Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure und 2-(6 -Methoxy-2 -naphthyl)-1 -propanol, welche Verbindungen der folgenden Formel:
EMI1.1
entsprechen, worin der Rest R einen Carboxylrest oder einen Hydroxymethylrest bedeutet, wobei dieses Verfahren darin besteht, dass man den Rest R1 in der 5-Stellung einer Verbindung der folgenden Formel:
EMI1.2
worin R1 ein Chloratom, ein Bromatom, ein Jodatom oder einen niederen Alkylthio- oder Arylmethylthiorest mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen darstellt, durch Reduktion entfernt.
Gemäss einer Ausführungsform werden die 5-Halogenverbindungen der Formel II mit einer Nickelaluminium- oder Kobaltaluminiumlegierung und mit einem Alkalimetallhydroxyd so lange in einem wässrigen Lösungsmittel behandelt, bis das 5-Halogenatom eliminiert ist. Die Menge an zu verwendender Legierung und an zu verwendendem Alkalimetallhydroxyd sollte so bemessen werden, dass sie ausreicht, um pro Mol mindestens 1 und vorzugsweise 2 bis 50 Mol Wasserstoff aus dem Nickel beziehungsweise dem Kobalt zu absorbieren. Die Nickel-Aluminium- bzw. Kobalt-Aluminium-Legierung besitzt vorzugsweise eine Partikelgrösse von weniger als 1 mm und einen Aluminiumgehalt von mindestens 10 und vorzugsweise 10 bis 99,5 Gew.%. Geeignete Alkalimetallhydroxyde sind Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und Lithiumhydroxyd.
Als Lösungsmittel für diese Reaktion eignet sich Wasser zusammen mit 0 bis 90 Vol.% eines inerten, mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, wie z. B. Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, tert. Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan usw. Diese Umsetzung erfolgt bei einer Temperatur im Bereiche von O"C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches und vorzugsweise bei einer Temperatur von mindestens 40 C. Die für die Reduktion des Halogenatoms erforderliche Zeit hängt von der Reaktionstemperatur ab. Im allgemeinen reichen 15 Minuten bis 12 Stunden für diese Umsetzung.
Anderseits kann man die 5-Halogenverbindungen der Formel II mit einer Mischung von Magnesium (vorzugsweise in Form eines Pulvers mit einer Partikelgrösse von weniger als 1 mm), einem niederen Alkanol und gewünschtenfalls einem molaren Überschuss an einem aliphatischen Amin umsetzen, bis die entsprechende Verbindung der Formel I gebildet ist. Diese Umsetzung erfolgt bei einer Temperatur im Bereiche von 0 C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches und vorzugsweise bei mindestens 20" C und in einer inerten Atmosphäre, wie z. B. Stickstoff. Die für die Reduktion des in 5-Stellung befindlichen Halogenatoms nötige Reaktionsdauer hängt von der Reaktionstemperatur ab. Im allgemeinen reicht eine Dauer von 10 Minuten bis 12 Stunden hierfür aus. Bei Rückflusstemperaturen ist die Umsetzung innerhalb von 1 Stunde beendet.
Anderseits kann man die 5-Halogenverbindung der Formel II mit Raneynickel in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. einem- niederen Alkanol, einem Ester mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Äthylacetat, oder einer niederen Alkancarbonsäure, wie z. B. Essigsäure, gewünschtenfalls in einer Wasserstoffatmosphäre, behandeln.
Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur von mindestens 0 C und vorzugsweise bei einer Temperatur von mehr als 20" C während 10 Minuten bis 24 Stunden. Am besten arbeitet man bei Rückflusstemperatur.
Einer weiteren Alternativen gemäss kann man die 5-Halogenverbindungen der Formel II mit Palladium-auf-Kohle, Platin oder Platinoxyd in einer Wasserstoffatmosphäre in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem solchen, wie es für die Behandlung mit Raneynickel weiter oben beschrieben worden ist, behandeln. Die Umsetzung wird mit Vorteil bei einer Temperatur im Bereiche von 0 C bis unterhalb der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt, wobei man vorzugsweise bei Zimmeitemperatur arbeiten wird. Die Dauer beträgt 10 Minuten bis 12 Stunden.
