DE2056935A1

DE2056935A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsauren

Info

Publication number: DE2056935A1
Application number: DE19702056935
Authority: DE
Inventors: E Habicht; B Libis; J Zergenyi
Original assignee: J R Geigy AG, Basel (Schweiz)
Priority date: 1969-11-20
Filing date: 1970-11-19
Publication date: 1971-05-27
Also published as: FR2073396A1; ES385702A1; DK126038B; IL35693A0; CH523237A; BE759138A; BG18182A3; AT305275B; AT299937B; NL7016683A; ES385701A1; GB1312470A; CA963016A; IL35693A; SU366609A3; ZA707819B; FR2073396B1; SE375531B; CH523236A

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsä'urer

Die vorliegende Erfindung betrifft neue heterocyclische Carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel, welche die neuen Verbindungen enthalten, und deren Verwendung.

Heterocyclische Carbonsäuren der allgemeinen Formel I,

(D

in welcher

X Sauerstoff oder Schwefel,

Y - V7asserstoff oder die Methylgruppe,

Z₁ Halogen bis Atomnummer 17, die Methyl- oder

Methoxygruppe,

Z₂ Wasserstoff oder die Methylgruppe und R eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet,

Ifl Q Q 9 9 / O 0 7 ζ

sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen sind bis jetzt nicht bekannt geworden.

Wie nun gefunden wurde, besitzen die neuen Verbindungen, insbesondere die 2,3-Dihydro-5-(2-nitro-l-propenyl)· ö^-dimethyl-benzofuran^-carbonsäure und die 2,3-Dihydro-5-(2-nitro-l-butenyl) -o^-dimethyl-benzofuran^-carbonsäure, wertvolle pharmakologische Eigenschaften neben einem hohen therapeutischen Index. Mit Hilfe von Standard-Testen [vgl. E.G. Stenger et al., Schweiz.med.Wochenschr. £9, 1126 (1959)] wurde nachgewiesen, dass sie diuretische und saluretische Wirkung aufweisen. Diese Eigenschaften kennzeichnen die neuen Verbindungen als geeignet zur.Behandlung von Störungen, welche durch mangelhafte Ausscheidung von Elektrolyten, insbesondere von Natriumchlorid, bedingt sind. Solche Störungen sind die Ursache von Oedemen und Hypertonien.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I nehmen Z, und Z« die 4-, 6- oder 7-Stellung ein. R kann als Alkylgruppe z.B. die Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.Butyl-, tert.Butyl-, Pentyl-, 2-Methyl-pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, 1-Methyl-butyl-, 1-Aethylpropyl-, 1,2-Dimethyl-propyl- oder die tert.Pentylgruppe sein.

Nach einem ersten erfindungsgemässen Verfahren stellt man Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

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(ID

in welcher X, Y, Z, und Z₂ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer solchen Verbindung, mit einem 1-Nitro-alkan der allgemeinen Formel III,

H -

R I

r^H

(III)

NO.

in welcher R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Carbonsäure mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.

Als reaktionsfähige funktionelle Derivate von Verbindungen der allgemeinen Formel II kommen beispielsweise Verbindungen der allgemeinen Formel II a),

Z₁
N = C -f

R₁ H

(II a)

COOH

in welcher

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R₁ eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe und X, Y, Z, und Z₂ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in Betracht. Als Alkylgruppe ist R, vorzugsweise eine niedrige Alkylgruppe, z.B. die Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, tert. Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 1-Methyl-butyl- oder die Hexylgruppe, als Arylgruppe insbesondere die Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe, z.B. die p-Tolylgruppe, und als Aralkylgruppe insbesondere die Benzyl- oder die p-Methyl-benzylgruppe.

Die erfindungsgemässe Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem 1-Nitro-alkan wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Kondensationsmittels vorgenommen. Als Kondensationsmittel eignen sich z.B. anorganische oder organische Basen, beispielsweise Alkalihydroxide, wie Kalium- oder Natriumhydroxid, Alkalimetallacetate, wie Natriumacetat, Alkalimetallalkanolate, wie Natriummethylat, primäre organische Basen, wie Aethylamin oder Butylamin, ferner sekundäre organische Basen, wie Pyrrolidin, Morpholin oder insbesondere Piperidin. Geeignete inerte Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, ätherartige Flüssigkeiten, wie Dioxan, Carbonsäuren, wie Essigsäure, überschüssige organische Basen oder Gemische der genannten Lösungsmittel, insbesondere ein Gemisch von Toluol und Eisessig. Alkalimetallalkanolate werden vorzugsweise in den

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~ 5 - ■-'·.■■ ■

entsprechenden Alkanolen, Alkalihydroxide in Methanol oder Aethanol und Alkalimetallacetate in Essigsäure umgesetzt.

