Verfahren zur Herstellung von neuen, choleretisch wirksamen Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, choleretisch wirksamen Verbindungen der Formel I
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worin R einen niederen Alkylrest mit gerader oder verzweigter, 1-4 C-Atome enthaltender Kette und R1 eine der beiden Gruppen -CH = CH-und-CH2-CH2 bedeuten. Die erhaltenen sekundären Alkohole kön- nen in ihre Bernsteinsäurehalbester bzw. in Salze dieser Bernsteinsäurehalbester übergeführt werden.
Die obige Formel umfasst die sekundären Alkohole der Formeln II und III.
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Bei den Bernsteinsäurehalbestern und deren Salzen ist der Wasserstoff in den Hydroxylgruppen der Carbinole der obigen Formeln II und III durch den Rest-CO-CH2CH2-COOX ersetzt, wobei X Wasserstoff oder ein salzbildender Rest ist. Beispiele für die Salze sind die Alkaliw oder Erdalkalisake oder die Salze von organisohen Basen. Als salzbildende Komponenten werden im Hinblick auf die Verwendung der Endprodukte als Arzneimittel solche Metalle oder Basen verwendet, die keine therapeutisch ungünstigen Eigenschaften besitzen. Sowohl die Carbinole wie die Bernsteinsäurehalbester und deren Salze besitzen gallentreibende Wirkung. Die Carbinole besitzen eine ölige Konsistenz und sind daher zur Herstellung bestimmter Arzneiformen, wie Tabletten oder Dragées, ungeeignet.
Ein weiterer Nachteil der Carbinole besteht in ihrer Unlöslichkeit in wässrigem Milieu. Die Bernsteinsäurehalbester und deren Salze besitzen dagegen eine feste Konsistenz, können dementsprechend auch für die Herstellung von Tabletten oder Dragées verwendet werden und sind in Form ihrer Salze, z. B. der Alkalisalze, gut wasserlöslich. Ausserdem sind die Halbester und deren Salze nahezu geruchlos. Die Umsetzung zum Bernsteinsäurehalbester ist eine übliche Massnahme zur Erhöhung der Wasserlöslichkeit und/oder Kristallisationsfähigkeit von organischen Hydroxylgruppen enthaltenden Verbindungen.
Die Carbinole und deren Bernsteinsäurehalbester sind in bezug auf die gallentreibende Wirkung den bekannten Phenylalkylcarbinolen der nachfolgenden Formel IV
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(vgl. für Alkyl = Methyl W. Kalow, Arch, exper.
Path. u. Pharmakol. 207, S. 696-702 [1949]) über legen. Bei vergleichenden pharmakologischen Prüfun- gen wurde überraschenderweise festgestellt, dal3 die choleretische Wirkung bei einem Produkt der Formel II, worin R für Methyl steht, gegenüber dem vergleichbaren Produkt der Formel IV, worin R für Methyl steht, auf das Doppelte gesteigert ist, wÏhrend bei einem Produkt der Formel III, worin R für Methyl steht, im Vergleich zu dem entsprechenden Produkt der Formel IV bei gleicher WirkungsintensitÏt eine therapeutisoh erwünschte verlängerte Wirkungsdauer (3 Stunden anstatt 2 Stunden) besteht.
Da die Toxizitäten der bekannten Substanz IV (R = CH3) und der neuen Substanzen annähernd gleich sind, resultiert hieraus für die neuen Verbindungen der Formeln II und III eine Vergrösserung der therapeutischen Breite. Das gleiche gilt f r die Bernsteinsäurehalbester und deren Salze.
Die nachfolgende Tabelle zeigt die DL-Werte und die DE,, 5-Werte sowie den therapeutischen Index f r ein gemäss der Erfindung erhaltenes Produkt, das heisst das Natriumsalz des im Beispiel 1 beschriebenen Bernsteinsäurehalbesters, im Vergleich zum vorbekannten Phenyläthanol und dem vorbekannten fl- [l-methoxy-4-naphthoyll-propionsauren Natrium (in der Tabelle als Produkt II bezeichnet).