In jenen Fällen, in denen R1 in der Verbindung der Formel II eine niedere Alkylthio- oder Arylmethylthiogruppe mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, erfolgt die Reduktion durch Schwefelabspaltung, so insbesondere durch Behandeln mit Raneynickel in einem inerten organischen Lösungsmittel, wobei man für diesen Fall die gleichen Lösungsmittel, Reaktionszeiten und Reaktionstemperaturen anwenden kann, wie dies für die Reduktion der 5-Halogenverbindungen mittels Raneynickel beschrieben worden ist.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise abtrennen. So kann man beispielsweise das Reaktionsgemisch mit überschüssiger verdünnter Salzsäure vermischen und mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Äther oder Methylenchlorid, extrahieren. Die organische Schicht kann hierauf abgetrennt, mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft werden. Der Rückstand kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Chromatographie oder durch Umkristallisieren, gereinigt werden. Anderseits kann man die Verbindungen der Formel I auch durch Vermischen des Reaktionsgemisches mit Wasser ausfällen und den Niederschlag durch Filtrieren abtrennen, mit Wasser waschen, trocknen und beispielsweise aus einer Mischung von Aceton und Hexan umkristallisieren.
Die in der vorliegenden Beschreibung verwendete Bezeichnung Niederalkyl und Ableitungen davon beziehen sich auf geradlinige, sowie auf verzweigte Kohlenwasserstoffketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexylreste usw. Die Bezeichnung niederaliphatische Amine bezieht sich auf mono-, di- und trisubstituierte aliphatische Amine, wobei die aliphatische Gruppe eine niedere Alkylgruppe darstellt und die Gesamtkohlenstoffzahl im aliphatischen Amin zwischen 1 und 12 schwanken kann. Die hier verwendete Bezeichnung Aryl bezieht sich auf substituierte und unsubstituierte Phenylreste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, wie z. B. o-, m- und p-methylsubstituierte Phenylreste.
Die Ausgangsprodukte der Formel II lassen sich nach dem folgenden Reaktionsschema herstellen:
EMI2.1
In den obigen Formeln hat R1 die zuvor angegebene Bedeutung.
Das 1 -Tetralon der Formel IV kann dadurch erhalten werden, dass man eine wässrige Lösung von Chromtrioxyd einer Lösung der Verbindung der Formel III in Essigsäure hinzugibt und das erhaltene Gemisch während 24 Stunden auf 40 C hält. Hierauf wird das Gemisch mit wässriger Natriumbisulfitlösung verdünnt und das Produkt mit Äther extrahiert. Durch Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man das 1 -Tetralon der Formel IV.
Eine Lösung der Verbindung dieser letzteren Verbindung in Dimethylformamid wird mit Cuprochlorid oder -jodid behandelt, wobei man das entsprechende 5-Chlor- oder 5-Jod-1-tetralon der Formel V, worin R1 ein Chlor- oder Jodatom darstellt, erhält. Behandelt man die vorgenannte Verbindung mit Cuprooxyd und einem Natrium-niederalkanthiolat oder Natrium-arylmethanthiolat, so gelangt man zu den entsprechenden 5-Alkylthio- oder 5-Arylmethylthio 1 -tetralonen der Formel V, bei denen der Rest R1 einen niederen Alkylthio- oder Arylmethylthiorest darstellt. Diese Mischungen werden hierauf unter Rückfluss während 24 Stunden erhitzt, dann mit Benzol versetzt und die Lösung von etwa ausgeschiedenen, festen Materialien durch Abdekantieren befreit.
Die Benzollösung wird hierauf mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft, wobei man das in 5-Stellung substituierte 1-Tetralon der Formel V erhält.
Diese letzteren Verbindungen werden mit 2 oder mehreren Äquivalenten eines Dialkylcarbonats, wie z. B. Diäthylcarbonat, in Gegenwart von einem oder mehreren Äquivalenten eines Alkalimetallhydrids, wie z. B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid usw., in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie z. B. Hexan, Cyclohexan, Heptan, Isooctan, Benzol, Toluol, Xylol usw., erhitzt, wobei man zu den entsprechenden 2-Alkoxycarbonyl-1 -tetralonen gelangt. Letztere Verbindungen werden mit einem Alkalimetallhydrid in einem Kohlenwasserstoff behandelt.