In das erfindungsgemässe Verfahren kann man ein Moläquivalent Aldehyd der allgemeinen Formel II und ein Moläquivalent 1-Nitro-alkan einsetzen, vorzugsweise wird jedoch ein Ueberschuss an 1-Nitro-alkan verwendet. Die Umsetzung kann bei ca.'. 20.bis 150 C vorgenommen werden. Umsetzungen in Lösungsmitteln bei erhöhter Temperatur werden vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. έ

Ferner kann man erfindungsgemäss Verbindungen der allgemeinen Formel II a) mit 1-Nitro-alkanen umsetzen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II a) können auch nach der ersten Verfahrensvariante intermediär entstehen, wenn man die Umsetzung der Aldehyde der allgemeinen Formel II mit 1-Nitro-alkanen in Gegenwart von primären Aminen als Kondensationsmittel durchführt.

Das erfindungsgemässe Verfahren ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel II a) wird bevorzugt in einer wasserfreien Alkansäure, z.B. Essigsäure, vorgenommen.

Bei der Umsetzung von einem Moläquivalent einer Verbindung der allgemeinen Formel II a) mit einem Molaquivalent 1-Nitro-alkan der Formel III wird ein Moläquivalent primäres Amin abgespalten,, welches vorzugsweise ^anüberschüssige Alkansäure gebunden wird. Es ist vorteilhaft,· überschüssiges^ ■' 1-Nitro-alkan in das Verfahren einzusetzen. Die Reaktion

1098 22/2 275 ^:

kann bei ca. 20-130 C vorgenommen werden, bevorzugt wird das Reaktionsgemisch beim Siedepunkt umgesetzt.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind in der Literatur nicht beschrieben. Sie können beispielsweise hergestellt werden, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel Hb),

^Zl

C-Y I (II b)

CH

X' XOOH

in welcher X, Y, Z, und Z₂ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem Dichlormethyl-alkylather in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators in einem inerten Lösungsmittel kondensiert. Beispielsweise setzt man Dichlormethylmethyiather in Nitrobenzol in Gegenwart von Alurainiumchlorid in das Verfahren ein.

In der Literatur beschriebene Verbindungen, die unter die allgemeine Formel II b) fallen, sind die 2,3-Dihydro-6-methoxy-benzofuran-2-carbonsaure [vgl. W. Will und P. Beck, Chem.Ber. Γ9, 1783 (1886)] und die 2,3-Dihydro-3,6-dimethylbenzofuran-2-carbonsäure [vgl. K. Fries und G. Fickewirth, Ann.Chem. 3jx2, 49 (1908)]. Weitere 2,3-Dihydro-benzofuran? derivate vom Typus II b) können analog hergestellt werden.

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Ein 2,3-Dihydro-benzo[b]thiophenderivat, welches unter die allgemeine Formel II b) fällt, ist die 2,3-Dihydro-6-chlor-benzo[blthiophen-2-carbonsäure, welche beispielsweise wie folgt hergestellt wird: Man kondensiert Rhodanin mit 2,4-Dichlor-benzaldehyd in Gegenwart von Natriumacetat in Eisessig zum 5-(2,4-Dichlor-benzyliden)-rhodanin, welches mit verdünnter Natronlauge zur 2,4-Dichlor-a-mercapto-zimtsäure hydrolysiert wird; die erhaltene Carbonsaure kondensiert man mit Hilfe von Natriummethylat in Diäthylenglykol zur 6-Chlorbenzo[bjthiophen-2-carbonsaure, welche mit Hilfe von wässrigem Natriumamalgam reduziert wird. Weitere 2,3-Dihydro-benzo[b]thiophenderivate der allgemeinen Formel II b) können analog hergestellt werden.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II a) können beispielsweise hergestellt werden, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel II mit primären Aminen der allgemeinen Formel II c),

R₁-NH₂ (II c)

in welcher R₁ die unter Formel II a) angegebene Bedeutung hat, in inerten Lösungsmitteln, z.B. in Benzol oder Toluol, kondensiert.

