Verfahren zur Herstellung von neuen, choleretisch wirksamen Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, choleretisch wirksamen Verbindungen der Formel I
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worin R einen niederen Alkylrest mit gerader oder verzweigter, 1-4 C-Atome enthaltender Kette und R1 eine der beiden Gruppen -CH = CH-und-CH2-CH2 bedeuten. Die erhaltenen sekundären Alkohole kön- nen in ihre Bernsteinsäurehalbester bzw. in Salze dieser Bernsteinsäurehalbester übergeführt werden.
Die obige Formel umfasst die sekundären Alkohole der Formeln II und III.
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Bei den Bernsteinsäurehalbestern und deren Salzen ist der Wasserstoff in den Hydroxylgruppen der Carbinole der obigen Formeln II und III durch den Rest-CO-CH2CH2-COOX ersetzt, wobei X Wasserstoff oder ein salzbildender Rest ist. Beispiele für die Salze sind die Alkaliw oder Erdalkalisake oder die Salze von organisohen Basen. Als salzbildende Komponenten werden im Hinblick auf die Verwendung der Endprodukte als Arzneimittel solche Metalle oder Basen verwendet, die keine therapeutisch ungünstigen Eigenschaften besitzen. Sowohl die Carbinole wie die Bernsteinsäurehalbester und deren Salze besitzen gallentreibende Wirkung. Die Carbinole besitzen eine ölige Konsistenz und sind daher zur Herstellung bestimmter Arzneiformen, wie Tabletten oder Dragées, ungeeignet.
Ein weiterer Nachteil der Carbinole besteht in ihrer Unlöslichkeit in wässrigem Milieu. Die Bernsteinsäurehalbester und deren Salze besitzen dagegen eine feste Konsistenz, können dementsprechend auch für die Herstellung von Tabletten oder Dragées verwendet werden und sind in Form ihrer Salze, z. B. der Alkalisalze, gut wasserlöslich. Ausserdem sind die Halbester und deren Salze nahezu geruchlos. Die Umsetzung zum Bernsteinsäurehalbester ist eine übliche Massnahme zur Erhöhung der Wasserlöslichkeit und/oder Kristallisationsfähigkeit von organischen Hydroxylgruppen enthaltenden Verbindungen.
Die Carbinole und deren Bernsteinsäurehalbester sind in bezug auf die gallentreibende Wirkung den bekannten Phenylalkylcarbinolen der nachfolgenden Formel IV
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(vgl. für Alkyl = Methyl W. Kalow, Arch, exper.
Path. u. Pharmakol. 207, S. 696-702 [1949]) über legen. Bei vergleichenden pharmakologischen Prüfun- gen wurde überraschenderweise festgestellt, dal3 die choleretische Wirkung bei einem Produkt der Formel II, worin R für Methyl steht, gegenüber dem vergleichbaren Produkt der Formel IV, worin R für Methyl steht, auf das Doppelte gesteigert ist, wÏhrend bei einem Produkt der Formel III, worin R für Methyl steht, im Vergleich zu dem entsprechenden Produkt der Formel IV bei gleicher WirkungsintensitÏt eine therapeutisoh erwünschte verlängerte Wirkungsdauer (3 Stunden anstatt 2 Stunden) besteht.
Da die Toxizitäten der bekannten Substanz IV (R = CH3) und der neuen Substanzen annähernd gleich sind, resultiert hieraus für die neuen Verbindungen der Formeln II und III eine Vergrösserung der therapeutischen Breite. Das gleiche gilt f r die Bernsteinsäurehalbester und deren Salze.
Die nachfolgende Tabelle zeigt die DL-Werte und die DE,, 5-Werte sowie den therapeutischen Index f r ein gemäss der Erfindung erhaltenes Produkt, das heisst das Natriumsalz des im Beispiel 1 beschriebenen Bernsteinsäurehalbesters, im Vergleich zum vorbekannten Phenyläthanol und dem vorbekannten fl- [l-methoxy-4-naphthoyll-propionsauren Natrium (in der Tabelle als Produkt II bezeichnet).
Tabelle
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<tb> <SEP> DL/DE <SEP> DL-O/DE,. <SEP> 5 <SEP>
<tb> Produkt <SEP> DL/50 <SEP> DLL. <SEP> DE <SEP> 5 <SEP> therapeut. <SEP> therapeut.
