DE2744834A1 - Verfahren zur herstellung von 2-(3-benzoylphenyl)-propionsaeure - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2-(3-benzoylphenyl)-propionsaeure

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DE2744834A1
DE2744834A1 DE19772744834 DE2744834A DE2744834A1 DE 2744834 A1 DE2744834 A1 DE 2744834A1 DE 19772744834 DE19772744834 DE 19772744834 DE 2744834 A DE2744834 A DE 2744834A DE 2744834 A1 DE2744834 A1 DE 2744834A1
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benzoylphenyl
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thallium
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Description

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 2-(3-BENZOYLEaENYL)-PROPIONSAUHE
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung der 2-(3-Benzoy!phenyl)-propionsäure der Formel
CO
CH-CH-
CO2H
(VII)
welche eine bedeutende antiinflararaatocische Wirksamkeit aufweist, durch die Behandlung von 1-(3-Benzoylphenyl)-propin mit einem ThElIiUm(III)-SaIz1 wie z.B. Thallium(III)-Nitrat, in einem niederen Alkenol unter Bildung des entsprechenden 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäureesters, welcher hydrolysiert wird.
Das neue Verfahren soll durch das folgende Schema dargestellt werden:
J?»
SOCl2, DMF,
(H)
CCl,
„J
(III)
COCl
nach
Friedel-Crafts'
α CO (V)
CuC ~CCH,
Pyridin
(IV)
Thallium-Salz
(VI)
S'
(VII)
CH-CO2H
8098 16/0659
27U834 3
Im Schema steht R für ein 1 bis 4- Kohlenstoffatome enthaltendes Alkyl, vorzugsweise für Methyl und Äthyl.
Als Ausgangsstoff kenn man ausser der leicht zugänglichen Benzoesäure auch die 3-Aminobenzoesäure verwenden und das intermediäre Diazotat codieren. Anstatt Silbersulfat kann euch Be!sulfat gewählt werden, was eine weitere Verbilligung des Synthese bedeutet.
Ausser der beschriebenen Beaktionsfolge ist auch die nachstehende Folge, welche zum 1-(3-Banzoylphenyl)-propin über die Bildung von 3-Brombeu«ophenon führt, wie folgt ausführbar:
Äthanol }<S AlCl3, Br2'
COCl
nach
SOCl2 <^*> .Friedel-Crafts
Der letztere kann ebenso in die gewünschte Endverbindung überführt werden, nur unter einigermassen strengeren Reaktionsbedingungen.
1-(3-Benzoylphenyl)-propin gewinnt man auch ausgehend vom 3-Brom-propiophenon über die Bildung von 3-(1-Chlor-1-propenyl)-benzophenon, erhalten durch die Einwirkung von PCIc auf 3-0-Oxopropyl)-benzophenon in einem aprotischen Lösungsmittel. Die Dehalogenierung von 3-(1-Chlor-1-propenyl)-benzophenon mittels Natrium-methoxyd in Dimethylsulfoxid ergibt das 1-(3-Benzoylphenyl)-propin. Allerdings ist in letzterem Fall die Reaktion um einige Stugen langer, was das technologische als auch das wirtschaftliche Aspekt des Verfahrens sehr beeinträchtigt.
Das nach einer der obigen Methoden gewonnene 1-(3-BenzoylphenyI)-propin wird in die Endverbindung mittels eines Thallium(III)-
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-ί-
Salzes, wie z.B. Thallium(IH)-Nitrat, in einem niederen Alkanol bei einer Temperatur von 0° bis 600C, üblicherweise bei Raumtemperatur, überführt. Die Reaktion dauert 0,5 bis 2 Stunden.
Unter der Bezeichnung niederer Alkanol sollten in der Anmeldung aliphatiache Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, auch in Kombination, entweder untereinander oder mit einigen halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform oder Dichlormethan verstanden werden. Am vorteilhaftesten verläuft die Reaktion jedoch in überschüssigem Methanol oder Ithanol.
