CH556809A

CH556809A - Verfahren zur herstellung der d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsaeure.

Info

Publication number: CH556809A
Application number: CH1601473A
Authority: CH
Original assignee: Syntex Corp
Priority date: 1969-09-30
Filing date: 1970-08-18
Publication date: 1974-12-13
Also published as: ES410158A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung der neuen d-2-(6 -Methoxy-2-naphthyl) - propionsäure. Die Verbindung, welche bisher nicht beschrieben worden ist, zeigt entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkungen und kann entsprechend zur Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und Fieber bei Mensch und Tier verwendet werden.

Es können z. B. Entzündungen des Skelettmuskelsystems, der Skelettgelenke und der Gewebe behandelt werden. Die Verbindung eignet sich auch zur Behandlung von durch Entzündungen gekennzeichneten Erkrankungen, wie Rheuma, Prellungen, Zerreissungen, Arthritis, Knochenfrakturen, posttraumatische Zustände und Gicht.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung von 2-(6-Methoxy-2-naphphyl)-essigsäure und Hexamethylphosphortriamid in einem Äther mit einer Base aus der Gruppe der Grignard-Reagenzien, der Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- und Aryllithium und der Alkalimetallhydride behandelt, die Reaktionsmischung mit Methylbromid, -chlorid oder -jodid bei einer Temperatur von 0 bis 100" C umsetzt und hierauf ansäuert, den erhaltenen 2-(6-Methoxy-2-naphthyl) -propionsäureester hydrolysiert, die entstandene racemische 2-(6 -Methoxy-2-naphthyl) - propionsäure von der Reaktionsmischung abtrennt und in die optischen Antipoden aufspaltet und das d-Isomere gewinnt.

Das Verfahren kann durch die folgenden Formeln dargestellt werden:
EMI1.1

Darin steht die Bezeichnung Alkyl für primäre, sekundäre und tertiäre Alkylgruppen gerader und verzweigkettiger Konfiguration, vorzugsweise mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Hexyl, n-Decyl, n-Dodecyl usw. Die Bezeichnung Cycloalkyl bedeutet cyclische Kohlenwasserstoffgruppen, vorzugsweise mit 3-8 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl usw.

Die Bezeichnung Aryl bezieht sich auf Phenyl-, Naphthyl-, Anthrylund Phenanthrylgruppen. die unsubstituiert oder alkylsubstituiert sind, wie Phenyl, p-Tolyl, p-Methylphenyl, die entsprechenden o- und m-Isomeren und Naphthyl-, Anthryl- und Phenanthrylgruppen, die unsubstituiert oder in einer oder mehreren Stellungen durch Alkylgruppen substituiert sind.

Die bevorzugten Arylgruppen haben bis zu 10 Kohlenstoffatome. Die Bezeichnung Aralkyl bezieht sich auf Alkylgruppen, die durch eine oder mehrere Arylgruppen substituiert sind und vorzugsweise bis zu 10 Kohlenstoffatomen haben, wie Benzyl, 2-Phenyläthyl, 3-Phenylpropyl usw.

Die Bezeichnung Grignard-Reagenz bezieht sich auf jedes übliche Grignard-Reagenz. vorzugsweise Kohlenwasserstoffmagnesiumbromide, -chloride oder -jodide, in welchen die Kohlenwasserstoffgruppe insbesondere eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe ist.

Die erste Stufe des Verfahrens besteht im Mischen der Verbindung von Formel Iv mit Hexamethylphosphortriamid und einem Grignard-Reagenz, einem Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Aryllithium oder einem Alkalimetallhydrid in einem Äther, vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 40 C. Bevorzugte Grignard-Reagenzien umfassen niedrige Alkylmagnesiumbromide, in welchen die Alkylgruppe Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl usw. ist.

Geeignete Lithiumverbindungen umfassen niedriges Alkyllithium, wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl- und n Butyllithium; Aryllithiumverbindungen, wie Phenyllithium, Tolyllithium usw.; Aralkyllithiumverbindungen, wie Benzyllithium; und Cycloalkyllithiumverbindungen, wie Cyclohexyllithium. Geeignete Alkalimetallhydride umfassen Natrium-, Kalium- und Lithiumhydrid. Die Reaktionsmischung sollte mehr als 1 und weniger als 3 molare Äquivalente des Grignard-Reagenz, der Lithiumverbindungen oder Alkalimetallhydride enthalten. Die Reaktion ist stöchiometrisch; daher werden die besten Ausbeuten mit 2 molaren Äquivalenten dieses Reagenz erhalten.