<tb>
<SEP> Index <SEP> Index
<tb> <SEP> intra <SEP> duodenal <SEP> i.p. <SEP> i.p. <SEP> enteral
<tb> <SEP> mmol/kg <SEP> mmol/kg <SEP> mmol/kg
<tb> Beispiel 1 4, 2 ¯31, 6 0, 16 26 175 Phenyläthanol 5, 1 28, 7 0, 38 12 75 II. 1, 8-0, 326-
Die zweite senkrechte Spalte der Tabelle zeigt die DLgo-Werte bei intraperitonealer Verabreichung. Die Menge von 4, 2 mmol/kg entspricht etwa 1 g/kg.
Die dritte senkrechte Spalte zeigt die DL50-Werte bei intraduodenaler Verabreichung. Die Menge von 31, 6 mmol/kg entspricht einer Menge von etwa 7, 5 g/kg.
Die vierte senkrechte Spalte zeigt die DE1,5-Werte.
Hierbei handelt es sich um die Dosis efficax, das hei¯t die wirksame Dosis, die die Gallensekretion über zwei Stunden auf das 1, 5fache (150%) steigert.
Die fünfte und sechste senkrechte Spalte zeigen die therapeutischen Indeces, das heisst das Verhältnis der letalen Dosis (DLg50) zu der Dosis efficax (DE1. 5).
Je grösser der Index ist, um so geringer ist die Giftigkeit der Substanz.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass eine Verbindung der Formel
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worin Hal ein Halogen ist, in einem wässrigen Medium zum Carbinol der Formel I hydrolysiert wird.
Die Halogenomagnesiumalkoholate der Formel V lassen sich durch Umsetzung von Grignard-Verbindungen VI mit 2, 5-Endomethylenbenzaldehyden der Formel VII
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oder durch Überführung der durch Diensynthese und eventuell Hydrierung leicht zugänglichen 2, 5-Endomethylenphenylhalogenide VIII in die Grignard-Verbindungen IX und Umsetzung dieser Verbindungen mit Aldehyden X
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erhalten.
Die gesättigten Carbinole der Formel III lassen sich auch durch katalytische Hydrierung der unge sättigten Carbinole II darstellen.
Die Bernsteinsäurehalbester werden durch Addition von Bernsteinsäureanhydrid an die Carbinole der Formel II oder III erhalten. Die hierbei erhaltenen Reaktionsprodukte zeigen in manchen Fällen zunächst eine ölige Konsistenz. Nach sorgfältiger Aufarbeitung und Reinigung stellen sie kristallisierte Produkte dar. Die Salze können z. B. durch Lösen der sauren Halbester in wässrigen Lösungen der salzbildenden Basen erhalten werden.
Beispiel 1
Die durch Umsetzung der aus 35 g Magnesiumpulver und 187 g Methyljodid in Ather hergestellten Grignard-Lösung mit einer Lösung von 160 g 2, 5 Endomethylen-S3-cyclohexen-aldehyd-(l) erhaltene Lösung des Jodmagnesiumalkoholats des a- (2, 5 Endomethylen-?3-cyclohexen)-Ïthanols (I, R = CH3, Ri =-CH = CH-) wird mit einer eiskalten wϯrigen Lösung von 170 g Ammoniumchlorid versetzt und das resultierende e α-(2, 5-Endomethylen-?3-cyclohexen)-äthanol (II, R = CH3) durch Ätherextraktion isoliert und durch Destillation (Kp11 = 82-84 C) gereinigt. Ausbeute : 150 g = 84 der Theorie.
Die erhaltene Verbindung kann folgendermassen verestert werden :
330 g (2, 5 Mol) a-(2, 5-Endomethylen-Z13-tetra- hydrophenyl)-äthanol werden mit 200 g (2 Mol) Bernsteinsäureanhydrid und 600 cm3 abs. Toluol vermischt und 16 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Der erkalteten Reaktionslösung werden 600 cm3 Ather zugesetzt und unter Eiskühlung mit verdünnter NaOH der Bernsteinsäurehalbester dem Toluol-Ather-Gemisch entzogen. Die wässrigalka- lische Lösung wird nun wieder unter Eiskuhlung mit HCI angesäuert und der freiwerdende Bernsteinsäure- halbester mit Äther extrahiert.