Nach einem zweiten erfindungsgema*ssen Verfahren erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel I, wenn man einen Ester einer Car bonsaure der allgemeinen Formel I, in welcher R, X, Y» Z₁ und Z~

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die dort angegebene Bedeutung haben, hydrolysiert und gewünscht enf al Is eine erhaltene Carbonsäure mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz tiberführt. Solche Ester sind insbesondere niedere Alkylester, z.B. Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder sek. Butylester.

Die Hydrolyse kann in saurem oder alkalischem Medium bei ca. 20 bis 130 C, vorzugsweise bei Siedetemperatur des P Lösungsmittels, erfolgen. Sie kann z.B. in verdünnter Salzsäure oder in einem Gemisch von Eisessig und konz. Salzsäure, das gegebenenfalls durch Wasser verdünnt wird, vorgenommen werden. Ferner kann sie beispielsweise auch in alkanolischer oder wassrig-alkanolischer Alkali- oder Erdalkalihydroxidlösung oder in entsprechenden Carbonatlösungen durchgeführt werden.

Aus den Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalzlösungen von Säuren der allgemeinen Formel I, welche man bei der Hydrolyse in alkalischem Medium zunächst erhält, kann man entweder durch Einengen oder Eindampfen und Umkristallisieren direkt die entsprechenden reinen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze gewinnen. Man kann aber auch mit einer Säure die Carbonsäuren freisetzen und diese Carbonsäuren gewünschtenfalls wieder in Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze überführen.

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Die Ester der Carbonsauren der allgemeinen Formel I, welche. Ausgangsstoffe des Verfahrens sind, können z.B. ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel II hergestellt werden. Diese Verbindungen werden beispielsweise mit Hydroxyverbindungen, insbesondere mit niederen Alkanolen, z.B. mit Aethanol, in konz. Schwefelsäure zu den entsprechenden Carbonsäureestern, z.B. zu den Aethylestern, umgesetzt. Diese Ester kann man analog zum ersten Verfahren mit Hilfe von primären Aminen in inerten Lösungsmitteln, wie Benzol, zu Estern, z.B. zu Aethylestern von Verbindungen der allgemeinen Formel Ha) kondensieren. Die erhaltenen Reaktionsprodukte können anschliessend mit 1-Nitro-alkanen in Eisessig unter Abspaltung von primären Aminen umgesetzt werden.

Die neuen Verbindungen oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben werden vorzugsweise peroral verabreicht. Zur Salzbildung können anorganische oder organische Basen, wie beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxide, \

Carbonate oder Bicarbonate, Triäthanolamin oder Cholin, verwendet werden. Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 0,5 und 10 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, enthalten vorzugsweise 5-100 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes, und zwar 20-907₀ einer Verbindung der allgemeinen Formel I. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen pulverförmigen

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Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere Überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die erstem enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten, Dragees und Kapseln näher erläutern:

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a) 1000 g 2,3-Dihydro-5-(2-nitro-l-propenyl)-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstarke vermischt, die Mischung mit einer wässrigen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk, 10 g Magnesiumstearat und 20 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10'000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

b) Aus 1000 g 2,3-Dihydro-5-(2-nitro-l-propenyl)-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure, 379 g Lactose und der wässrigen Lösung von 6 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10 g kolloidalem Siliciumdioxid, 40 g Talk, 60 g Kartoffelstärke und 5 g Magnesiumstearat mischt und zu 10"000 Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 533,5 g | krist. Saccharose, 20 g Schellack, 75 g arabischem Gummi, 250 g Talk, 20 g kolloidalem Siliciumdioxid und 1,5 g Farbstoff überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 240 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff.

c) Um 1000 Kapseln mit je 100 mg Wirksubstanz herzustellen, mischt man 100 g 2,3-Dihydro-5-(2-nitro-l-propenyl)-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure mit 9,5 g Talk und 0,5 g

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Magnesiumstearat und siebt das Gemisch durch ein Sieb (z.B. Sieb IV nach Ph. HeIv. V) und füllt es gleichmässig in Kapseln der Grosse O.

