CH550765A - Verfahren zur herstellung der d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsaeure oder der d-2-(5-halogen-6-methoxy2-naphthyl)-propionsaeuren. - Google Patents

Verfahren zur herstellung der d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsaeure oder der d-2-(5-halogen-6-methoxy2-naphthyl)-propionsaeuren.

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CH550765A
CH550765A CH1601573A CH1601573A CH550765A CH 550765 A CH550765 A CH 550765A CH 1601573 A CH1601573 A CH 1601573A CH 1601573 A CH1601573 A CH 1601573A CH 550765 A CH550765 A CH 550765A
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    • C07F3/02—Magnesium compounds

Description


  
 



   Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung der neuen d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure oder der   d-2-(5-Halogen-6-methoxy-2-naph-    thyl)-propionsäuren. Die Verbindungen, welche bisher nicht beschrieben worden sind, zeigen entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkungen und können entsprechend zur Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und Fieber bei Mensch und Tier verwendet werden.



   Es können z. B. Entzündungen des Skelettmuskelsystems, der Skelettgelenke und der Gewebe behandelt werden. Die Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung von durch Entzündungen gekennzeichneten Erkrankungen, wie Rheuma, Prellungen, Zerreissungen, Arthritis, Knochenfrakturen, posttraumatische Zustände und Gicht.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
EMI1.1     
 in welcher R43 für eine Vinyl- oder 2-(1-Hydroxyäthyl)gruppe steht und X6 Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod oder Fluor bedeutet, mit einem Carbonylierungsreagenz aus der Gruppe von Ameisensäure in konzentrierter Schwefelsäure oder Nickelcarbonyl umsetzt, die entstandene racemische 2 (6-Methoxy-2-naphthyl)- oder 2-(5-Halogen-6-methoxy2-naphthyl)-propionsäure von der Reaktionsmischung abtrennt und in die optischen Antipoden aufspaltet und das d Isomere gewinnt.



   Das Verfahren kann durch die folgenden Formeln dargestellt werden:
EMI1.2     

Gemäss einer ersten Ausführungsform des Verfahrens werden die Verbindungen der Formel II durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen von Formel   Iw    mit Ameisensäure in konz. Schwefelsäurelösung, die 0-50 Vol.% Essigsäure oder Trifluoressigsäure enthalten kann, hergestellt. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur von   040"    C bis zur Bildung der entsprechenden Verbindung von Formel   II.    Die für die Reaktion notwendige Zeit hängt von der Temperatur ab, wobei gewöhnlich 1 Minute bis 4 Stunden ausreichend sind. Vorzugsweise steht X6 für Halogen, da im erfindungsgemässen Verfahren in diesem Fall höhere Ausbeuten erzielt werden.



   In der Reaktionsmischung sollten mindeStens 2 und vorzugsweise 5-20 molare Äquivalente Ameisensäure anwesend sein.



   Dann können die entsprechenden Säuren nach üblichen Verfahren von der Reaktionsmischung abgetrennt werden.



  Die Reaktionsmischung kann z. B. in Wasser gegossen werden, wodurch die entsprechende Säure ausfällt und abfiltriert und aus Aceton/Hexan umkristallisiert werden kann.



   Gemäss einer zweiten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird die Verbindung der Formel   Iw    mit Nickelcarbonyl in einem mit Wasser mischbaren Äther oder Keton, das Wasser und eine anorganische Säure enthält, bis zur Bildung der Verbindung von Formel II umgesetzt.



   Die Reaktionsmischung sollte mindestens 1 und vorzugsweise 2-20 molare Äquivalente Nickelcarbonyl enthalten.



   Für diese Reaktion kann jeder Äther oder jedes Keton verwendet werden, der bzw. das mit Wasser mischbar ist, wie z. B. Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Dioxan, Aceton usw. Die Lösungsmittelmischung soll einen geringen Anteil Wasser, vorzugsweise 5-10%, enthalten.



   Die Reaktionsmischung soll eine anorganische Säure enthalten. Es kann jede anorganische Säure verwendet werden, die die Reaktionsteilnehmer und Endprodukte dieser Reaktion nicht zerstört. Geeignete anorganische Säuren umfassen Salzsäure. Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure. Phosphorsäure usw. Die Menge der anorganischen Säure in der Reaktionsmischung sollte vorzugsweise ausreichen, um eine Säurekonzentration von   0,1-5n    zu schaffen.