Der als Lösungsmittel venvendete Äther ist nicht entscheidend, und es ist jeder Äther, wie Tetrahydrofuran, Di äthyläther, Tetrahydropyran, Dimethoxyäthan usw., geeignet.

Die Reaktionsmischung wird dann mit einem Methylbromid. -chlorid oder -jodid bei einer Temperatur von 0 bis 100" C, vorzugsweise während 15 Minuten bis 4 Stunden, behandelt, worauf die Reaktionsmischung zur Bildung eines 2 -(6 -Methoxy-2-naphthyl) -propionsäureesters angesäuert wird. In dieser Reaktion werden mit Vorteil mindestens 2 und vorzugsweise 2,24 molare Äquivalente Methylhalogenid verwendet. Zum Ansäuern der Reaktionsmischung kann jede organische oder anorganische Säure verwendet werden, vorzugsweise eine verdünnte wässrige Säurelösung. Geeignete Säuren umfassen Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Jodwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure usw.

Der Ester wird vorzugsweise zu diesem Zeitpunkt von der Reaktionsmischung isoliert. Es kann jedes übliche Abtrennungsverfahren angewendet werden. So kann der Ester z. B.

durch Extraktion mit einem flüssigen Alkan, wie Hexan, und Abdampfen des Lösungsmittels isoliert werden.

Dann wird der Ester zur Bildung der freien Säure durch Behandlung mit einer Base und anschliessendes Ansäuern oder durch Behandlung mit einer starken Säure hydrolysiert.

Für die basische Hydrolyse wird eine Lösung einer starken Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, mit dem Ester gemischt, worauf die Reaktionsmischung bis zur Hydrolyse im allgemeinen auf einer Temperatur von 25" C bis zur Rückfluss temperatur gehalten wird. Gewöhnlich reichen für die Hy drolyse 10 Minuten bis 6 Stunden aus. Dann wird die Reak tionsmischung mit einer Säure, wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Jodwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure usw., zur Freisetzung der Carbonsäure angesäuert.

Die Reaktionsmischung kann auch mit einer Lösung einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie Trifluor essisäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw., bei einer Temperatur von mindestens 60" C und vorzugsweise von 90" C bis zur Rückflusstemperatur behandelt werden, bis die Hydrolyse erfolgt ist. Geeignete Lösungsmittel für die Säure umfassen Wasser, Essigsäure, wässrige Alkohole usw. Bei Anwendung der Säurehydrolyse wird die freie Säure unmittelbar gebildet. Gegebenenfalls kann die Reaktionsmischung zur Ausfällung der Verbindung von Formel II mit Wasser verdünnt werden.

Dann wird die Verbindung der Formel II nach üblichen Verfahren von der Reaktionsmischung abgetrennt. Beim Ansäuern der Reaktionsmischung z. B. fällt die Verbindung der Formel II aus und kann abfiltriert und aus Aceton/Hexan umkristallisiert werden. Die Säure kann auch durch Extraktion mit Äther oder einem Ätherlösungsmittel entfernt werden, worauf die Ätherphase zur Trockne eingedampft und das Produkt aus Aceton/Hexan umkristallisiert wird. Zur Reinigung und Isolierung der Verbindung von Formel II kann auch Chromatographie angewendet werden.

Die Aufspaltung der erhaltenen racemischen 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure in die optischen Antipoden kann durch selektiven biologischen Abbau oder durch Herstellung der Diastereoisomerensalze der 2-(6-Methoxy-2naphthyl)-propionsäure mit einer optisch aktiven Base, wie Cinchonidin, und Trennung der so gebildeten Diastereoisomerensalze durch fraktionierte Kristallisation erreicht werden.

Dann werden die getrennten Diastereoisomerensalze zur Bildung der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure säuregespalten.

