.
Analyse für C15H19F3O2
berechnet C: 62,48 H: 6,64
gefunden C: 62,31 H: 6,61Analysis for C15H19F3O2
Calculated C: 62.48 H: 6.64
Found C: 62.31 H: 6.61
Ein Gemisch aus 0,05 g Natrium in 20 ml Cyclopropylmethylalkohol wurde 5 Stunden lang bei 50° C erhitzt Zu dem Gemisch wurden 2,2 g 2-(p-lsobutylphenyl)-propionsäuremethylester gegeben; das Gesamtgemisch wurde 10 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein Rückstand hinterblieb, zu dem Wasser gegeben wurde. Das resultierende Gemisch wurde mit Äther extrahiert; der Extrakt wurde ausreichend mit Wasser gewaschen und dann dehydratisiert. Der Äther wurde durch Destillation entfernt, wobei ein öliges Produkt als Rückstand hinterblieb. Dieses Produkt wurde dann unter vermindertem Druck destilliert, wobei sich 1,38 g 2-(p-Isobutylphenyl)-propionsäurecyclopropylmethylester in Form eines farblosen Öls ergaben; Siedepunkt bei 109° bis lirC/l mm Hg.A mixture of 0.05 g of sodium in 20 ml of cyclopropylmethyl alcohol was added for 5 hours Heated to 50 ° C. 2.2 g of methyl 2- (p-isobutylphenyl) propionate were added to the mixture; the total mixture was refluxed for 10 hours. After completing the reaction the solvent was removed by distillation under reduced pressure to leave a residue remained, to which water was added. The resulting mixture was extracted with ether; the The extract was sufficiently washed with water and then dehydrated. The ether was made by distillation removed, leaving an oily product as a residue. This product was then reduced under reduced Distilled pressure, whereby 1.38 g of 2- (p-isobutylphenyl) -propionic acid cyclopropylmethylester in the form of a colorless oil; Boiling point at 109 ° to lirC / l mm Hg.
Analyse für C17H24O2Analysis for C17H24O2
berechnet C: 78,42 H: 9,29
eefunden C: 78,19 H: 9,22Calculated C: 78.42 H: 9.29
Found C: 78.19 H: 9.22
Ein Gemisch aus 3,0 g 2-(p-Isobutylphenyl)-propionsäureanhydrid, 3,8 g 2,2,2-Trifluoräthylalkohol und 0,5A mixture of 3.0 g of 2- (p-isobutylphenyl) propionic anhydride, 3.8 g of 2,2,2-trifluoroethyl alcohol and 0.5
cm3 konzentrierter Schwefelsäure wurde 15 Stunden lan* am Rückfluß erhitzt Nach Vervollständigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wobei ein Rückstand hinterblieb, zu dem Wasser gegeben wurde. Das resultierendecm 3 of concentrated sulfuric acid was refluxed for 15 hours. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, leaving a residue, to which water was added. The resulting
Gemisch wurde mit Äther extrahiert Der Ätherextrakt wurde dehydratisiert und durch Destillation von Äther befreit, wobei sich ein öliger Rückstand ergab. Die Destillation des Rückstands unter vermindertem Druck ergab 3,5 g 2-(p-Isobutylphenyl)-propionsäure-2A2-tri-Mixture was extracted with ether. The ether extract was dehydrated and distilled from ether freed to give an oily residue. Distillation of the residue under reduced pressure gave 3.5 g of 2- (p-isobutylphenyl) propionic acid 2A2-tri-
fluoräthylester in Form eines farblosen Öls. Das Massenspektrum (zugehöriges Ion) zeigt 288 /n/e.fluoroethyl ester in the form of a colorless oil. The mass spectrum (corresponding ion) shows 288 / n / e.