Tabelle
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<tb> <SEP> DL/DE <SEP> DL-O/DE,. <SEP> 5 <SEP>
<tb> Produkt <SEP> DL/50 <SEP> DLL. <SEP> DE <SEP> 5 <SEP> therapeut. <SEP> therapeut.
<tb>
<SEP> Index <SEP> Index
<tb> <SEP> intra <SEP> duodenal <SEP> i.p. <SEP> i.p. <SEP> enteral
<tb> <SEP> mmol/kg <SEP> mmol/kg <SEP> mmol/kg
<tb> Beispiel 1 4, 2 ¯31, 6 0, 16 26 175 Phenyläthanol 5, 1 28, 7 0, 38 12 75 II. 1, 8-0, 326-
Die zweite senkrechte Spalte der Tabelle zeigt die DLgo-Werte bei intraperitonealer Verabreichung. Die Menge von 4, 2 mmol/kg entspricht etwa 1 g/kg.
Die dritte senkrechte Spalte zeigt die DL50-Werte bei intraduodenaler Verabreichung. Die Menge von 31, 6 mmol/kg entspricht einer Menge von etwa 7, 5 g/kg.
Die vierte senkrechte Spalte zeigt die DE1,5-Werte.
Hierbei handelt es sich um die Dosis efficax, das hei¯t die wirksame Dosis, die die Gallensekretion über zwei Stunden auf das 1, 5fache (150%) steigert.
Die fünfte und sechste senkrechte Spalte zeigen die therapeutischen Indeces, das heisst das Verhältnis der letalen Dosis (DLg50) zu der Dosis efficax (DE1. 5).
Je grösser der Index ist, um so geringer ist die Giftigkeit der Substanz.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass eine Verbindung der Formel
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worin Hal ein Halogen ist, in einem wässrigen Medium zum Carbinol der Formel I hydrolysiert wird.
Die Halogenomagnesiumalkoholate der Formel V lassen sich durch Umsetzung von Grignard-Verbindungen VI mit 2, 5-Endomethylenbenzaldehyden der Formel VII
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oder durch Überführung der durch Diensynthese und eventuell Hydrierung leicht zugänglichen 2, 5-Endomethylenphenylhalogenide VIII in die Grignard-Verbindungen IX und Umsetzung dieser Verbindungen mit Aldehyden X
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erhalten.
Die gesättigten Carbinole der Formel III lassen sich auch durch katalytische Hydrierung der unge sättigten Carbinole II darstellen.
Die Bernsteinsäurehalbester werden durch Addition von Bernsteinsäureanhydrid an die Carbinole der Formel II oder III erhalten. Die hierbei erhaltenen Reaktionsprodukte zeigen in manchen Fällen zunächst eine ölige Konsistenz. Nach sorgfältiger Aufarbeitung und Reinigung stellen sie kristallisierte Produkte dar. Die Salze können z. B. durch Lösen der sauren Halbester in wässrigen Lösungen der salzbildenden Basen erhalten werden.
Beispiel 1
Die durch Umsetzung der aus 35 g Magnesiumpulver und 187 g Methyljodid in Ather hergestellten Grignard-Lösung mit einer Lösung von 160 g 2, 5 Endomethylen-S3-cyclohexen-aldehyd-(l) erhaltene Lösung des Jodmagnesiumalkoholats des a- (2, 5 Endomethylen-?3-cyclohexen)-Ïthanols (I, R = CH3, Ri =-CH = CH-) wird mit einer eiskalten wϯrigen Lösung von 170 g Ammoniumchlorid versetzt und das resultierende e α-(2, 5-Endomethylen-?3-cyclohexen)-äthanol (II, R = CH3) durch Ätherextraktion isoliert und durch Destillation (Kp11 = 82-84 C) gereinigt. Ausbeute : 150 g = 84 der Theorie.