Als Wirkstoff für die Tabletten, Kapseln und Dragees kann auch dieselbe Menge folgender Verbindung verwendet werden:

2,3-Dihydro-5-(2-nitro-l-butenyl)-6,7-dimethylbenzofuran-2-carbonsäure.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

a) 2,0 g 2,3-Dihydro-5-(2-nitro-l-propenyl)-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäureäthylester werden mit einem Gemisch aus 10 ml Eisessig, 10 ml Wasser und 1 ml konz. Salzsäure eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Dann giesst man das Reaktionsgemisch auf Wasser und rührt die erhaltene Emulsion bis zur Kristallisation des Rohproduktes. Das Rohprodukt wird abgenutscht, mit wenig Wasser nachgewaschen, unter Wasserstrahlvakuum getrocknet und aus Benzol utnkristallisiert. Man erhalt 1,6 g (88% der Theorie) 2,3-Dihydro-5-(2-nitro-l-propenyl)-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 163-164 .

Der als Ausgangsstoff benötigte 2,3-Dihydro-5-(2-nitro-l-propenyl)-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäureäthylester wird wie folgt hergestellt: , i

b) 45,0 g 2,3-D.imethyl-phenol und 50,0 g Aepfelsäure werden pulverisiert und gut vermischt. Das Gemisch wird mit 100 ml konz. Schwefelsäure versetzt und unter Rühren langsam erwärmt, so dass die Reaktionstemperatur nach 30 Minuten 130° beträgt. Man hält die Lösung weitere 30 Minuten bei dieser Temperatur, giesst sie dann auf 1 kg Eis und rührt die entstandene Suspension 30 Minuten. Die

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ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und aus Aethanol umkristallisiert. Man erhalt 7,8-Dimethyl-cumarin vom Snip. 128-130°.

c) 34,8 g des erhaltenen 7,8-Dimethyl-cumarin werden in 60 ml Chloroform gelöst. Man tropft zu dieser Lösung unter Rühren und gelegentlichem Kühlen mit Eis eine Lösung von 32,5gBrom in 20 ml Chloroform so zu, dass die Reaktionstemperatür 20-25° betragt. Das Gemisch wird weitere 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend unter Vakuum das Chloroform vollständig abgedampft. Man fUgt den Rückstand portionenweise zu einer Mischung von 90,0 g Kaliumhydroxid mit 300 ml Aethanol und halt die Reaktionstemperatur durch Eiskühlung zwischen 30 und 40 Das Gemisch wird anschliessend 30 Minuten bei 40 und Minuten bei 80° gerührt und dann auf 2 Liter Eiswasser gegossen. Man wascht die wässrige, alkalische Lösung zweimal mit je 400 ml Aether, stellt sie mit konz. Salzsäure auf pH 2-3 ein und rührt die erhaltene Suspension eine halbe Stunde bei Raumtemperatur. Die ausgefallenen Kristalle werden abgenutscht und aus Aethanol umkristallisiert. Man erhalt die 6,7-Dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 237-239°.

d) 37,8 g der nach c) erhaltenen Carbonsaure werden in 500 ml einer gesattigten, wässrigen Natriumhydrogen-

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earbonatlösung gelöst und die Lösung im Eisbad auf 5 abgekühlt. Man gibt 500,0 g 5%-iges Natriumamalgam zu, entfernt das Reaktionsgemisch nach 2 Stunden aus dem Eisbad und lässt es 24 Stunden bei 20 stehen. Anschliessend wird die Lösung vom Quecksilber getrennt, filtriert und das Filtrat mit konz. Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit 300 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Die erhaltene 2,3-Dihydro-6;,7- ä

dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure schmilzt nach Umkristallisation aus Aethanol bei 182 .