Die so erhaltenen Produkte werden dann mit einem a-Halogenessigsäureester, wie z. B. a-Bromessigsäureäthylester, a-Jodessigsäuremethylester usw., behandelt, wobei man zu den entsprechenden 2-Alkoxycarbonyl-2-(alkoxycarbonylmethyl)-1-tetralonderivaten gelangt. Die letzteren werden mit wässriger Säure, z. B. mit einer wässrigen Mischung von Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure usw., hydrolysiert, wobei man die entsprechenden 2-(Carboxymethyl) 1 -tetralonderivate erhält. Diese letzteren Verbindungen werden mit einem Reduktionsmittel, wie z. B. Natriumborhydrid oder Lithiumborhydrid, oder mit einem Äquivalent Wasserstoff in Gegenwart eines Platinkatalysators od. dgl.
reduziert, wobei man die entsprechenden 1-Hydroxy-1,2,3,4tetrahydro-2-naphthylessigsäurederivate erhält. Diese letzteren Verbindungen werden durch Behandeln mit einer äquivalenten Menge Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie z. B. Platin, Palladium usw., hydrogenolysiert, wobei man die entsprechenden 1,2,3,4-Tetrahydro2-naphthylessigsäurederivate erhält. Diese Verbindungen werden in an sich bekannter Weise, beispielsweise mit einem Alkanol in Gegenwart von Bortrifluorid, verestert und hierauf durch Erhitzen mit einem Palladium-auf-Kohle-Katalysator bei einer Temperatur von 1800 C oder mehr dehydriert, wobei man die entsprechenden 2-Naphthylessigsäureester erhält.
Die letzteren Verbindungen werden mit einem Alkalimetallhydrid in einem Äther und hierauf mit einem Alkylhalogenid, wie z. B. Methyljodid, behandelt, wobei man die entsprechenden 2 -(2 -Naphthyl)-propionsäureester-derivate erhält. Diese Ester werden hierauf zu den entsprechenden Propionsäuren der Formel II in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit einer wässrigen, methanolischen, 5 %igen Natriumhydroxydlösung, hydrolysiert.
Die Verbindungen der Formel II, in denen Rt ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, lassen sich auch nach dem folgenden Reaktionsschema herstellen:
EMI3.1
In den obigen Formeln bedeutet R3 ein Brom-, Chloroder Jodatom.
Bei der obigen Ausführungsform werden die bekannten Verbindungen der Formel VII einer Friedel-Crafts-Reaktion mittels Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Nitrobenzol, Dichloräthylen, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Tetrachloräthylen, Schwefelkohlenstoff usw., unterworfen. Der bevorzugte Katalysator ist Aluminiumtrichlorid, doch kann man auch eine andere Lewissäure verwenden. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen im Bereiche von 0 bis 1000 C. Die Dauer hängt von der Temperatur ab, ist aber im allgemeinen nach ungefähr 10 Stunden beendet. Mit einem Aluminiumtrichloridkatalysator erfolgt die Umsetzung vorzugsweise bei 0 bis 30"C während 30 Minuten bis 2 Stunden.
Die 6 -Methoxy-2 -acetylnaphthalin- derivate der Formel VIII werden hierauf vom Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise abgetrennt. Die letzteren Verbindungen werden hierauf mit Dimethylsulfoniummethylid oder Dimethyloxosulfoniummethylid in einem inerten, organischen Lösungsmittel unter Bildung des entsprechenden Propylenoxyds umgesetzt. Das Dimethylsulfoniummethylid oder Dimethyloxosulfoniummethylid kann in situ durch Vermischen von Dimethylsulfonium- oder Dimethyloxosulfoniumchlorid, -bromid oder -jodid mit einem molaren Überschuss einer starken Base im Lösungsmittelsystem hergestellt werden. Als starke Base kommen Alkalimetall-niederalkoxyde, wie z. B. Natrium- oder Kaliummethoxyd, -äthoxyd, -propoxyd, -n-butoxyd oder -tert.-butoxyd, in Frage.
Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur im Bereiche von 0 bis 50 C, bis das Propylenoxyd gebildet ist. Das Reaktionsgemisch wird hierauf neutralisiert, mit Wasser verdünnt und das ausgefällte Propylenoxyd aus dem Gemisch durch Filtrieren abgetrennt. Das Propylenoxyd kann hierauf in das entsprechende Propanal der Formel IX übergeführt werden, indem man in Abwesenheit eines Katalysators auf eine genügend hohe Temperatur erhitzt, um die Überführung in das Propanal zu bewirken, d. h. indem man auf eine Temperatur von über 220 0 C entweder in Anwesenheit oder in Abwesenheit eines inerten, organischen Lösungsmittels erhitzt. Arbeitet man in einem inerten, organischen Lösungsmittelsystem in Gegenwart einer Lewissäure, wie z. B. Bortrifluorid-ätherat, so reichen auch niedrigere Temperaturen aus.