   Die Temperatur der Reaktion ist nicht entscheidend, wobei Temperaturen von   20-100     C gewöhnlich ausreichen.



   Die Reaktion erfolgt vorzugsweise unter Bestrahlung mit Licht aus einer   UV-Quelle.    wie eine Quecksilberdampflampe, wobei die Bestrahlung die Reaktionsgeschwindigkeit erhöht.



   Die für die Reaktion erforderliche Zeit hängt von der Temperatur ab und ob die Reaktion mit UV-Bestrahlung durchgeführt wird oder nicht. Gewöhnlich sind 2 Stunden bis 2 Tage ausreichend.



   Dann wird die Verbindung der Formel II nach üblichen Verfahren von der Reaktionsmischung abgetrennt. Die Reaktionsmischung kann z. B. zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Äther extrahiert werden. Die Ätherphase kann eingedampft und der Rückstand aus Aceton/Hexan umkristallisiert werden, wodurch man die Verbindung der Formel II erhält. Es können auch andere Verfahren, wie Ausfällung und Abfiltrieren sowie anschliessende Umkristallisation, angewendet werden. Zur Isolierung und/oder Reinigung der Verbindung von Formel II kann auch Chromatographie angewendet werden.



   Die Aufspaltung der erhaltenen racemischen 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)- oder 2-(5-H alogen-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure in die optischen Antipoden kann durch selektiven biologischen Abbau oder durch Herstellung der   Diastereoisomerensalze der d,l-Propionsäure mit einer optisch aktiven Base, wie Cinchonidin, und anschliessende Trennung der so gebildeten Diastereoisomerensalze durch fraktionierte Kristallisation erreicht werden. Dann werden die getrennten Diastereoisomerensalze mit Säure gespalten und liefern die entsprechende   d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)    propionsäure oder   d-2-(5-Halogen-6-methoxy-2-naphthyl)-    propionsäure.



   Gewünschtenfalls können die erhaltenen d-2-(5-Halogen6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäuren zur Herstellung der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure verwendet werden; zu diesem Zweck werden sie mit einem Dehalogenierungsmittel behandelt. Es eignet sich jedes Dehalogenierungsmittel, das die anderen Teile der Verbindung nicht stört. So kann z. B. eine Mischung aus Magnesiumpulver, Methanol und einem molaren Oberschuss an Triäthylamin verwendet werden; während man diese Mischung unter einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff, hält, wird die d-2-(5 Halogen-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure in einer Methanolösung zugefügt. Nach beendeter Reaktion, z. B.



  nach stündigem Erhitzen zum   Rückfluss,    wird zur Reaktionsmischung zwecks Lösen alles verbliebenen Magnesiums Salzsäure zugefügt. Die d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure kann nach üblichen Verfahren abgetrennt werden.



  Die Reaktionsmischung kann z. B. in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert werden. Dann kann die Methylenchloridschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft werden, wodurch man die d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl) -propionsäure der Formel II erhält.



   Herstellung der Ausgangsprodukte a) Eine Lösung aus 5 g 2-Methoxynaphthalin in 100 cm3 Essigsäure wurde unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung aus 1,molaren Äquivalenten Brom in 50 cm3 Essigsäure behandelt. Nach Verschwinden der Bromfarbe wurde Wasser zugefügt. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen, umkristallisiert, erneut gewaschen und getrocknet; so erhielt man 1-Brom-2-methoxynaphthalin.



   b) Durch Wiederholung von Abschnitt a) unter Verwendung von 1,1 Mol Chlor (durch die Reaktionsmischung geleitet) anstelle des Broms oder 1,1 Mol Jodi (in 50 cm3 Essigsäure) erhielt man 1-Chlor-2-methoxynaphthalin in bzw.   1 -Jod-2-methoxynaphthalin.   



   c) 1 g 2-Hydroxynaphthalin wurde in 30 cm3 siedender Essigsäure gelöst; als die Temperatur der Lösung   45"    C erreicht hatte, wurde eine molekulare äquivalente Menge konz.



  Salpetersäure langsam zugefügt. Nach Stehenlassen über Nacht bei Zimmertemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Wasser gemischt. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und durch Chromatographie auf Tonerde gereinigt; so erhielt man 1-Nitro-2-hydroxynaphthalin.