Der bei dieser Stufe gewonnene Ester wird anschliessend entweder mit einer starken Base oder einer starken Säure hydrolysiert, was eine Reaktionsdauer bis zu 24 Stunden bei einer Mindesttemperatur von 50° C erfordert. Die gewonnene rohe 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure wird auf übliche Weise gereinigt, z.B. durch Auflösung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Essigsäure, ferner durch Verdünnung mit Vasser und Piltrierung bzw. Ausfällung (z.B. mit verdünnter Mineralsäure nach der Alkalihydrolyse), und anschliessende Zristallisierung aus Acetonitril oder einem Petroläther/benzol- oder Aceton/Wasser-Gemisch.
Zur Reinigung kann man auch chromatographische Methoden und/ oder die fraktionierte Ausfällung anwenden.
Die Erfindung soll durch die folgenden Beispiele erläutert werden. Die % stehen für Gewichtsprozente.
Beispiel 1 ^-(i-Propinyl)-benzophenon (V)
Ein 200 ml-Autoklav, versehen mit einer Heizvorrichtung und einem Rührer, wird mit 26,6 g 3-Jodbenzophenon, Schmp. 38,5° bis 42,5°C, Lit. 44-0C (B.V. Trunov, E.S. Novikova, Zur. obig, himii 26, 1994 (1956)), 8,9 g Cu-propin (W.R. Pilgrim's Ph.D. Thesis, p. 47, Queens university, Kingston, Ont., Canada, March 1969) und 80 ml Pyridin beschickt, anschliessend siebenmal nacheinander evakuiert und mit Stickstoff gefüllt.
809816/0659
Zuletzt wird der Autoklav alt der StickstoffatmoSphäre verschlossen.
Unter Rühren wird das Beaktionsgemisch auf 110° bis 1200C erhitzt, nach 17 Stunden auf Baumtemperatur gekühlt und in 300 ml Wasser geschüttet. Das abgeschiedene CuJ wird abfiltriert und mit 200 ml Äther gewaschen. Im Scheidetrichter wird die wässrige Schicht abgeschieden und noch zweimal extrahiert, jeweils mit I50 ml Äther. Die vereinigten Ätherauszüge werden zweimal mit jeweils 75 ml 5 %iger HCl und kurz darauf noch viermal mit jeweils 75 ml Wasser gewaschen. Es wird über Na2SO^ getrocknet, filtriert, in eine Destillierungs-
2^
apparatur eingetragen un die Hauptfraktion wird bei 185° bis 196°/0,4 mm Hg destilliert.
Ausbeute: 16,0 g (84,3 % der Theorie) Gaschromatographie: 97 %
Analyse: C16H12O - 220,10
Berechnet: C 87,30 : 7,96/m/ H 5 ,46
Gefunden: C 86,86 H 5 ,38
IB: 'J/C=/ - 2240 cm"1
ν/CO/ - 1670 cm"1
NMB: (J/-CH,/ : 2,40/s/
<ί/9 H/
Methy1- 2- (3-benzoy!phenyl)-propionat (VI)
35,0 g redestillierten 1-(3-Benzoylphenyl)-propin (V) werden in 346 ml Methanol gelöst (vierhalsiger 1 1-Beaktionskoben, mit Bückflusskühler versehen), mit 66,8 g Thallium(III)-nitrattrihydrat versetzt und 2 Stunden unter Bückfluss (Wärmekissen) geröhrt. Nach 2 Stunden kühlt man das Beaktionsgemisch, filtriert das ausgeschiedene Tl(I)-NO, ab, verdünnt mit 1020 ml Wasser und extrahiert mit 4 χ 300 ml Ither. Die Ätherextrakte werden zweimal mit 200 ml Wasser, mit 200 ml 5 %igen NaHCO,, erneut mit 200 ml Wasser gewaschen und zuletzt über Na2SO^ getrocknet. Nach dem Abtrennen des Na2SO^ wird das Filtrat zur Trockne eingedampft (Botationsverdampfer).