^e) 5,0 g der nach d) erhaltenen Carbonsäure werden in 13 ml Nitrobenzol auf 0° gekühlt und zu der gekühlcen Lösung bei 0 bis 10 10,5 g Aluminiumchlorid portionenweise unter Ausschluss von Luftfeuchtigkeit zugegeben. Anschliessend tropft man bei 0° bis 3° innerhalb 20 Minuten 4,5 g Dichlormethyl-methyläther zu. Dann wird das Gemisch auf 20° erwärmt, 30 Minuten weitergerührt und anschliessend vor- "

sichtig auf 500 g Eis gegossen. Man extrahiert die erhaltene wässrige Suspension zweimal mit je 250 ml Essigsäureäthylester. Dann schüttelt man die Essigsäureäthylesterlösung zweimal mit je 100 ml konz. wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung aus* Die Natriumhydrogencarbonatlösung wird mit 4-n. Salzsäure auf pH 2 gestellt, die rohe, ausgefallene

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Carbonsäure abgenutscht, bei 60 im Vakuum getrocknet und aus Benzol-Aethanol umkristallisiert. Man erhält 2,5 g 2,3-Dihydro-5-formyl-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 194-196°; Ausbeute 45% der Theorie.

f) 30,0 g der nach e) erhaltenen Carbonsäure werden in 400 ml abs. Aethanol mit 30 ml konz. Schwefelsäure 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann destilliert man 300 ml Aethanol unter Vakuum ab und verteilt den Rückstand zwischen 300 ml Wasser und 300 ml Aether. Die ätherische Phase wird mit 200 ml Wasser, dann zweimal mit je 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand destilliert man unter Hochvakuum. Der 2,3-Dihydro-5-formyl-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäureäthylester siedet bei 132-135%),02 Torr; Ausbeute 26 g, 77% d.Th.

g) 20,0 g des nach f) erhaltenen Esters werden mit 5,3 g Butylamin in 100 ml Benzol 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man entfernt das bei der Reaktion entstehende Wasser durch azeotrope Destillation. Anschliessend wird das Benzol abdestilliert und der Rückstand, der 2,3-Dihydro-5-(N-butyl-iminpmethyl)-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure- äthylester, als Rohprodukt eingesetzt; Ausbeute 31,2 g.

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9,2 g dieses Rohproduktes werden in 30 ml Eisessig gelöst. Die Lösung wird mit 9 g Nitroäthan versetzt, das Gemisch 10 Minuten unter Rückfluss gekocht, dann in 100 ml Eiswasser gegossen und das Rohprodukt mit 100 ml Aether extrahiert. Man wäscht die Aetherlösung mit 50 ml Wasser und anschliessend zur Entfernung der Essigsäure mit konz. Natriumhydrogencarbonatlösung. Dann trocknet man die Aether- " lösung über Magnesiumsulfat und dampft sie ein. Der Rückstand, 9,1 g 2,3-Dihydro-5-(2-nitro-l-propenyl)-6,7-dimethylbenzofuran-2-carbonsäureäthylester, wird als Rohprodukt verwendet.

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Beispiel 2

Analog Beispiel 1 a) erhält man aus 1,5 g 2,3-Dihydro-5-(2-nitro-l-butenyl)-6,7-dimethyl-benzofuran-2- carbonsäureäthylester mit 10 ml Eisessig, 10 ml Wasser und 1 ml konz. Salzsäure die 2,3-Dihydro-5-(2-nitro-lbutenyl)-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. lA5-147° (aus Essigsäureäthylester); Ausbeute 0,8 g, 587«, der Theorie.

Der als Ausgangsstoff benötigte 2,3-Dihydro-5-(2-nitro-l-butenyl)-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäureäthylester vom Smp. 78-79° (aus Aethanol) wird analog Beispiel 1 g) aus 6,5 g rohem 2,3-Dihydro-5-(N-butyliminomethyl) -o^-dimethyl-benzofuran^-carbonsäureäthylester mit 7,2g 1-Nitro-propan in 20 ml Eisessig erhalten. Man setzt den Ausgangsstoff als Rohprodukt ein.

109822/2275'

Beispiel 3

Man erhalt analog Beispiel la) aus 3,2 g 2,3· Dihydrö-5-(2-nitro-l-pentenyl)-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäureäthylester mit 20 ml Eisessig, 20 ml Wasser und 3 ml konz. Salzsaure die 2,3-Dihydrö-5-(2-nitro-l-pentenyl)-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsaure vom Smp. 145-146 (aus Benzol); Ausbeute 2,5 g, 85% der Theorie. Λ

Der als Ausgangsstoff benötigte 2,3-Dihydro-5-(2-nitro-l-pentenyl)-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäureathylester wird analog Beispiel Ig) aus 6,5g rohem 2,3-Dihydro-5-(N-butyl-iminomethyl)-6,7-dimethyl-benzofur&n-2-carbonsäureathylester mit 8,2 g 1-Nitro-butan in 20 ml Eisessig hergestellt. Man setzt den Ausgangsstoff als Rohprodukt ein.