   0,5 g 1-Nitro-2-hydroxynaphthalin wurde mit einem molaren Überschuss Dimethylsulfat in Tetrahydrofuran (50 cm3) und 50 cm3   10%der    Kaliumhydroxydlösung innerhalb von   68    Stunden mit periodischer Zugabe einer 40 %igen Kaliumhydroxydlösung (32 cm3), um die Basizität der Reaktionsmischung aufrechtzuerhalten, methyliert. Das als Produkt erhaltene 1-Nitro-2-methoxynaphthalin wurde von der Reaktionsmischung abgetrennt, gewaschen und getrocknet.



   1 g 1-Nitro-2-methoxynaphthalin wurde in abs. Äthanol (200 cm3) über 1 g Raney-Nickel als Katalysator bei   25     C und einem anfänglichen Druck von 2,8 kg/cm2 hydriert, bis die theoretische Wasserstoffmenge absorbiert war. Der Katalysator wurde entfernt, das Filtrat unter Vakuum zur Trockne konzentriert und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert; so erhielt man 1-Amino-2-methoxynaphthalin.



   Eine Suspension aus 1 g 1-Amino-2-methoxynaphthalin in einer Mischung aus 50 cm3 Tetrahydrofuran in 10 cm3 Dioxan und 12,5   cm3    48 %iger wässriger Fluorborsäure wurde   auf 0  C abgekühlt. Innerhalb von 5 Minuten wurde unter    heftigem Rühren eine Lösung aus 6,2 g Natriumnitrit in 20 cm3 kaltem Wasser zur Mischung eingetropft, wobei die Temperatur auf   0-10     C gehalten wurde. Die Aufschlämmung wurde 1 Stunde bei   0     C gerührt, mit 650 cm3 kaltem Wasser verdünnt, und das ausgefallene 1-Diazoniumfluorborat von 2-Methoxynaphthalin wurde abgetrennt, mit Äther gewaschen und getrocknet.



   Eine Mischung aus 1 g des Diazoniumfluorborates und 1 g Kupferpulver wurde in dünner Schicht in einer Sublimationsvorrichtung ausgebreitet und unter 0,2 mm Vakuum durch langsames Erhöhen der Ölbadtemperatur innerhalb von 6 Stunden auf   1700    C zersetzt. Das auf den Seiten der Kolonne sublimierte feste Material wurde gesammelt, in Chloroform gelöst, filtriert, getrocknet und auf mit Säure gewaschener Tonerde chromatographiert, wobei mit Benzol eluiert wurde; so erhielt man 1-Fluor-2-methoxynaphthalin.



   d) Nach dem folgenden ,Verfahren wurde 6-Methoxy-2acetylnaphthalin hergestellt: 14 000   cm3    Nitrobenzol und 2000 g 2-Methoxynaphthalin wurden unter Stickstoff gemischt und auf   0-5"    C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurden 2600 g Aluminiumtrichlorid in 20 000 cm3 Nitrobenzol (auf   0-5"    C vorgekühlt) zugegeben. Innerhalb von 3040 Minuten wurden zu dieser Mischung 1300 g Acetylchlorid zugefügt, wobei die Temperatur unter   25"    C gehalten wurde. Nach beendeter Acetylchloridzugabe wurde die Mischung auf   35     C erwärmt und 10 Stunden auf dieser Temperatur gehalten.



   Die Reaktionsmischung wurde wiederholt mit Wasser, das Salzsäure enthielt, zur Entfernung organischer Verunreinigungen von der Nitrobenzolschicht gewaschen; die Nitrobenzolschicht wurde unter Vakuum zu einem schweren Sirup konzentriert. Das 2-Acetyl-6-methoxynaphthalin wurde zur Zugabe von Methanol und dann Wasser ausgefällt, abfiltriert, gewaschen, getrocknet und aus Cyclohexan umkristallisiert.



   e) Eine Lösung aus 10 g 2-Acetyl-6-methoxynaphthalin in 50 cm3 Äthanol wurde mit 1 g Natriumborhydrid behandelt. Dann wurde gasförmiger Chlorwasserstoff in die Lösung geleitet, bis sie leicht sauer war. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und das ausgefallene 2-(1-Hydroxy äthyl)-6-methoxynaphthalin abfiltriert und getrocknet.