Zu einem Gemisch aus 2,86 g 2-(p-Isobutylphenyl)-acrylsäure-2,2,2-trifluoräthylester in 50 ml Methanol wurden 0,25 g Palladium/Kohle (10%) gegeben. Die Hydrierung wurde bei üblicher Temperatur und bei üblichem Druck ausgeführt und dann angehalten, sobald eine theoretische Wasserstoffmenge absorbiert war. Palladium/Kohle wurde abfiltriert, so daß sich ein entsprechendes Filtrat ergab. Das Filtrat wurde dann im Vakuum konzentriert, wobei sich 2,48 g 2-(p-Isobutylphenyl)-propionsäure-2,2,2-trifluoräthylester ergaben. Das Massenspektrum (zugehöriges Ion) zeigt 288 m/a 0.25 g of palladium / carbon (10%) were added to a mixture of 2.86 g of 2- (p-isobutylphenyl) acrylic acid-2,2,2-trifluoroethyl ester in 50 ml of methanol. The hydrogenation was carried out at an ordinary temperature and pressure, and then stopped when a theoretical amount of hydrogen was absorbed. Palladium / carbon was filtered off so that a corresponding filtrate resulted. The filtrate was then concentrated in vacuo to give 2.48 g of 2,2,2-trifluoroethyl 2- (p-isobutylphenyl) propionate. The mass spectrum (associated ion) shows 288 m / a
Zu einem Gemisch aus 0.80 g 2-Dimethylamino-2-(pisobutylphenyl)-propionsäure-2,2,2-trifluoräthylester in 20 ml Methanol wurden 0,22 g Palladoum/Kohle (10%) zugegeben. Die Hydrierung wurde 5 Stunden lang bei 50° bis 6O0C ausgeführt. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde der Katalysator durch Filtration entfernt; das erhaltene Filtrat wurde durch Destillation von Lösungsmittel befreit, wobei sich ein öliges Produkt0.22 g of Palladoum / charcoal (10%) were added to a mixture of 0.80 g of 2-dimethylamino-2- (pisobutylphenyl) propionic acid 2,2,2-trifluoroethyl ester in 20 ml of methanol. The hydrogenation was carried out for 5 hours at 50 ° to 6O 0 C. After the completion of the reaction, the catalyst was removed by filtration; the filtrate obtained was freed from solvent by distillation, giving an oily product
ergab. Dieses Produkt wurde im Vakuum destilliert, wobei sich 0,55 g 2-(p-Isobutylphenyl)-propionsäure-2,2,2-trifluoräthylester in Form eines farblosen Öls ergaben. Das Massenspektrum (zugehöriges Ion) zeigt 288 m/e. revealed. This product was distilled in vacuo, yielding 0.55 g of 2,2,2-trifluoroethyl 2- (p-isobutylphenyl) propionate in the form of a colorless oil. The mass spectrum (corresponding ion) shows 288 m / e.
Zu einer Lösung aus 2,2 g 2-Pyridinmethanol in 20 ml Tetrahydrofuran wurden 3 g 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäurechlorid und anschließend 2,7 g TriäthylaminTo a solution of 2.2 g of 2-pyridinemethanol in 20 ml Tetrahydrofuran was added 3 g of 2- (4-isobutylphenyl) propionic acid chloride and then 2.7 g of triethylamine
gegeben; das Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach Vervollständigung der Reaktion wurden die erhaltenen Kristalle durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde durch Destillation von Lösungsmittel befreit, wobei 21η Rückstandgiven; the mixture was reacted for 2 hours at room temperature. After completion After the reaction, the obtained crystals were removed by filtration. The filtrate was obtained by distillation freed from solvent, leaving 21η residue
hinterblieb, zu dem Wasser gegeben wurde. Das resultierende Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde dehydratisiert und durch Destillation von Äther befreit. Der so erhaltene ölige Rückstand wurde im Vakuum destilliert, wobei sich 3,5 g 2-(4-lsobutylphenyl)-propionsäure-2-pyridylmethylester in Form eines schwach gelben Öls ergaben; Siedepunkt bei 138° bis 140°C/0,15 mm Hg. Das Massenspektrum (zugehöriges lon) zeigt 297 m/e. remained, to which water was added. The resulting mixture was extracted with ether. The ether extract was dehydrated and freed from ether by distillation. The oily residue obtained in this way was distilled in vacuo, giving 3.5 g of 2- (4-isobutylphenyl) propionic acid 2-pyridylmethyl ester in the form of a pale yellow oil; Boiling point at 138 ° to 140 ° C / 0.15 mm Hg. The mass spectrum (associated ion) shows 297 m / e.