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Beispiel 4

Analog Beispiel 1 a) erhalt man aus 4,0 g 2,3-Dihydro-5-(2-nitro-l-heptenyl)-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäureäthylester mit 20 ml Eisessig, 20 ml Wasser und 3 ml konz. Salzsäure die 2,3-Dihydro-5-(2-nitro-l-heptenyl) 6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 133-134 (aus Benzol); Ausbeute 3,1 g, 847» der Theorie.

Der als Ausgangsstoff benötigte 2,3-Dihydro-5-(2-nitro-l-heptenyl)-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure-Sthylester wird analog Beispiel 1 c) aus 6,5 g rohem 2,3-Dihydro-5-(N-butyl-iminomethyl)-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäureäthylester mit 10,5 g 1-Nitro-hexan in 20 ml Eisessig hergestellt. Man verwendet den Ausgangsstoff als Rohprodukt.

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Beispiel 5

2,0 g ZjS-Dihydro-S-formyl-ö^-dimethyl-benzofuran-2-carbonsUure werden mit 50 ml Toluol, 20 ml Eisessig, 5 ml 1-Nitro-propan und 0,5 ml Piperidin 7 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das bei der Reaktion entstehende Wasser entfernt man fortlaufend durch azeotrope Destillation.

Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 100 ml Aether versetzt, die Aetherlösung dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man kristallisiert den Rückstand aus Eisessig und erhalt 2,3 g 2,3-Dihydro-5-(2-nitro-l-butenyl)-6,7-dimethylbenzofuran-2-carbonsäure.

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Beispiel 6

a) Analog Beispiel 5 werden aus 3,0 g 2,3-Dihydro-5-formyl-6-methoxy-benzofuran-2-carbonsäure mit 5 ml Nitroäthan und 0,7 ml Piperidin in 75 ml Toluol und 15 ml Eisessig

1,8 g 2,3~Dihydro-5-(2-nitro-l-propenyl)-6-methoxybenzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 180-182 (aus Aethanol) erhalten; Ausbeute 47% der Theorie.

Die als Ausgangsstoff verwendete 2,3-Dihydro-5-formyl-6-methoxy-benzofuran-2-carbonsäure stellt man ausgehend von der 2,3-Dihydro-6-methoxy-benzofuran-2-carbonsäure [vgl. W. Will und P. Beck, Chem.Ber. Γ9, 1783 (1886)] her. 70 g dieser Säure werden analog Beispiel 1 e) mit 74 g Dichlormethyl-methyläther und 140 g Aluminiumchlorid in 200 ml Nitrobenzol zu der 2,3-Dihydro-5-formyl-6-methoxy-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 212-214° (aus Essigsäureäthylester-Dioxan) umgesetzt; Ausbeute 38 g, 487«, d.Th.

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Beispiel 7

a) Analog Beispiel 5 werden aus 4 g 2,3-Dihydro-3,6-dimethyl-5-formyl-benzofuran-2-carbonsäure mit 5 ml NitroMthan und 1 ml Piperidin in 70 ml Toluol mit 27 ml Eisessig 2,2 g 2,3-Dihydro-3,6-dimethy1-5-(2-nitro-lpropenyl)-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 131-133 (aus Benzol-Cyclohexan) erhalten; Ausbeute 44% der Theorie. '

Die als Ausgangsprodukt verwendete 2,3-Dihydro-3,6-dimethyl-5-formyl-benzofuran-2-carbonsaure wird wie folgt hergestellt:

b) 15,2 g 2,3-Dihydro-3,6-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure [vgl. K. Fries, G. Fickewirth, Ann.Chem. 362, 49 (1908)] werden mit 40 ml Nitrobenzol verrührt. Man gibt zu dieser Mischung unter Eiskühlung 32 g pulverisiertes wasserfreies Aluminiumchlorid portionenweise so zu, dass die ä Temperatur nicht über 10 steigt, Anschliessend kühlt man das Reaktionsgemisch auf 0 und tropft innerhalb 30 Minuten 14 g Dichlormethy1-methylather zu. Die Suspension wird nach 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 250 g Eis gegossen und das Gemisch mit 250 ml Aether versetzt. Man trennt die Aetherphase ab, wäscht sie mit 50 ml Wasser und extrahiert sie zweimal mit je 50 ml konz. Natriumhydrogen-' carbonatlösung. Man stellt den Natriumhydrogencarbonatextrakt