Die ätherische Lösung des Esters wird über Na, S04 getrocknet. Nach Verdampfen des Äthers wird der Rückstand im Vakuum fraktioniert. Kpo, g = 170-172 C. Destillationsausbeute : 323 g = 68"/0 der Theorie. Dieses Destillat stellt ein mit wenig Kristallen durchsetztes, steifes 51 dar. Es wird in 1000 cm3 Petroläther gelöst und 24 Stunden im Kühlschrank aufgehoben. Nach dieser Zeit ist der Bernsteinsäurehalbester als weisses Pulver ausgefallen. Dieses wird abgesaugt und mit etwas reinem Petroläther nachgewaschen. Im Vakuum be@ Zimmertemperatur getrocknet.
Aus, beute : 295g = 62 der Theorie. F. 58-600 C.
Der Ester ist gut löslich in ¯ther, Aceton, Alkohol, schwer löslich in Ligroin, unlöslich in Petroläther.
Er l¯st sich bei Zugabe äquivalenter Menge NaOH in Wasser.
Beispiel 2
Es werden entsprechend Beispiel 1 eine aus 33 g Magnesium, 135 g ¯thylbromid in 500 cm3 abs.
Äther bereitete Grignard-Lösung und die L¯sung von 150 g 2, 5-Endomethylen-?3-tetrahydrobenzaldehyd in 150 ml abs. Ather vereinigt. Es resultieren 135 g a- (2, 5-Endomethylen-4s-tetrahydrophenyl)-propanol (II, R = C2H6), Kpl2 = 92-94 C.
Ausbeute : 135 g = 72, 5% der Theorie.
Die erhaltenen Verbindungen können folgender- massen reduziert werden :
Aus 150 g α -(2,5-Endomethylen-?3-tetrahydro- phenyl)-Ïthanol werden in Gegenwart von Raney Nickel bei 50 C und 100 at Wasserstoff in methanolischer Lösung 149 g a-(2, 5-Endomethylen-ZI3-hexa- hydrophenyl)-äthanol (III, R = CH3) erhalten.
Kpl2 = 87-88 C. Ausbeute : 98 O/o der Theorie.
Auf gleiche Weise werden aus 150 g a- (2, 5-Endo methylen-A3-tetrahydrophenyl)-propanol 148 g a- (2, 5 Endomethylen-?3-hexahydropheny1)-propanol (III, R = C2H) erhalten. Kp = 95-96¯ C.
Ausbeute : 98, 6 /o der Theorie.
Beispiel 3
Entsprechend Beispiel 1 bzw. 2 werden durch Grignard-Umsetzung aus 23 g Magnesium und 105 g Iso-propylbromid und 104 g 2, 5-Endomethylen-d3- tetrahydrobenzaldehyd in ätherischer Lösung 100 g a-(2,5-Endomethylen-/)s-tetraliydrophenyl)-isobutanol (II, R = (CH3) 2CH-) erhalten.
Ausbeute : 100 g = 71 /o der Theorie.
Kpl2 = 90-96 C, F = 90 C.
Beispiel 4
Zu einer aus 26, 7 Mg und 128, 5 g 2, 5-Endo methylen-Z13-cyclohexen-chlorid in 450 cm3 Ather hergestellten Grignardlösung wird die Lösung von 44 g Acetaldehyd in 100 cm3 Äther eingetropft. Zur Beschleunigung der Umsetzung wird gerührt und dann nach Zugabe von Eiswasser und Ammoniumchlorid zur Reaktionslösung aufgearbeitet. Es resultiert ein 01 von Kip, 2 = 89-91 C in einer Ausbeute von 70 g = 50, 7 /o der Theorie.
Process for the preparation of new, choleretically active compounds
The present invention relates to a process for the preparation of new, choleretically active compounds of the formula I.
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where R is a lower alkyl radical with a straight or branched chain containing 1-4 C atoms and R1 is one of the two groups -CH = CH- and -CH2-CH2. The secondary alcohols obtained can be converted into their succinic acid half-esters or into salts of these succinic acid half-esters.
The above formula includes the secondary alcohols of formulas II and III.