   Durch Wiederholung des obigen Verfahren mit 2-Acetyl5-brom-6-methoxynaphthalin, 2-Acetyl-5-chlor-6-methoxynaphthalin, 2-Acetyl-5-jod-6-methoxynaphthalin und 2 Acetyl-5-fluor-6-methoxynaphthalin erhielt man entsprechend   5-Brom-2-( 1 -hydroxyäthyl) -6-methoxynaphthalin,      5-Chlor-2-(1-hydroxyäthyl)-6-methoxynaphthalin,    5-Jod   2-( 1 -hydroxyäthyl) -6-methoxynaphthalin    und   5 -Fluor-2-      (1-hydroxyäthyl)-6-methoxynaphthalin.   

 

   f) Abschnitt e) wurde wiederholt, wobei jedoch die angesäuerte Reaktionsmischung nicht mit Wasser verdünnt wurde.



  Statt dessen wurde der Chlorwasserstoffdurchgang fortgesetzt, bis 5 Gew.% absorbiert waren; so erhielt man eine 2   (1-Hydroxyäthyl) -6-methoxynaphthalin    und 6-Methoxy-2vinylnaphthalin enthaltende Lösung. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt, wodurch beide Produkte ausfielen; der Niederschlag wurde abfiltriert. Dann wurden die Alkohol- und Vinylderivate durch übliche Chromatographie isoliert.



   Durch Wiederholung des obigen Verfahrens mit   2-Acetyl    5-brom-6-methoxynaphthalin   2-.Acetyl-5-chlor-6-methoxy-    naphthalin 2-Acetyl-5-jod-6-methoxynaphthalin und 2 Acetyl-5-fluor-6-methoxynaphthalin erhielt man das entsprechende 5-Brom-6-methoxy-2-vinylnaphthalin, 5-Chlor     6-methoxy-2-vinylnaphthalin, 5-Jod-6-methoxy-2-vinyl-    naphthalin und 5-Fluor-6-methoxy-2-vinylnaphthalin.



   Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Ausführung des Verfahrens.



   Beispiel 1
Eine Mischung aus 10 g 6-Methoxy-2-vinylnaphthalin, 10 cm3 Nickelcarbonyl, 10 cm3 konz. Salzsäure und 100 cm3 Aceton wurde 12 Stunden unter Bestrahlung mit dem Licht aus einer   Quecksilberdampfiampe    auf   50    C erhitzt. Dann wurde die Mischung zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Aceton/ Hexan umkristallisiert; so erhielt man 2-(6-Methoxy-2naphthyl) -propionsäure .



   Eine Lösung von 230 g d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure wurde in 4,6 Liter warmem Methanol hergestellt. Die erhaltene Lösung wurde bis zum Trübwerden erhitzt, dann wurde ausreichend Methanol zugegeben, um die Lösung wieder klar zu machen. Diese heisse Lösung wurde dann zu einer Lösung aus 296 g Cinchonidin in 7,4 1 Methanol, die auf etwa   600 C    erhitzt war, zugefügt. Die Lösungen wurden unter Rühren vereinigt, dann wurde die kombinierte Mischung innerhalb von 2 Stunden auf Zimmertemperatur kommen gelassen. Nach Erreichen von Zimmertemperatur wurde die Reaktionsmischung weitere 2 Stunden gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit einigen Anteilen kaltem Methanol gewaschen und getrocknet.



   100 g der Cinchonidinsalzkristalle wurden unter Rühren zu einer Mischung aus 600 cm3 Äthylacetat und 450   cm3    einer 2n wässrigen Salzsäure zugefügt. Nach 2 Stunden langem Rühren der Mischung wurde die Äthylacetatschicht entfernt und mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; so erhielt man die d-2-(6   Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure.   



   Beispiel 2
Wurde Beispiel 1 anstelle von 6-Methoxy-2-vinylnaph thalin mit   2-( 1 -Hydroxyäthyl)-6-methoxynaphthalin    wiederholt, so erhielt man ebenfalls die d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl) -propionsäure .



   Beispiel 3
Zu einer Lösung aus 5 g 1-(5-Brom-6-methoxy-2naphthyl)-äthanol in einer Mischung aus 30 cm3 Schwefelsäure und 20   cm3    Trifluoressigsäure wurden innerhalb von 20 Minuten 10 cm3 Ameisensäure zugefügt. Nach weiteren 20 Minuten wurde die Mischung in Wasser gegossen und die ausgefallene 2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure abfiltriert und aus Aceton/Hexan umkristallisiert.