Die erhaltene Verbindung kann folgendermassen verestert werden :
330 g (2, 5 Mol) a-(2, 5-Endomethylen-Z13-tetra- hydrophenyl)-äthanol werden mit 200 g (2 Mol) Bernsteinsäureanhydrid und 600 cm3 abs. Toluol vermischt und 16 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Der erkalteten Reaktionslösung werden 600 cm3 Ather zugesetzt und unter Eiskühlung mit verdünnter NaOH der Bernsteinsäurehalbester dem Toluol-Ather-Gemisch entzogen. Die wässrigalka- lische Lösung wird nun wieder unter Eiskuhlung mit HCI angesäuert und der freiwerdende Bernsteinsäure- halbester mit Äther extrahiert.
Die ätherische Lösung des Esters wird über Na, S04 getrocknet. Nach Verdampfen des Äthers wird der Rückstand im Vakuum fraktioniert. Kpo, g = 170-172 C. Destillationsausbeute : 323 g = 68"/0 der Theorie. Dieses Destillat stellt ein mit wenig Kristallen durchsetztes, steifes 51 dar. Es wird in 1000 cm3 Petroläther gelöst und 24 Stunden im Kühlschrank aufgehoben. Nach dieser Zeit ist der Bernsteinsäurehalbester als weisses Pulver ausgefallen. Dieses wird abgesaugt und mit etwas reinem Petroläther nachgewaschen. Im Vakuum be@ Zimmertemperatur getrocknet.
Aus, beute : 295g = 62 der Theorie. F. 58-600 C.
Der Ester ist gut löslich in ¯ther, Aceton, Alkohol, schwer löslich in Ligroin, unlöslich in Petroläther.
Er l¯st sich bei Zugabe äquivalenter Menge NaOH in Wasser.
Beispiel 2
Es werden entsprechend Beispiel 1 eine aus 33 g Magnesium, 135 g ¯thylbromid in 500 cm3 abs.
Äther bereitete Grignard-Lösung und die L¯sung von 150 g 2, 5-Endomethylen-?3-tetrahydrobenzaldehyd in 150 ml abs. Ather vereinigt. Es resultieren 135 g a- (2, 5-Endomethylen-4s-tetrahydrophenyl)-propanol (II, R = C2H6), Kpl2 = 92-94 C.
Ausbeute : 135 g = 72, 5% der Theorie.
Die erhaltenen Verbindungen können folgender- massen reduziert werden :
Aus 150 g α -(2,5-Endomethylen-?3-tetrahydro- phenyl)-Ïthanol werden in Gegenwart von Raney Nickel bei 50 C und 100 at Wasserstoff in methanolischer Lösung 149 g a-(2, 5-Endomethylen-ZI3-hexa- hydrophenyl)-äthanol (III, R = CH3) erhalten.
Kpl2 = 87-88 C. Ausbeute : 98 O/o der Theorie.
Auf gleiche Weise werden aus 150 g a- (2, 5-Endo methylen-A3-tetrahydrophenyl)-propanol 148 g a- (2, 5 Endomethylen-?3-hexahydropheny1)-propanol (III, R = C2H) erhalten. Kp = 95-96¯ C.
Ausbeute : 98, 6 /o der Theorie.
Beispiel 3
Entsprechend Beispiel 1 bzw. 2 werden durch Grignard-Umsetzung aus 23 g Magnesium und 105 g Iso-propylbromid und 104 g 2, 5-Endomethylen-d3- tetrahydrobenzaldehyd in ätherischer Lösung 100 g a-(2,5-Endomethylen-/)s-tetraliydrophenyl)-isobutanol (II, R = (CH3) 2CH-) erhalten.
Ausbeute : 100 g = 71 /o der Theorie.
Kpl2 = 90-96 C, F = 90 C.
Beispiel 4
Zu einer aus 26, 7 Mg und 128, 5 g 2, 5-Endo methylen-Z13-cyclohexen-chlorid in 450 cm3 Ather hergestellten Grignardlösung wird die Lösung von 44 g Acetaldehyd in 100 cm3 Äther eingetropft. Zur Beschleunigung der Umsetzung wird gerührt und dann nach Zugabe von Eiswasser und Ammoniumchlorid zur Reaktionslösung aufgearbeitet. Es resultiert ein 01 von Kip, 2 = 89-91 C in einer Ausbeute von 70 g = 50, 7 /o der Theorie.