Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu 2-(3-benzoilofenylo)-propionowego o wzorze 1, bedacego zwiazkiem o cennych wlasciwosciach przeciwzapaleniowych.W J. Am. Chem. Soc. 93, 7331 (1971) opisano wy¬ twarzanie kwasów 2-arylopropionowych droga re¬ akcji fenylopropynu lub fenylopropynu podstawio¬ nego w pierscieniu fenylowym z azotanem talu (III) w srodowisku metanolu. Autorzy artykulu stwierdzili jednak, ze jesli oksytalowaniu poddaje sie arylopropyn podstawiony w pierscieniu feny¬ lowym grupa ketonowa, to grupa ta ulega równiez przegrupowaniu do odpowiedniego estru.Z francuskiego opisu patentowego nr 1546478 zna¬ ny jest wielostadiowy proces wytwarzania kwa¬ sów 2-arylopropionowych, jednak wydajnosc tego procesu wynosi zaledwie 2%.Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, ze kwas 2-(3-benzoilofenylo)-propionowy mozna wytwarzac w procesie jednostadiowym i z duza wydajnoscia, uzyskujac przy tym bardzo czysty produkt.Wedlug wynalazku kwas 2-(3-benzoilofenylo)- -propionowy wytwarza sie w ten sposób, ze l-(3- benzoilofenylo)-propyn o wzorze 2 poddaje sie w srodowisku nizszego alkanolu reakcji z sola talu (III), a nastepnie otrzymany ester kwasu 2-(3- ben- zoilofenylo)-propionowego o ogólnym wzorze 3, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, podda¬ je sie hydrolizie.Jako sól talu korzystnie stosuje sie azotan talu 20 25 30 (III) i reakcje w nizszym alkanolu prowadzi sie w temperaturze 0°—60°C, zwykle w temperaturze po¬ kojowej, w ciagu 0,5—2 godzin. Jako nizszy alka- nol stosuje sie alifatyczne alkohole o 1—4 atomach wegla, ewentualnie w mieszaninie z chlorowcowa¬ nym weglowodorem, np. takim jak chloroform lub dwuchlorometan. Najkorzystniej reakcja przebiega w srodowisku nadmiaru metanolu lub etanolu.Otrzymany ester o wzorze 3 hydrolizuje sie za pomoca mocnej zasady albo mocnego kwasu, w temperaturze wynoszacej co najmniej 50°C, przy czym czas trwania reakcji hydrolizy wynosi naj¬ wyzej 24 godziny. Wytworzony surowy kwas 2-(3- -benzoilofenylo)propionowy oczyszcza sie znanymi sposobami, np. przez rozpuszczenie go w odpowied¬ nim rozpuszczalniku, takim jak kwas octowy, a nastepnie rozcienczanie woda i odsaczanie albo przez wytracenie, np. rozcienczonym kwasem mi¬ neralnym z roztworu po procesie alkalicznej hydro¬ lizy i przekrystalizowywanie z acetonitrylu lub z mieszaniny eteru naftowego z benzenem albo z mie¬ szaniny acetonu z woda. Procec oczyszczania moz¬ na tak prowadzic metodami chromatograficznymi i/albo na drodze frakcjonowanego stracania.W sposobie wedlug wynalazku nie zachodzi prze¬ grupowanie grupy ketonowej, gdyz w pozycji a w stosunku do tej grupy nie ma atomu wodoru.Stosowany w procesie wedlug wynalazku jako produkt wyjsciowy l-(3-benzoilofenylo)-propyn o wzorze 2a mozna wytwarzac z kwasu benzoesowe- 107 885107 885 3 4 go na drodze reakcji, których przebieg przedsta¬ wia schemat 1. W pierwszym stadium tego proce¬ su zamiast siarczanu srebra mozna tez stosowac mniej kosztowny siarczan olowiu. Drugie stadium procesu prowadzi sie w srodowisku rozpuszczalni¬ ka, takiego jak chlorek sulfonylu, dwumetylofor- mamid (DMF) albo czterochlorek wegla. Zamiast kwasu benzoesowego mozna jako produkt wyjscio¬ wy stosowac kwas 3-aminobenzoesowy i jodowac wytworzony zwiazek dwuazowy tego kwasu. l-(3-benzoilofenylo)-propyn mozna tez wytwarzac na drodze reakcji, których