Der Aldehyd wird beispielsweise bei Temperaturen von 0 bis 30 C im letzteren Falle erhalten. Diese Umsetzungen werden in einer inerten Atmosphäre, z. B. in einer Stickstoffatmosphäre, durchgeführt. Die Propanale der Formel In werden in die entsprechenden Propionsäuren der Formel X durch Oxydation, beispielsweise mit einer Chromsäurelösung, übergeführt.
Diese Oxydation erfolgt in einer Mischung von Aceton und einer 6-lOnormalen wässrigen Lösung von Chromsäure unter Kühlen. Die Jones-Oxydation ist die bevorzugte Methode. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit Wasser verdünnt und das ausgefällte Produkt abgetrennt, gewaschen und getrocknet, wobei man in 5-Stellung substituierte 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäuren der Formel X erhält.
Die bevorzugte 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure der Formel list die d-isomere Verbindung. Um diese Verbindung zu erhalten, wird die erhaltene racemische Propionsäure der Formel I optisch aufgespalten, was man durch selektiven biologischen Abbau oder durch Herstellung des Gemisches diastereoisomerer Salze der 2-(6-Methoxy2-naphthyl)-propionsäure mit einer optisch aktiven Base, wie z. B. Cinchonidin, und durch Auftrennung der so erhaltenen diastereoisomeren Salze durch fraktionierte Kristallisation erreichen kann. Die abgetrennten diastereoisomeren Salze werden hierauf mit einer Säure gespalten, wobei man die gewünschte d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure erhält.
Das bevorzugte 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-1 -propanol der Formel list die isomere Verbindung. Diese kann durch optische Aufspaltung der entsprechenden d- und l-Propanole der Formel I, beispielsweise durch selektive biologische Aufspaltung oder durch Herstellung der diastereoisomeren Salze des Phthalsäuremonoesters des 2-(6-Methoxy 2-naphthyl)-1 -propanols mit einer optisch aktiven Base, wie z. B. Cinchonidin, und durch Auftrennen der so gebildeten isomeren Verbindungen durch fraktionierte Kristallisation hergestellt werden. Die getrennten isomeren Salze werden hierauf mit Säure gespalten, wobei man den entsprechenden Ester erhält, den man unter Bildung des entsprechenden l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-1 -propanols hydrolysiert.
Werden als Ausgangsprodukte Verbindungen der Formel II eingesetzt, welche eine der d-2 -(6 -Methoxy-2 -naphthyl) - propionsäure bzw. l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-1 -propanol der Formel I entsprechende sterische Struktur aufweisen, so werden letztere Verbindungen nach dem erfindungsgemässen Verfahren direkt erhalten.
Die Verbindungen der Formel I besitzen entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkungen und werden daher für die Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und Fieberzuständen bei Mensch und Tier angewandt. So kann man beispielsweise Entzündungen der Skelettmuskulatur, der Gelenke und anderer Gewebe behandeln.
Daher eignen sich diese Verbindungen für die Behandlung von durch Entzündungen hervorgerufenen Zuständen, wie z. B. Rheumatismus, Hirnerschütterungen, Risswunden, Arthritis, Knochenbrüchen, posttraumatischen Zuständen und Gicht.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1
Eine Lösung von 10 g 2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure in 200 cm3 einer 10%gen wässrigen Natriumhydroxydlösung wird bei 90" C mit 30 g einer Nickel Aluminium-Legierung in kleinen Portionen behandelt. Nach dem Rühren des Gemisches während 2 Stunden wird es filtriert, mit überschüssiger verdünnter Salzsäure verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert, wobei man 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure erhält.
Wiederholt man diese Arbeitsweise mit den entsprechenden Chlor- und Jodverbindungen, so erhält man in diesen Fälllen gleichfalls die 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure.
Wiederholt man diese Arbeitsweise mit 2-(5-Brom6-methoxy-2-naphthyl)-1 -propanol, so erhält man 2 -(6 -Methoxy-2 -naphthyl) -1 -propanol.
Beispiel 2
Arbeitet man nach den Angaben von Beispiel 1 unter Verwendung von 30 g einer Kobalt-Aluminium-Legierung, so erhält man 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure bzw.
2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-1 -propanol.