Zu einer Lösung aus 5,4 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäurechlorid und 3,7 g m-Fluorbenzylalkohol in 30 ml Tetrahydrofuran wurden 3,7 g Triäthylamin tropfen-To a solution of 5.4 2- (4-isobutylphenyl) propionic acid chloride and 3.7 g of m-fluorobenzyl alcohol in 30 ml of tetrahydrofuran were 3.7 g of triethylamine dropwise
weise unter Kühlung gegeben; das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang umgesetzt. Nach Vervollständigung der Reaktion wurden die erhaltenen Kristalle durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde durch Destillation von Lösungsmittel befreit, wobei ein Rückstand hinterblieb, zu dem Wasser gegeben wurde. Das resultierende Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde dehydratisiert und durch Destillation von Äther befreit. Der so erhaltene ölige Rückstand wurde im Vakuum destilliert, wobei sich 5,9 g 2-(4-lsobutylphenyl)-propionsäure-m-fluorbenzylester in Form eines farblosen Öls ergaben; Siedepunkt bei 143° bis 144°C/0,2 mm Hg. Das Massenspektrum (zugehöriges Ion) zeigt 314 m/e. wisely given under cooling; the mixture was reacted at room temperature for 1.5 hours. After the completion of the reaction, the obtained crystals were removed by filtration. The filtrate was freed from solvent by distillation, leaving a residue, to which water was added. The resulting mixture was extracted with ether. The ether extract was dehydrated and freed from ether by distillation. The oily residue obtained in this way was distilled in vacuo, 5.9 g of m-fluorobenzyl 2- (4-isobutylphenyl) propionate being obtained in the form of a colorless oil; Boiling point at 143 ° to 144 ° C / 0.2 mm Hg. The mass spectrum (associated ion) shows 314 m / e.
Zu einer Lösung aus 5,4 g 2-(4-lsobutylphenyl)-propionsäurechlorid und 3,5 g p-Methylbenzylalkohol in 30 ml Tetrahydrofuran wurden 3,7 g Trimethylamin tropfenweise unter Kühlung gegeben; die Reaktion wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur ausgeführt. Nach Vervollständigung der Reaktion wurden die erhaltenen Kristalle durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde durch Destillation von Lösungsmittel befreit, wobei ein Rückstand hinterblieb, zu dem Wasser gegeben wurde. Das resultierende Gemisch wurde mit Äther extrahiert; der Extrakt wurde dehydratisiert und durch Destillation von Lösungsmittel befreit, wobei sich ein öliger Rückstand ergab. Dieser Rückstand wurde dann im Vakuum destilliert, wobei sich 6,3 g 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure-p-methylbenzylester in Form eines farblosen Öls ergaben; Siedepunkt bei 139° bis 140°C/0,l mm Hg. Das Massenspektrum (zugehöriges Ion) zeigt 310 m/e. 3.7 g of trimethylamine were added dropwise with cooling to a solution of 5.4 g of 2- (4-isobutylphenyl) propionic acid chloride and 3.5 g of p-methylbenzyl alcohol in 30 ml of tetrahydrofuran; the reaction was carried out at room temperature for 2 hours. After the completion of the reaction, the obtained crystals were removed by filtration. The filtrate was freed from solvent by distillation, leaving a residue, to which water was added. The resulting mixture was extracted with ether; the extract was dehydrated and the solvent removed by distillation to give an oily residue. This residue was then distilled in vacuo, 6.3 g of p-methylbenzyl 2- (4-isobutylphenyl) propionate being obtained in the form of a colorless oil; Boiling point at 139 ° to 140 ° C / 0.1 mm Hg. The mass spectrum (associated ion) shows 310 m / e.
Zu eine Lösung von 3,5 g p-lsobutylphenylessigsäure-Natriumsalz in 20 ml Dimethylformamid wurden 5,9 g o-Chlorbenzylchlorid gegeben; das Gemisch wurde am Rückfluß 5 Stunden lang erhitzt. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde das Gemisch abgekühlt, wobei sich eine anorganische Substanz ergab, die dann durch Filtration entfernt wurde. Das Filtrat wurde durch Destillation im Vakuum von Dimethylformamid befreit, wobei sich ein Öliges Produkt ergab. Die Destillation dieses Produktes im Vakuum ergab 3,8 g p-Isobutylphenylessigsäure-2-chlorbenzylester in Form eines farblosen Öls; Siedepunkt bei 145° bis 147°C/l mm Hg.To a solution of 3.5 g of p-isobutylphenylacetic acid sodium salt 5.9 g of o-chlorobenzyl chloride were added to 20 ml of dimethylformamide; the mixture was on Heated to reflux for 5 hours. After the completion of the reaction, the mixture was cooled, whereby an inorganic substance resulted, which was then removed by filtration. The filtrate was through Freed from dimethylformamide by distillation in vacuo to give an oily product. The distillation this product in vacuo gave 3.8 g of p-isobutylphenylacetic acid 2-chlorobenzyl ester in the form of a colorless oil; Boiling point at 145 ° to 147 ° C / l mm Hg.