   Die Aufspaltung der racemischen Carbonsäure in die optischen Antipoden und die Gewinnung des d-Isomeren erfolgten wie in Beispiel 1 bereits beschrieben wurde.



   Beispiel 4
Durch Wiederholung von Beispiel 3 mit der entsprechenden 5-Chlor-, 5-Jod- und 5-Fluorverbindung anstelle von 1-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-äthanol und mit 1-(6 Methoxy-2-naphthyl)-äthanol erhielt man die entsprechende   2-(5 -Chlor-6-methoxy-2-naphthyl) -propionsäure,    2-(5 Jod-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, 2-(5-Fluor-6methoxy-2-naphthyl)-propionsäure bzw. 2-(6-Methoxy-2naphthyl) -propionsäure .



   Die Aufspaltung der racemischen Carbonsäure in die optischen Antipoden und die Gewinnung des d-Isomeren erfolgten wie in Beispiel 1 bereits beschrieben wurde.



   Beispiel 5
Durch Wiederholung von Beispiel 3 unter Verwendung von 6-Methoxy-2-vinylnaphthalin, 5-Brom-6-methoxy-2vinylnaphthalin,   5-Jod-6-methoxy-2-vinylnaphthalin,5-    Chlor-6-methoxy-2-vinylnaphthalin und 5-Fluor-6-methoxy2-vinylnaphthalin anstelle von 1-(5-Brom-6-methoxy-2naphthyl)-äthanol erhielt man die entsprechende 2-(6 Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, 2-(5-Brom-6-methoxy2-naphthyl)-propionsäure, 2-(5-Jod-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure,   2-(5-Chlor-6-methoxy-2-naphthyl)-    propionsäure bzw. 2-(5-Fluor-6-methoxy-2-naphthyl) propionsäure.



   Die Aufspaltung der racemischen Carbonsäure in die optischen Antipoden und die Gewinnung des d-Isomeren erfolgten wie in Beispiel 1 bereits beschrieben wurde.



   Beispiel 6
In einen 250   cm3    Kolben, der mit einem Rückflusskühler mit Stickstoffleitung versehen war, wurden 60 g Magnesiumpulver, 50 cm3 wasserfreies Methanol und 10 g Triäthylamin gegeben. Der Kolben wurde mit Stickstoff durchgespült, und während der Reaktionsdauer wurde eine Stickstoffatmosphäre aufrechterhalten. Aus einem Tropftrichter wurden langsam 0,1 Mol   d-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-    propionsäure in 15,0 g Methanol eingetropft. Die Mischung wurde nach beendeter Zugabe der d-2-(5-Brom-6-methoxy2-naphthyl)-propionsäure eine weitere Stunde zum Rückfluss erhitzt. Dann wurde die abgekühlte Mischung mit 6n Salzsäure gemischt, bis kein Magnesium zurückblieb. Die Mischung wurde in Wasser gegossen, es wurde Methylenchlorid zugefügt und die Mischung geschüttelt.

  Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und die erhaltene d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure durch Konzentrieren der Lösung und Zugabe von Hexan kristallisiert.



   Durch Wiederholung dieses Verfahrens mit d-2-(5 Chlor-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, d-2-(5-Fluor   6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure    und d-2-(5-Jod-6methoxy-2-naphthyl)-propionsäure erhielt man in jedem Fall   d-2-(6-Methoxy-2-naphth!rl) -propionsäure.   

 

   PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure oder der d-2-(5-Halogen-6-methoxy2-naphthyl) -propionsäuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
EMI3.1     
 in welcher R43 für eine Vinyl- oder 2-(1-Hydroxyäthyl)gruppe steht und X6 Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod oder Fluor bedeutet, mit einem Carbonylierungsreagenz aus der Gruppe Ameisensäure in konzentrierter Schwefelsäure und Nickelcarbonyl umsetzt, die entstandene racemische 2-(6 Methoxy-2-naphthyl)- oder 2-(5-Halogen-6-methoxy-2naphthyl)-propionsäure von der Reaktionsmischung abtrennt und in die optischen Antipoden aufspaltet und das d-Isomere gewinnt. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. 6-methoxy-2-vinylnaphthalin, 5-Jod-6-methoxy-2-vinyl- naphthalin und 5-Fluor-6-methoxy-2-vinylnaphthalin.
    Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Ausführung des Verfahrens.
    Beispiel 1 Eine Mischung aus 10 g 6-Methoxy-2-vinylnaphthalin, 10 cm3 Nickelcarbonyl, 10 cm3 konz. Salzsäure und 100 cm3 Aceton wurde 12 Stunden unter Bestrahlung mit dem Licht aus einer Quecksilberdampfiampe auf 50 C erhitzt. Dann wurde die Mischung zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Aceton/ Hexan umkristallisiert; so erhielt man 2-(6-Methoxy-2naphthyl) -propionsäure .
    Eine Lösung von 230 g d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure wurde in 4,6 Liter warmem Methanol hergestellt. Die erhaltene Lösung wurde bis zum Trübwerden erhitzt, dann wurde ausreichend Methanol zugegeben, um die Lösung wieder klar zu machen. Diese heisse Lösung wurde dann zu einer Lösung aus 296 g Cinchonidin in 7,4 1 Methanol, die auf etwa 600 C erhitzt war, zugefügt. Die Lösungen wurden unter Rühren vereinigt, dann wurde die kombinierte Mischung innerhalb von 2 Stunden auf Zimmertemperatur kommen gelassen. Nach Erreichen von Zimmertemperatur wurde die Reaktionsmischung weitere 2 Stunden gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit einigen Anteilen kaltem Methanol gewaschen und getrocknet.
    100 g der Cinchonidinsalzkristalle wurden unter Rühren zu einer Mischung aus 600 cm3 Äthylacetat und 450 cm3 einer 2n wässrigen Salzsäure zugefügt. Nach 2 Stunden langem Rühren der Mischung wurde die Äthylacetatschicht entfernt und mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; so erhielt man die d-2-(6 Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure.
    Beispiel 2 Wurde Beispiel 1 anstelle von 6-Methoxy-2-vinylnaph thalin mit 2-( 1 -Hydroxyäthyl)-6-methoxynaphthalin wiederholt, so erhielt man ebenfalls die d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl) -propionsäure .
    Beispiel 3 Zu einer Lösung aus 5 g 1-(5-Brom-6-methoxy-2naphthyl)-äthanol in einer Mischung aus 30 cm3 Schwefelsäure und 20 cm3 Trifluoressigsäure wurden innerhalb von 20 Minuten 10 cm3 Ameisensäure zugefügt. Nach weiteren 20 Minuten wurde die Mischung in Wasser gegossen und die ausgefallene 2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure abfiltriert und aus Aceton/Hexan umkristallisiert.
    Die Aufspaltung der racemischen Carbonsäure in die optischen Antipoden und die Gewinnung des d-Isomeren erfolgten wie in Beispiel 1 bereits beschrieben wurde.
    Beispiel 4 Durch Wiederholung von Beispiel 3 mit der entsprechenden 5-Chlor-, 5-Jod- und 5-Fluorverbindung anstelle von 1-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-äthanol und mit 1-(6 Methoxy-2-naphthyl)-äthanol erhielt man die entsprechende 2-(5 -Chlor-6-methoxy-2-naphthyl) -propionsäure, 2-(5 Jod-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, 2-(5-Fluor-6methoxy-2-naphthyl)-propionsäure bzw. 2-(6-Methoxy-2naphthyl) -propionsäure .
    Die Aufspaltung der racemischen Carbonsäure in die optischen Antipoden und die Gewinnung des d-Isomeren erfolgten wie in Beispiel 1 bereits beschrieben wurde.
    Beispiel 5 Durch Wiederholung von Beispiel 3 unter Verwendung von 6-Methoxy-2-vinylnaphthalin, 5-Brom-6-methoxy-2vinylnaphthalin, 5-Jod-6-methoxy-2-vinylnaphthalin,5- Chlor-6-methoxy-2-vinylnaphthalin und 5-Fluor-6-methoxy2-vinylnaphthalin anstelle von 1-(5-Brom-6-methoxy-2naphthyl)-äthanol erhielt man die entsprechende 2-(6 Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, 2-(5-Brom-6-methoxy2-naphthyl)-propionsäure, 2-(5-Jod-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, 2-(5-Chlor-6-methoxy-2-naphthyl)- propionsäure bzw. 2-(5-Fluor-6-methoxy-2-naphthyl) propionsäure.
    Die Aufspaltung der racemischen Carbonsäure in die optischen Antipoden und die Gewinnung des d-Isomeren erfolgten wie in Beispiel 1 bereits beschrieben wurde.