przebieg przedstawia schemat 2, przy czym wytworzony 3-bromobenzo- ^fenon ^przeprowadza sie w l-(3-benzoilofenylo)-pro- i)jwW w$runka,cnnieco ostrzejszych niz 3-jodoben- zofenon. l-(3-benzoiiofenylo)-propyn mozna równiez wytworzyc dzialajac pieciochlorkiem fosforu na 3-(l-1cefKfJi*bpVlo)-'banzofenon w rozpuszczalniku a- ^pfotbnowym .i-odsaczepiajac z otrzymanego 3-(l- -chloro-l-propenylo)-benzofenonu atom chloru za pomoca metanolanu sodu. Jest zrozumiale, w ta¬ kim przypadku reakcja przebiega etapami, co u- trudnia proces pod wzgledem technologicznym i zmniejsza jego oplacalnosc.Sposób wedlug wynalazku ilustruja ponizsze przyklady.Przyklad I. a) Wytwarzanie 3-(l-propionylo)- benzofenonu o wzorze 2.Do autoklawu o pojemnosci 200 cm3, wyposazo¬ nego w ogrzewacz i mieszadlo, wprowadza sie 26,6 g 3-jodobenzofenonu o temperaturze topnienia 38,5- —42,5°C (wedlug literatury 44°C — patrz B.V.Tru- now, E.S. Novikowa, Zur. Obszcz. Chimii, 26, 1994 {1956)), 8,9 g metyloacetylenku miedzi (praca dok¬ torska W.R.Pilgrim'a, str. 47, Queen's University, Kingston, Ontaria, Canada, marzec 1969 r.) i 80 ml pirydyny. Autoklaw przeplukuje sie siedmiokrot¬ nie azotem i zamyka, utrzymujac wewnatrz atmo¬ sfere azotu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie mie¬ szajac do temperatury 110—120°C, po uplywie 17 godzin chlodzi do temperatury pokojowej i wlewa do 500 ml wody. Stracony CuJ odsacza sie i prze¬ mywa 200 ml eteru, warstwe wodna oddziela sie za pomoca rozdzielacza i ekstrahuje dwiema 150 ml porcjami eteru. Polaczone ekstrakty eterowe prze¬ mywa sie dwiema 75 ml porcjami 5% wodnego roztworuHCl i czteroma 75 ml porcjami wody.Produkt suszy sie nad Na2S04, i przenosi do urza¬ dzenia do destylacji. Glówna frakcja destyluje w temperaturze 185—196°C pod cisnieniem 0,4 mm Hg. Otrzymuje sie 16,0 g produktu (84,3% wydajno¬ sci teoretycznej).Chromatografia gazowa 97%.Analiza elementarna dla C16H120 = 220,10 Obliczono: C 87,30%; H 5,46% Stwierdzono: C 86,86%; H 5,38% Widmo IR: v (C = ) = 2240 cm-1 v (CO) = 1670 cm-1 Widmo NMR: 6 (—CH3) = 2,40 )silne) 5 (9H) = 7,96 (srednie) b) wytwarzanie 2-(3-benzoilofenylo)-propionianu metylu o ogólnym wzorze 3, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy.W cztemszyjnej kolbie o pojemnosci 1 litra, wy¬ posazonej w chlodnice zwrotna, rozpuszcza sie 35,0 g przedestylowanego l-(3-benzoilofenylo)-propynu o wzorze 2 w 346 ml metanolu, dodaje 66,8 azota¬ nu talu(III) i mieszanine miesza sie w ciagu 2 go- 5 dzin, utrzymujac ja w stanie wrzenia pod chlodni¬ ca zwrotna za pomoca wkladki ogrzewajacej. Po uplywie tego czasu mieszanine reakcyjna chlodzi sie, odsacza stracony azotan talu(I), przesacz roz¬ ciencza 1020 ml wody i ekstrahuje czterema 300 ml porcjami eteru. Ekstrakty eterowe przemywa sie dwukrotnie 200 ml wody, 200 ml 5% wodnego roz¬ tworu NaHC03, ponownie 200 ml wody i suszy sie nad Na2S04. Po odsaczeniu Na2S04 przesacz odpa¬ rowuje sie do sucha w wyparce obrotowej, otrzy¬ mujac 42,0 g (98,5% wydajnosci teoretycznej) pro¬ duktu w postaci oleju jasnozóltej barwy.Analiza metoda chromatografii gazowej: 87,7%.Wytworzony ester o wzorze 3, w którym R ozna¬ cza nizszy rodnik alkilowy, poddaje sie destylacji w temperaturze 197—208°C, pod cisnieniem 0,5 mm Hg ,otrzymujac 34,07 g (80 % wydajnosci teoretycz¬ nej) oleju barwy zóltawej. c) Wytwarzanie kwasu 2-(3-benzoilofenylo)-pro- pionowego. 