Beispiel 3
Arbeitet man gemäss Beispiel 1 unter Verwendung von 2-(5 -Brom-6 -methoxy-2 -naphthyl)-1 -propanol, welches die isomere Struktur aufweist, welche dem l-2-(6-Methoxy- 2-naphthyl)-1-propanol entspricht, so erhält man die letztere Verbindung.
Wiederholt man das Beispiel 1 unter Verwendung von 2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, welche die isomere Struktur aufweist, welche der d-2-(6-Methoxy2-naphthyl)-propionsäure entspricht, so gelangt man zu der letzteren Verbindung.
Beispiel 4
Ein 250-cm3-Kolben, welcher mit einem Rückflusskondenser und einem Stickstoffzufuhrrohr ausgerüstet ist, wird mit 60 g Magnesiumpulver, 50 cm3 wasserfreiem Methanol und 10 g Triäthylamin versetzt. Dann wird der Kolben mit Stickstoff ausgespült und eine Stickstoffatmosphäre während der Reaktionsdauer aufrechterhalten.
0,1 Mol 2-(5 -Brom-6 -methoxy-2 -naphthyl)-propionsäure in 15,0 g Methanol wird langsam hinzugegeben und das Gemisch während einer weiteren Stunde unter Rückfluss erhitzt.
Dann ist die Umsetzung beendet. Das gekühlte Gemisch wird so lange mit 6n Salzsäure versetzt, bis kein Magnesium mehr vorhanden ist. Das Gemisch wird dann in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und durch Einengen der Lösung zum Kristallisieren gebracht. Dann versetzt man mit Hexan.
Wiederholt man diese Arbeitsweise mit den entsprechenden 5-Chlor- und 5-Jodverbindungen, so erhält man in jedem Falle die 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure.
Beispiel 5
Wiederholt man die Arbeitsweise gemäss Beispiel 4 unter Verwendung von 2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)propionsäure, welche die isomere Struktur aufweist, welche der d-2-(6-Methoxy-i! d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure entspricht, so erhält man die letztere Verbindung.
Wiederholt man die Arbeitsweise gemäss Beispiel 4 unter Verwendung von 2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)1-propanol, welches die isomere Struktur aufweist, welche dem 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-1 -propanol entspricht, so gelangt man zu der letzteren Verbindung.
Beispiel 6
Eine Lösung von 1 g 2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)- propionsäure in 10 cm3 wasserfreiem Methanol wird mit 1 g Raneynickel vermischt und während 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird getrocknet und aus einer Mischung von Aceton und Hexan umkristallisiert, wobei man die 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure erhält.
Wiederholt man diese Arbeitsweise mit den entsprechenden Chlor- und Jodverbindungen, so erhält man in jedem Falle die 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure.
Wiederholt man diese Arbeitsweise mit 2-(5-Halo 6-methoxy-2-naphthyl)-1 -propanolen, so erhält man 2 -(6 -Methoxy-2 -naphthyl) -1 -propanol.
Wiederholt man die obigen Arbeitsmethoden, geht aber von Verbindungen aus, welche isomere Strukturen aufweisen, die der d-2-06-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure und dem 1-2 -(6 -Methoxy-2 -naphthyl)-1 -propanol entsprechen, so erhält man die entsprechenden Produkte.
Beispiel 7
Eine Lösung von 1 g 2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-
1-propanol in 10 cm3 wasserfreiem Methanol wird mit
100 mg eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators vermischt und bei Zimmertemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre während 12 Stunden gerührt. Dann wird das Gemisch filtriert, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extra hiert. Die organische Phase wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert, wobei man 2-(6-Methoxy 2-naphthyl)-1 -propanol erhält.
Wiederholt man die obige Arbeitsweise mit den entsprechenden Chlor- und Jodverbindungen, so erhält man in jedem Falle das 2-(6 -Methoxy-2 -naphthyl)-1 -propanol.
Wiederholt man die obige Arbeitsweise unter Verwendung von 2 -(5 -Halo-6 -methoxy-2-naphthyl)-propionsäuren, so erhält man 2-(6 -Methoxy-2-naphthyl) -propionsäure.
Wiederholt man die obigen Methoden unter Verwendung von Ausgangsverbindungen, welche isomere Strukturen haben, die der d-2-(6 -Methoxy-2 -naphthyl)-propionsäure und dem l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-1 -propanol entsprechen, so gelangt man zu den entsprechenden Verbindungen.