ester in Form eines farblosen Öls; Siedepunkt bei 97° bis 98°C/l mm Hg.ester in the form of a colorless oil; Boiling point at 97 ° bis 98 ° C / l mm Hg.
Analyse für CiSH22O3 Analysis for CiSH 22 O 3
berechnet C: 71,97 H: 8,86
gefunden C: 71,63 H: 8,90Calculated C: 71.97 H: 8.86
Found C: 71.63 H: 8.90
Das Massenspektrum (zugehöriges lon) zeigt 250 m/e. The mass spectrum (associated ion) shows 250 m / e.
Ein Gemisch aus 1,73 g 4-Isobutylphenylacetonitril, 10 g von 95%igem 2,2,2-Trifluoräthanol und 10 g konzentrierter Schwefelsäure wurde 12 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde zum Gemisch Eiswasser gegeben. Das resultierende Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Die abgetrennte Ätherschicht wurde dehydratisiert und konzentriert, wobei ein öliger Rückstand hinterblieb. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert, wobei sich 1,4 g 4-Isobutylphenylessigsäure-2,2,2-trifluoräthylester in Form eines schwach gelben Öls ergaben; Siedepunkt bei 77° bis 79°C/1 mm Hg.A mixture of 1.73 g of 4-isobutylphenylacetonitrile, 10 g of 95% 2,2,2-trifluoroethanol and 10 g concentrated sulfuric acid was added for 12 hours heated to reflux. After the completion of the reaction, ice water was added to the mixture. That resulting mixture was extracted with ether. The separated ether layer was dehydrated and concentrated, leaving an oily residue. The residue was distilled in vacuo, whereby 1.4 g of 2,2,2-trifluoroethyl 4-isobutylphenylacetate were obtained in the form of a pale yellow oil; boiling point at 77 ° to 79 ° C / 1 mm Hg.
Analyse für Ci4HI7F3O2
berechnet C: 61,30 H: 6,25
gefunden C: 61,21 H: 6,23Analysis for Ci 4 HI 7 F 3 O 2
Calculated C: 61.30 H: 6.25
Found C: 61.21 H: 6.23
Ein Gemisch aus 0,05 g Natrium und 8 ml 3-Hydroxymethylpyridin wurde 10 Stunden lang bei 65° bis 70° C erhitzt. Zu diesem Gemisch wurden 2,1 g p-lsobutylphenylessigsäuremethylester gegeben; das Gesamtgemisch wurde 8 Stunden lang bei 95° bis 100°C erhitzt. Nach Vervollständigung der Reaktion wurden 100 ml Wasser zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde mit Äther extrahiert; die abgetrennte Ätherschicht wurde dehydratisiert und konzentriert, wobei sich ein öliger Rückstand ergab. Dieser Rückstand wurde unter Vermindertem Druck destilliert, wobei sich 1,9 g p-Isobutylphenylessigsäure-3-pyridylmethylester in Form einer farblosen Flüssigkeit ergaben; Siedepunkt bei 142° bis 145° C/l mm Hg.A mixture of 0.05 g of sodium and 8 ml of 3-hydroxymethylpyridine was for 10 hours at 65 ° heated to 70 ° C. To this mixture were added 2.1 g of methyl p-isobutylphenylacetate; the Total mixture was left at 95 ° to 100 ° C for 8 hours heated. After the completion of the reaction, 100 ml of water was added. The resulting mixture was extracted with ether; the separated ether layer was dehydrated and concentrated, whereby an oily residue resulted. This residue was distilled under reduced pressure, whereby 1.9 g of 3-pyridylmethyl p-isobutylphenylacetate in the form of a colorless liquid; Boiling point at 142 ° to 145 ° C / l mm Hg.