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mit Salzsäure auf pH 1-2 ein und nutscht den ausgefallenen Niederschlag ab. Der Niederschlag wird getrocknet und aus Eisessig kristallisiert. Man erhält 6 g 2,3-Dihydro-3,6-dimethyl-5-formyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Sinp. 199-200 ; Ausbeute 35% d.Th.

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Beispiel 8

a) Analog Beispiel 5 erhält man aus 3,5 g 2,3-Dihydro-5-formyl-6-chlor-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure, 7 ml Nitroäthan und 1,5 ml Piperidin in 53 ml Toluol und 23 ml Eisessig die 2,3-Dihydro-5-(2-nitro-l-propenyl)-6-chlorbenzoib]thiophen-2-carbonsäure vom Smp. 165-167 (aus Essigsäur eäthyle st er ); Ausbeute 0,8 g, 19% der Theorie. f

Das Ausgangsprodukt, die 2,3-Dihydro-5-formyl-6-chlor-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure, wird wie folgt hergestellt:

b) Ein Gemisch von 96 g Rhodanin, 169 g wasserfreiem Natriumacetat und 450 ml Eisessig wird auf 100° erhitzt. Zu der erhaltenen Lösung lässt man 126 g 2,4-Dichlorbenzaldehyd, gelöst in 225 ml Eisessig, zulaufen., Es entsteht eine Suspension, die 30 Minuten unter Rückfluss gekocht wird. j Das heisse Reaktionsgemisch wird in 6 Liter Eiswasser gegossen, wonach das rohe 5-(2,4-Dichlor-benzyliden)-rhodanin ausfällt; es wird abgenutscht und mit Wasser gewaschen.

Man löst das erhaltene Rohprodukt in 2 Liter 5%-igem wässrigem Natriumhydroxid, indem man erwärmt. Aus der abgekühlten Lösung fallen Spuren von 2,4-Dichlorbenzaldehyd aus, die abfiltriert werden. Zum FiItrat setzt man rasch überschüssige konz. Salzsäure, kühlt wieder ab und filtriert die

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ausgefallene 2,4-Dichlor-a-mercapto-zimtsäure ab. Die Säure wird in Aether aufgenommen, die Aetherlösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit 1350 ml Diäthylenglykol und 117 g Natriummethylat auf 150-160° (Innentemperatur) erhitzt und eine Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Dabei destilliert Methanol ab. Dann wird das Gemisch auf 5 kg Eis gegossen und mit Salzsäure kongosauer gestellt. Die 6-Chlor-benzo[bjthiophen-2-carbonsäure fällt aus, wird abfiltriert und aus Dioxan-Essigsäureäthylester umkristallisiert, wonach sie bei 283 schmilzt.

c) 40,4 g der nach b) erhaltenen Carbonsäure werden analog Beispiel 1 d) mit 500 g wässrigem 57_o-igem Natriumamalgam zur 2,3-Dihydro-6-chlor-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure vom Smp. 196-198° reduziert.

d) Analog Beispiel 1 e) erhält man aus 16,8 g der nach c) hergestellten Carbonsäure mit 14 g Dichlonnethylmethyläther in Gegenwart von 31,6 g Aluminiumchlorid in 42 ml Nitrobenzol 2,S-Dihydro-S-formyl-o-chlor-benzofb]thiophen-2 -carbonsäure vom Smp. 167-170 (aus Essigsäureäthylester); Ausbeute 7,9 g, 42% d.Th.

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Beispiel 9

Aus 2 g 2,3-Dihydro-5-£ormyl-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure werden analog Beispiel 5 mit 5 ml Nitroäthan und 0,5 ml Piperidin in 50 ml Toluol und 20 ml Eisessig 2,1 g (83% der Theorie) 2,3-Dihydro-5-(2-nitro-l-propenyl)-6,7-dimethyl-benzofuran-2-carbonsäure vom Smp. 163-164° erhalten.