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In the succinic acid half-esters and their salts, the hydrogen in the hydroxyl groups of the carbinols of the above formulas II and III has been replaced by the radical —CO — CH2CH2 — COOX, where X is hydrogen or a salt-forming radical. Examples of the salts are the alkali metal or alkaline earth metal salts or the salts of organic bases. With a view to the use of the end products as drugs, the salt-forming components used are those metals or bases which do not have any therapeutically unfavorable properties. Both the carbinols and the succinic acid half-esters and their salts have cholagogue effects. The carbinols have an oily consistency and are therefore unsuitable for the production of certain medicinal forms such as tablets or dragees.
Another disadvantage of the carbinols is their insolubility in an aqueous medium. The succinic acid half-esters and their salts, on the other hand, have a firm consistency, can accordingly also be used for the production of tablets or dragees and are in the form of their salts, e.g. B. the alkali salts, readily soluble in water. In addition, the half esters and their salts are almost odorless. The conversion to the succinic acid half ester is a common measure for increasing the water solubility and / or crystallizability of organic hydroxyl-containing compounds.
The carbinols and their succinic acid half-esters are the known phenylalkylcarbinols of the following formula IV with regard to the cholagogue effect
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(cf. for alkyl = methyl W. Kalow, Arch, exper.
Path. u. Pharmacol. 207, pp. 696-702 [1949]). In comparative pharmacological tests it was surprisingly found that the choleretic effect of a product of the formula II, in which R stands for methyl, is doubled compared with the comparable product of the formula IV, in which R stands for methyl, while in one Product of the formula III, in which R is methyl, compared to the corresponding product of the formula IV with the same intensity of action, there is a therapeutically desired extended duration of action (3 hours instead of 2 hours).
Since the toxicities of the known substance IV (R = CH3) and the new substances are approximately the same, this results in an increase in the therapeutic range for the new compounds of the formulas II and III. The same applies to the succinic acid half-esters and their salts.
The table below shows the DL values and the DE ,, 5 values as well as the therapeutic index for a product obtained according to the invention, that is to say the sodium salt of the succinic acid half-ester described in Example 1, in comparison with the previously known phenylethanol and the previously known fl- [ Sodium l-methoxy-4-naphthoyl propionic acid (referred to in the table as product II).
table
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<tb> <SEP> DL / DE <SEP> DL-O / DE ,. <SEP> 5 <SEP>
<tb> Product <SEP> DL / 50 <SEP> DLL. <SEP> DE <SEP> 5 <SEP> therapist. <SEP> therapist.
<tb>
<SEP> index <SEP> index
<tb> <SEP> intra <SEP> duodenal <SEP> i.p. <SEP> i.p. <SEP> enteral
<tb> <SEP> mmol / kg <SEP> mmol / kg <SEP> mmol / kg
<tb> Example 1 4, 2 ¯31, 6 0, 16 26 175 Phenylethanol 5, 1 28, 7 0, 38 12 75 II. 1, 8-0, 326-
The second vertical column of the table shows the DLgo values for intraperitoneal administration. The amount of 4.2 mmol / kg corresponds to about 1 g / kg.
The third vertical column shows the DL50 values for intraduodenal administration. The amount of 31.6 mmol / kg corresponds to an amount of about 7.5 g / kg.
The fourth vertical column shows the DE1.5 values.
This is the efficax dose, i.e. the effective dose that increases bile secretion by a factor of 1.5 (150%) over two hours.
The fifth and sixth vertical columns show the therapeutic indeces, that is, the ratio of the lethal dose (DLg50) to the dose efficax (DE1.5).
The higher the index, the lower the toxicity of the substance.
The compounds of the formula I can be obtained according to the invention in that a compound of the formula
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wherein Hal is a halogen, is hydrolyzed to the carbinol of the formula I in an aqueous medium.
The halogenomagnesium alcoholates of the formula V can be prepared by reacting Grignard compounds VI with 2,5-endomethylene benzaldehydes of the formula VII
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or by converting the 2,5-endomethylene phenyl halides VIII, which are easily accessible by diene synthesis and possibly hydrogenation, into the Grignard compounds IX and reacting these compounds with aldehydes X.
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receive.
The saturated carbinols of the formula III can also be prepared by catalytic hydrogenation of the unsaturated carbinols II.