45 Analyse für C18H2INO2
berechnet C: 76,92 H: 7,47 N: 4,94
gefunden C: 76,02 H: 7,38 N: 4,79 45 Analysis for C 18 H 2 INO 2
Calculated C: 76.92 H: 7.47 N: 4.94
Found C: 76.02 H: 7.38 N: 4.79
Das Massenspektrum (zugehöriges lon) zeigt 283The mass spectrum (associated ion) shows 283
m/e.m / e.
Analyse für Ci9
berechnet C: 72,03 H: 6,68
gefunden C:7i,98 H: 6,51Analysis for Ci 9
Calculated C: 72.03 H: 6.68
Found C: 7i, 98, H: 6.51
Das Massenspektrum (zugehöriges Ion) zeigt 316The mass spectrum (corresponding ion) shows 316
B~efspie-M3 B ~ efspie-M3
Ein Gemisch aus 1,9 g p-Isobutylphenylessigsäure, 10 ml 2,2,2-Trifluoräthanol und 1 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde 5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Vervollständigung der Reaktion wurdeA mixture of 1.9 g of p-isobutylphenylacetic acid, 10 ml of 2,2,2-trifluoroethanol and 1 ml of concentrated sulfuric acid were refluxed for 5 hours heated. After completion of the reaction it was
_ dasGemisch in Eiswasser gegossen. Das resultierende Gemisch wurde unter Zugäbe von :_ Poured the mixture into ice water. The resulting Mixture was made with the addition of:
Zu einer Lösung aus 3,5 g p-Isobutylphenylessigsäurechlorid in 5$ g 2-Methoxyäthanol wurden 1,6 g Triäthylamin gegeben; das Gemisch wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt Nach Vervollständigung der Reakripn wurde eine dabei erhaltene anorganische Substanz abfiltriert Das Filtrat wurde mit Äther extrahiert; de>.^Extrakt wurde gewaschen, dehydratisiert und durch eTrte^Silicagel-Kolonne gege- ' ben. Die Adsorbate wurden mit Äther eluiert; die Eluate65 wurden von Äther befreit, wobei sich ein öliges Produkt ergab. Die Destillation dieses Produkts im Vakuum ergab 2,8 g p-Isobutylphenylessigsäure-2-methoxyäthyl-Die/ibgetrennte Ätherschicht wurde dehydratisiert und konzentriert, wobei ein öliger Rückstand hinterblieb. Der" Rückstand wurde im Vakuum destilliert, wobei sich 23 g p-Isobutylphenylessigsäure-2,2,2-trifluoräthylester in Form einer farblosen Flüssigkeit ergaben; Siedepunkt beiZS° bis 79° C/l mm Hg.1.6 g of triethylamine were added to a solution of 3.5 g of p-isobutylphenylacetic acid chloride in 5 g of 2-methoxyethanol; the mixture was stirred for 4 hours at room temperature. After completion of the reaction, an inorganic substance thereby obtained was filtered off. The filtrate was extracted with ether; The extract was washed, dehydrated and passed through a column of silica gel. The adsorbates were eluted with ether; the eluates65 were freed from ether, giving an oily product. Distillation of this product in vacuo gave 2.8 g of p-isobutylphenylacetic acid-2-methoxyethyl-The separated ether layer was dehydrated and concentrated, an oily residue remaining. The residue was distilled in vacuo, giving 23 g of p-isobutylphenylacetic acid 2,2,2-trifluoroethyl ester in the form of a colorless liquid; boiling point at ZS ° to 79 ° C / l mm Hg.
/Analyse für Ci4HnF3O2 / Analysis for Ci 4 HnF 3 O 2
berechnet C: 6130 H: 6,25
gefunden C: 61.01 H: 6,15Calculated C: 6130 H: 6.25
found C: 61.01 H: 6.15
Das Massenspektrum (zugehöriges Ion) zeigt 274 m/v. The mass spectrum (associated ion) shows 274 m / v.
Claims (1)
Phenylessigsäureesterderivate der FormelClaim:
Phenylacetic acid ester derivatives of the formula
CHCOORR '
CHCOOR
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