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Beispiel 10

a) Analog Beispiel 1 wird aus 0,8 g rohem 2,3-Dihydro-5-(2-nitro-l-propenyl)-6-chlor-benzo[b]thiophen-2-carbonsäureäthylester mit 5 ml Eisessig, 5 ml Wasser und 0,5 ml konz. Salzsäure die 2,3-Dihydro-5-(2-nitro-l-propenyl)-6-chlor-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure vom Smp. 165-167 (aus Essigsäureäthylester) erhalten; Ausbeute 0,5 g, 68% der Theorie.

Der als Ausgangsstoff benötigte 2,3-Dihydro-5-(2-nitro-1-propenyl)-6-chlor-benzo[b]thiophen-2-carbonsäureäthylester wird wie folgt hergestellt:

b) 3,0 g 2,3-Dihydro-5-formyl-6-chlor-benzo[b]thiophen-2-carbons8ure [vgl. Beispiel 8 d)] werden in 40 ml abs. Aethanol mit 3 ml konz. Schwefelsäure 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann destilliert man 30 ml Aethanol unter Vakuum ab und verteilt den Rückstand zwischen 30 ml Wasser

^ und 30 ml Aether. Die ätherische Phase wird mit 20 ml Wasser, dann zweimal mit je 10 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand destilliert man unter Hochvakuum. Der erhaltene 2,3-Dihydro-5-formyl-6-chlor-benzo[b]thiophen-2-carbonsäureäthylester siedet bei 137-145°/O,O2 Torr; Ausbeute 24 g, 70% d.Th.

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c) 2,2 g des nach b) hergestellten Carbonsäureesters werden analog Beispiel 1 g) mit 0,53 g Butylamin in 20 ml
Benzol zum rohen 2,3-Dihydro-5-(N-butyl-iminomethyl)-6-chlorbenzofb]thiophen-2-carbonsäureäthylester umgesetzt, der mit
1,3 g Nitroäthan in 5 ml Eisessig den 2,3-Dihydro-5-(2-nitro-1-propenyl)-6-chlor-benzo[b]thiophen-2-carbonsäureäthylester
liefert, welcher als Rohprodukt eingesetzt wird.

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Claims

Patentansprüche

<S Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Carbonsäuren der allgemeinen Formel I,

C =

(D

in welcher

X Sauerstoff oder Schwefel,

Y Wasserstoff oder die Methylgruppe, Z, Halogen bis Atomnummer 17, die Methyl- oder Methoxy-

gruppe,

Z~ Wasserstoff oder die Methylgruppe und R eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,

(II)

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in welcher X, Y, Z, und Z₂ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer solchen Verbindung, mit einem 1-Nitro-alkan der allgemeinen Formel III,

H-C-H (III)

NO₂

in welcher R die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Carbonsäure mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.
2. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ester einer Carbonsäure der im Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, in welcher R, X, Y, Z, und Z_? die dort angegebene Bedeutung haben, hydrolysiert und gewünschtenfalls eine erhaltene Carbonsäure mit einer anorganischen oder organischen Base in ein Salz überführt.
3. Verbindungen der im Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, in welcher X, Y, Z,, Z„ und R die dort angegebene Bedeutung haben, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
4. Die 2,3-Dihydro-5-(2-nitro-l-propenyl)-6,7-di- · methyl-benzofuran-2-carbonsäure sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen.

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5. Die 2,3-Dihydro-5-(2-nitro-l-butenyl)-6,7-dimethyl-benzofuran~2-carbonsäure sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
6. Verbindungen der im Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel II, in welcher X, Y, Z, und Z₂ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, sowie ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
7. Niedere Alkylester von Carbonsauren der im Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, in welcher X, Y, Z,, Z₂ und R die dort angegebene Bedeutung haben.
8. Therapeutische Präparate, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung der im Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel I, in welcher X, Y, Z,, Z₂ und R die dort angegebene Bedeutung haben, oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz einer solchen Verbindung, in Kombination mit einem inerten Trägerstoff und gegebenenfalls weiteren Zuschlagstoffen.

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