7,5 g estru o wzorze 3, w którym R oznacza niz¬ szy rodnik alkilowy, rozpuszcza sie w 75 ml eta¬ nolu i mieszajac dodaje 3,75 g KOH. Mieszanine miesza sie w ciagu dalszych 3 godzin w tempera¬ turze pokojowej i odparowuje w wyparce obroto¬ wej. Pozostalosc rozpuszcza sie w 30 ml wody i ekstrahuje dwiema 10 ml porcjami chloroformu.Warstwe wodna miesza sie w ciagu 15 minut z 0,8 g wegla aktywnego, odsacza sie wegiel aktyw¬ ny i przesacz zakwasza za pomoca 5%) wodnego roztworu HC1. Produkt w postaci zywicy ekstra¬ huje sie dwiema 50 ml porcjami wody, ekstrakt eterowy suszy nad Na2S04 i odparowuje do sucha w wyparce obrotowej, otrzymujac 6,0 g (84,3% wydajnosci teoretycznej) produktu w postaci zywi¬ cy, który poddaje sie krystalizacji z acetonitrylu.Analiza: temperatura topnienia 93—94°C (Kofler) chromatografia cienkowarstwowa: slady zanieczysz¬ czen miareczkowanie: zawartosc produktu ponad 99,5% Przyklad II. Do autoklawu o pojemnosci 200 cm3 wprowadza sie stopniowo 26,6 g 3-bromo- benzofenonu, 10,3 g metyloacetylenku miedzi i 80 ml pirydyny (wysuszonej nad NAOH), po czym autoklaw przeplukuje sie siedmiokrotnie azotem i zamyka, utrzymujac wewnatrz atmosfere azotu.Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie mieszajac do*, temperatury 230°C, w wyniku czego cisnienie we¬ wnatrz autoklawu wzrasta do okolo 15 atm. Po uplywie 48 godzin mieszania w temperaturze 230°C, mieszanine reakcyjna chlodzi sie i wlewa do 500 m lwody. Stracony CuBr odsacza sie, przemywa 200 ml eteru, warstwe wodna ekstrahuje dwiema 150 ml porcjami eteru, polaczone ekstrakty etero¬ we przemywa sie dwiema 150 ml porcjami 5% wodnego roztworu HC1 i trzema 150 ml porcjami wody, po czym produkt suszy sie nad Na2So4. Po odsaczeniu Na2S04 i odparowaniu eteru w wypar¬ ce obrotowej, oleista pozostalosc poddaje sie desty¬ lacji w temperaturze 185—196°C pod cisnieniem 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60107 885 0.4 mm Hg. Otrzymuje sie 18,0 g (80,2% wydajnos¬ ci teoretycznej) produktu.Analiza metoda chromatografii cienko warstwo¬ wej: 1 plamka.Dalsze etapy syntezy prowadzi sie stosujac tok postepowania z przykladu I.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania kwasu 2-(3-benzoilofenylo)- -propionowego o wzorze 1, znamienny tym, ze l-(3- -benzoilofenylo)-propyn o wzorze 2 poddaje sie w srodowisku nizszego alkanolu reakcji z sola talu 10 (III), a nastepnie otrzymany ester kwasu 2-(3- ben- zoilofenylo)-propionowego o ogólnym wzorze 3, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, poddaje sie hydrolizie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako sól talu(III) stosuje sie korzystnie azotan ta- lu(III). 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako nizszy alkanol stosuje sie korzystnie meta¬ nol albo etanol. 4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 3, znamienny tym, ze stosuje sie korzystnie nadmiarowa ilosc nizsze¬ go alkanolu. o yC0t^H_C02H ^ CH3 Wzór 1 CO^r^rC-CCH- arot Wzór 2 ^ C0-f^VCH-C02R - ^ ÓH3 Wzor 3107 885 CQjH J-^^-COsH 3 /^_COCl i ^ J2,Ag2S04 ^ SOCI2.DMF CCI 4 reakcja ^^_C0 —r^-J CuC^CCHa Friedela-Crafts-a \^? ^l^ pirijdijna CO-iTVC=CCH3 acoi Schemat 1 ^J etanol KJ AlCl3,Br2 KJ grV^V-CQC[ reakcja r^S-CO -|fV Br i ' *~ i r~^^ i i ^J FriPdpln-rrn-flc'n U J I SOCb ^^ Friedela-Crafts'a Pj-coyvc=cch3 <4 Schemat Z OZGraf. Lz. 989 (90+17) Cena 45 z! PL PL