    Beispiel 6 In einen 250 cm3 Kolben, der mit einem Rückflusskühler mit Stickstoffleitung versehen war, wurden 60 g Magnesiumpulver, 50 cm3 wasserfreies Methanol und 10 g Triäthylamin gegeben. Der Kolben wurde mit Stickstoff durchgespült, und während der Reaktionsdauer wurde eine Stickstoffatmosphäre aufrechterhalten. Aus einem Tropftrichter wurden langsam 0,1 Mol d-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)- propionsäure in 15,0 g Methanol eingetropft. Die Mischung wurde nach beendeter Zugabe der d-2-(5-Brom-6-methoxy2-naphthyl)-propionsäure eine weitere Stunde zum Rückfluss erhitzt. Dann wurde die abgekühlte Mischung mit 6n Salzsäure gemischt, bis kein Magnesium zurückblieb. Die Mischung wurde in Wasser gegossen, es wurde Methylenchlorid zugefügt und die Mischung geschüttelt.
    Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und die erhaltene d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure durch Konzentrieren der Lösung und Zugabe von Hexan kristallisiert.
    Durch Wiederholung dieses Verfahrens mit d-2-(5 Chlor-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, d-2-(5-Fluor 6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure und d-2-(5-Jod-6methoxy-2-naphthyl)-propionsäure erhielt man in jedem Fall d-2-(6-Methoxy-2-naphth!rl) -propionsäure.
    PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure oder der d-2-(5-Halogen-6-methoxy2-naphthyl) -propionsäuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel: EMI3.1 in welcher R43 für eine Vinyl- oder 2-(1-Hydroxyäthyl)gruppe steht und X6 Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod oder Fluor bedeutet, mit einem Carbonylierungsreagenz aus der Gruppe Ameisensäure in konzentrierter Schwefelsäure und Nickelcarbonyl umsetzt, die entstandene racemische 2-(6 Methoxy-2-naphthyl)- oder 2-(5-Halogen-6-methoxy-2naphthyl)-propionsäure von der Reaktionsmischung abtrennt und in die optischen Antipoden aufspaltet und das d-Isomere gewinnt.
    UNTERANSPRÜCHE
    1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass als Reagenz Ameisensäure in konzentrierter Schwefelsäure, welche bis zu 50 Vol. % Essigsäure oder Trifluoressigsäure enthalten kann, verwendet.und die Carbonylierung bei einer Temperatur von 0 bis 40 C durchgeführt wird.
    2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass als Reagenz Nickelcarbonyl in einem mit Wasser mischbaren Äther oder Keton, welches Wasser und eine anorganische Säure enthält, verwendet wird.
    3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als mit Wasser mischbarer Äther oder Keton Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Dioxan, Aceton und Mischungen derselben verwendet werden.
    4. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als mit Wasser mischbares Keton Aceton, das 5 bis 10 Vol. % Wasser und ausreichend Salzsäure enthält, dass eine Säurekonzentration von 0,1 bis 5n erzielt wird, verwendet wird.
    5. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit Nickelcarbonyl unter Bestrahlung mit UV-Licht durchgeführt wird.
    6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aufspaltung in die optischen Antipoden durch selektiven biologischen Abbau durchführt.
    7. Verfahren nach Patentanspruch1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aufspaltung in die optischen Antipoden durch Herstellung des Gemisches diastereoisomerer Salze der d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)- oder d,l-2-(5 Halogen-2-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit einer optisch aktiven Base, beispielsweise Cinchonidin, Auftrennung des Gemisches durch fraktionierte Kristallisation und Freisetzung der d-Propionsäure aus dem entsprechenden optisch aktiven Salz mittels einer Säure durchführt.
    PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen d-2-(5-Halogen-6-methoxy-2-naph- thyl)-propionsäuren zur Herstellung der d-2-(6-Methoxy2-naphthyl)-propionsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man besagte Propionsäuren mit einem Dehalogenierungsmittel behandelt.
    UNTERANSPRUCH 8. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass als Dehalogeniaungsmfttel eine Mischung aus Magnesiumpulver, Methanol und einem molaren Überschuss an Triäthylamin verwendet wird.
CH1601573A 1969-09-30 1970-08-18 Verfahren zur herstellung der d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsaeure oder der d-2-(5-halogen-6-methoxy2-naphthyl)-propionsaeuren. CH550765A (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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