Die Verbindungen der Formel Iv und Verfahren zu ihrer Herstellung sind in den schweizerischen Patenten Nummern 517 690 und 535 734 beschrieben. Ein solches Verfahren besteht in der Umsetzung von 2-Methoxynaphthalin mit Acetylchlorid in Nitrobenzol in Anwesenheit von etwa 3 molaren Äquivalenten Aluminiumchlorid zur Bildung des entsprechenden 2-Acetyl-6-methoxynaphthalinderivates. Das erhaltene Derivat wird dann mit Morpholin in Anwesenheit von Schwefel auf 1500 C erhitzt und das erhaltene Produkt mit konz. Salzsäure zur Bildung der Verbindung von Formel Iv zum Rückfluss erhitzt.

Das folgende Beispiel veranschaulicht die Ausführung des Verfahrens.

Beispiel
Eine Lösung aus 22 g 6-Methoxy-2-naphthylessigsäure in 250 cm3 Hexamethylphosphortriamid wurde mit 50 cm3 4n Propylmagnesiumbromid in Äther und dann mit 30 g Methyljodid behandelt. Nach 15 Minuten langem Erhitzen der erhaltenen Mischung auf 65" C wurde sie in verdünnte Salzsäure gegossen und das Produkt mit Hexan extrahiert.

Die Hexanphase wurde zur Trockne eingedampft.

Dann wurde der Rückstand mit 20 g Natriumhydroxyd in 75 cm3 Wasser gemischt und die Mischung 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt. Dann wurde sie mit 2n Salzsäure angesäuert, worauf die 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure von der Lösung ausfiel. Der Niederschlag wurde von der Reaktionsmischung abfiltriert und der Feststoff aus Aceton/ Hexan umkristallisiert; so erhielt man die 2-(6-Methoxy 2-naphthyl) -propionsäure.

Eine Lösung von 230 g dl-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure wurde in 4,6 Liter warmem Methanol hergestellt. Die erhaltene Lösung wurde bis zum Trübewerden erhitzt, dann wurde ausreichend Methanol zugegeben, um die Lösung wieder klar zu machen. Diese heisse Lösung wurde dann zu einer Lösung aus 296 g Cinchonidin in 7,4 1 Methanol, die auf etwa 60 C erhitzt war, zugefügt. Die Lösungen wurden unter Rühren vereinigt, dann wurde die kombinierte Mischung innerhalb von 2 Stunden auf Zimmertemperatur kommen gelassen. Nach Erreichen von Zimmertemperatur wurde die Reaktionsmischung weitere 2 Stunden gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit einigen Anteilen kaltem Methanol gewaschen und getrocknet.

100 g der Cinchonidinsalzkristalle wurden unter Rühren zu einer Mischung aus 600 cm3 Äthylacetat und 450 cm3 einer 2n wässrigen Salzsäure zugefügt. Nach zwei Stunden langem Rühren der Mischung wurde die Äthylacetatschicht entfernt und mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; so erhielt man die d-2-(6 Methoxy-2-naphthyl) -propionsäure.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung von 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-essigsäure und Hexamethylphosphortriamid in einem Äther mit einer Base aus der Gruppe der Grignard-Reagenzien, der Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- und Aryllithium und der Alkalimetallhydride behandelt, die Reaktionsmischung mit Methylbromid, -chlorid oder -jodid bei einer Temperatur von 0 bis 100" C umsetzt und hierauf ansäuert, den erhaltenen 2-(6-Methoxy-2-naph thyl) -propionsäureester hydrolsiert, die entstandene racemische 2-(6-Methoxy-2 -naphthyl) -propionsäure von der Reaktionsmischung abtrennt und in die optischen Antipoden aufspaltet und das d-Isomere gewinnt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Girgnard-Reagenz Propylmagnesiumbromid verwendet wird.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse durch Behandlung mit einer Base und anschliessendes Ansäuern oder durch Behandlung mit einer starken Säure durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aufspaltung in die optischen Antipoden durch selektiven biologischen Abbau durchführt.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aufspaltung in die optischen Antipoden durch Herstellung des Gemisches diastereoisomerer Salze der d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl) -propionsäure mit einer optisch aktiven Base, beispielsweise Cinchonidin, Auftrennung des Gemisches durch fraktionierte Kristallisation und Freisetzung der d-Propionsäure aus dem entsprechenden optisch aktiven Salz mittels einer Säure durchführt.