The succinic acid half-esters are obtained by adding succinic anhydride to the carbinols of the formula II or III. In some cases, the reaction products obtained in this way initially have an oily consistency. After careful work-up and purification, they represent crystallized products. The salts can, for. B. can be obtained by dissolving the acidic half esters in aqueous solutions of the salt-forming bases.
example 1
The solution of iodine magnesium alcoholate of a- (2.5 endomethylene) obtained by reacting the Grignard solution prepared from 35 g of magnesium powder and 187 g of methyl iodide in ether with a solution of 160 g of 2.5 endomethylene-S3-cyclohexene-aldehyde- (l) -? 3-cyclohexene) ethanol (I, R = CH3, Ri = -CH = CH-) is mixed with an ice-cold aqueous solution of 170 g of ammonium chloride and the resulting eα-( 2, 5-endomethylene ? 3-cyclohexene) ethanol (II, R = CH3) isolated by ether extraction and purified by distillation (bp11 = 82-84 C). Yield: 150 g = 84 of theory.
The compound obtained can be esterified as follows:
330 g (2.5 mol) of a- (2, 5-endomethylene-Z13-tetra-hydrophenyl) -ethanol are mixed with 200 g (2 mol) of succinic anhydride and 600 cm3 of abs. Toluene mixed and heated to boiling with stirring for 16 hours. 600 cm3 of ether are added to the cooled reaction solution and the succinic acid half-ester is removed from the toluene-ether mixture while cooling with ice with dilute NaOH. The aqueous alkaline solution is then acidified again with HCl while cooling with ice and the succinic acid half-ester released is extracted with ether.
The ethereal solution of the ester is dried over Na, SO4. After evaporation of the ether, the residue is fractionated in vacuo. Kpo, g = 170-172 C. Distillation yield: 323 g = 68 "/ 0 of theory. This distillate represents a stiff 51 permeated with a few crystals. It is dissolved in 1000 cm3 of petroleum ether and stored in the refrigerator for 24 hours After a while, the succinic acid half-ester has precipitated as a white powder, which is filtered off with suction and washed with a little pure petroleum ether and dried in vacuo at room temperature.
Aus, prey: 295g = 62 of the theory. F. 58-600 C.
The ester is readily soluble in ether, acetone, alcohol, sparingly soluble in ligroin, insoluble in petroleum ether.
It can be dissolved in water by adding an equivalent amount of NaOH.
Example 2
According to Example 1, a mixture of 33 g of magnesium, 135 g of ethyl bromide in 500 cm3 of abs.
Ether prepared Grignard solution and the solution of 150 g of 2,5-endomethylene-3-tetrahydrobenzaldehyde in 150 ml of abs. Ather united. 135 g of a- (2, 5-endomethylene-4s-tetrahydrophenyl) propanol (II, R = C2H6), Kpl2 = 92-94 C.
Yield: 135 g = 72.5% of theory.
The compounds obtained can be reduced as follows:
From 150 g of? - (2,5-Endomethylene-? 3-tetrahydro- phenyl) -Ïthanol are in the presence of Raney Nickel at 50 C and 100 at hydrogen in a methanolic solution 149 g of a- (2, 5-endomethylene-ZI3-hexa-hydrophenyl) -ethanol (III, R = CH3) obtained.
Kpl2 = 87-88 C. Yield: 98 O / o of theory.
In the same way, from 150 g of a- (2, 5-endomethylene-A3-tetrahydrophenyl) propanol, 148 g of a- (2, 5-endomethylene-3-hexahydrophenyl) propanol (III, R = C2H) are obtained. Kp = 95-96¯ C.
Yield: 98.6 / o of theory.
Example 3
According to Example 1 or 2, 100 g of a- (2,5-endomethylene - /) s are obtained in an ethereal solution by Grignard reaction from 23 g of magnesium and 105 g of isopropyl bromide and 104 g of 2,5-endomethylene-d3-tetrahydrobenzaldehyde -tetraliydrophenyl) -isobutanol (II, R = (CH3) 2CH-).
Yield: 100 g = 71 / o of theory.
Kpl2 = 90-96 C, F = 90 C.
Example 4
The solution of 44 g of acetaldehyde in 100 cm3 of ether is added dropwise to a Grignard solution prepared from 26.7 mg and 128.5 g of 2,5-endomethylene-Z13-cyclohexene chloride in 450 cm3 of ether. To accelerate the reaction, the mixture is stirred and then worked up to the reaction solution after adding ice water and ammonium chloride. The result is an oil from Kip, 2 = 89-91 ° C. in a yield of 70 g = 50.7 / o of theory.