Beispiel 8
Eine Lösung von 1 g 2-(6-Methoxy-5-methylthio-2-naph- thyl)-propionsäure und 10 cm3 wasserfreiem Methanol wird mit 1 g Raneynickel vermischt und während 12 Stunden unter Rückflusstemperatur erhitzt. Dann wird das Gemisch filtriert und das Filtrat mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird getrocknet und aus einer Mischung von Aceton und Hexan umkristallisiert, wobei man die 2-(6-Methoxy2-naphthyl)-propionsäure erhält.
Wiederholt man diese Arbeitsweise unter Verwendung von 2-(5 -Benzylthio-6 -methoxy-2 -naphthyl)-propionsäure, so erhält man 2-(6 -Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure.
Wiederholt man diese Arbeitsmethode unter Verwendung von 2-(5 -Alkylthio-6-methoxy-2-naphthyl)-1 -propanolen, so erhält man jeweils 2 -(6 -Methoxy-2 -naphthyl)-1 -propanol.
Wiederholt man die obige Arbeitsweise mit 2-(6-Meth oxy-5-methylthio-2-naphthyl)-propionsäure und 2-(6-Meth oxy-5 -methylthio-2 -naphthyl)-1 -propanol, welche isomere Strukturen haben, die der d-2-(6 -Methoxy-2-naphthyl)- propionsäure und dem l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl) -
1 -propanol entsprechen, so erhält man die entsprechenden letzteren Verbindungen.
Beispiel 9
Eine Lösung von 230 g dl-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure in 4,6 Liter Methanol wird hergestellt. Diese Lösung wird so lange zum Sieden erhitzt, bis sie trübe ist.
Hierauf versetzt man mit einer ausreichenden Menge an Methanol, um die Lösung wiederum klarzustellen. Diese heisse Lösung wird einer auf ungefähr 60" C erhitzten Lösung von 296 g Cinchonidin in 7,4 Liter Methanol zugegeben. Die Lösungen werden unter Rühren miteinander vereinigt und das vereinigte Gemisch hierauf bei Zimmertemperatur während 2 Stunden stehengelassen. Nachdem das Reaktionsgemisch die Zimmertemperatur erreicht hat, wird während weiteren 2 Stunden gerührt und hierauf filtriert. Das abfiltrierte feste Material wird mehrere Male mit kaltem Methanol gewaschen und dann getrocknet.
100 g der Cinchonidinsalzkristalle werden in eine Mischung von 600 cm3 Äthylacetat und 450 cm3 wässrige 2n Salzsäure eingerührt. Nachdem man das Gemisch während 2 Stunden gerührt hat, wird die Äthylacetatschicht entfernt und mit Wasser neutral gewaschen, hierauf über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Auf diese Weise erhält man die d-2-(6-Methoxy-2 -naphthyl) -propionsäure.
Beispiel 10
Eine Mischung von 22 g d- und l-2-(6-Methoxy-2-naph- thyl)-1-propanol, 30 g Phthalsäureanhydrid und 500 cm3 Pyridin wird während 6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das erhaltene Gemisch mit Salzsäure verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, silber Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man den Phthalsäureester erhält, den man aus wässrigem Äthanol auskristallisieren lässt.
36 g dieses Esters, 29 g Cinchonidin und 500 cm3 Methanol werden während 2 Stunden gerührt. Hierauf wird das Gemisch so lange stehengelassen, bis eine vollständige Auskristallisierung erfolgt ist. Die Kristalle werden durch Filtrieren isoliert und mit Methanol gewaschen, wobei man das Filtrat und die Waschwasser sammelt. Die Kristalle werden hierauf aus Methanol umkristallisiert, filtriert, gewaschen und getrocknet. Die reinen Kristalle werden zu 600 cm3 0,2n Salzsäure hinzugegeben und das erzielte Gemisch während 2 Stunden gerührt und hierauf mit Diäthyläther extrahiert.
Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der erhaltene Rückstand wird einer Mischung von 5 g Natriumhydroxyd, 250 cm3 Wasser und 250 cm3 Tetrahydrofuran hinzugefügt. Nachdem man das erhaltene Gemisch während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt hat, wird das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit wässriger Säure und hierauf mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man eines der optischen Isomeren von 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-1 -propanol erhält.
Die vereinigten Filtrate und Waschwasser werden eingedampft und der Rückstand in der oben erwähnten Weise behandelt, um das Synchronidinsalz aufzuspalten. Der Ester wird hydrolysiert, wobei man das andere optische Isomere von 2 -(6-Methoxy-2-naphthyl)-1 -piopanol erhält.