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, 27U834
Es werden 42,0 g (98,5 % der Theorie) des Produktes in Form eines intensiv gelb gefärbten 01s gewonnen.
Analyse: 87>7 % (gaschromatographiscli)
Der gewonnene Ester (VI) wird bei 0,5 mm Hg im Bereich von 197° bis 2080C überdestilliert.
Ausbeute: 34,07 g (80 % der Theorie) eines hellgelben 013.
2-(3-Ben2O7lphenyl)-propionsäure
Der erhaltene Ester (VI - 7,5 g) wird in 75 ml Äthanol gelöst, unter Bühren mit 3,75 g KOH versetzt und nach 3-stündigem Rühren bei Baumtemperatur in einem Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft. Der Bückstand wird in 30 ml Wasser gelöst und mit 2 χ 10 ml Chloroform extrahiert. Die wässrige Schicht wird 15 Minuten mit 0,8'Aktivkohle gerührt und nach der Abscheidung der Kohle mit 5 %iger HCl angesäuert. Das harzartige Produkt wird mit 2 χ 70 ml Äther extrahiert und mib 2 χ 50 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen des Ätherextraktes über Na2SO^ wird am Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 6,0 g eines harzartigen Produktes (84,3 % der Theorie), welches aus Acetonitril umkristallisiert wird.
Analyse: Schmp. 93° bis 940C (Kofier) Dünnschichtchromatographie: spurenweise Verunreinigungen Gehalt de3 Produktes (titrimetrisch): über 99,5 %
Beispiel 2
Ein 200 ml-Autoklav wird der Reine nach mit 26,6 g 3-Brombenzophenon, 10,3 g Cu-propin und 80 ml Pyridin (über NaOH getrocknet) beschickt, siebenmal nacheinander evakuiert und mit Stickstoff gefüllt. Der Autoklav mit der Stickstoffatmosphäre wird anschliessend verschlossen und unter Rühren auf 2300C erhitzt, wobei der Druck auf etwa 15 ata ansteigt. Nach 48-stündigem Rühren bei der angeführten Temperatur wird das Reaktion3gemisch abgekühlt und in 500 ml Wasser geschüttet.
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- 27AA83A
Das abgeschiedene CuBr wird abfiltriert und mit 200 ml Äther gewaschen. Sie wässrige Schicht wird zweimal mit jeweils 150 ml Äther und die vereinigten Itherauszüge mit 2 χ 150 ml 5 %iger HCl extrahiert. Es wird dreimal mit jeweils I50 ml Vasser gewaschen und anschliessend über Na2SO^ getrocknet. Das nach dem Abfiltrieren von Na^SO^ und dem Abdampfen des
Äthers am Hotationsvedampfer verbleibende 01 wird bei 185° bis 196°C/0,4- ma Hg überdestilliert.
Ausbeute: 18,0 g (80,2 % der Theorie) Analyse: DünnschichtChromatographie: 1 Pleck
Im weiteren verläuft die Synthese auf die im Beispiel 1 angeführte Weise.
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Claims (5)

  1. 274A834
    PATENTANSPRÜCHE
    ' 1. Verfahren zur Herstellung von 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-(3-Benzoylphenyl)-propin mit einem Thallium(IH)-SaIz in einem niederen Alkanol behandelt und anschliessend den erhaltenen 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäureester hydrolysiert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Thallium(IH)-SaIz vorzugsweise Thallium(IH)-Hitrat verwendet wird.
  3. 3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als niederer Alkanol vorzugsweise Methanol oder Jtthanol verwendet wird.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3» dadurch gekennzeichnet, dass der niedere Alkanol vorzugsweise im überschuss verwendet wird.
  5. 5. 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure, erhalten gemäss dem in den Ansprüchen 1 bis 4 dargestellten Verfahren.
    809816/0659 ORIGINAL INSPECTED
DE19772744834 1976-10-18 1977-10-05 Verfahren zur herstellung von 2-(3-benzoylphenyl)-propionsaeure Withdrawn DE2744834A1 (de)

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