Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung der neuen d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure. Die Verbindung, welche bisher nicht beschrieben worden ist, zeigt entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkungen und kann entsprechend zur Be- handlung von Entzündungen, Schmerzen und Fieber bei Mensch und Tier verwendet werden.
Es können z. B. Entzündungen des Skelettmuskelsystems, der Skelettgelenke und der Gewebe behandelt werden. Die Verbindung eignet sich auch zur Behandlung von durch Entzündungen gekennzeichneten Erkrankungen, wie Rheuma, Prellungen, Zerreissungen, Arthitis, Knochenfrakturen, posttraumatische Zustände und Gicht.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man die d-2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-propion- säure oder einen Ester derselben mit einer Lösung aus einem Methylierungsmittel und einer Base bis zur Bildung des d-2 (6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäuremethylesters behandelt, die Methylestergruppe hydrolysiert und die entstandene d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure von der Reaktionsmischung abtrennt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann aber auch so angewendet welden, dass man es mit racemischer 2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-propionsäure oder einem Ester derselben durchführt, die entstandene d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl) - propionsäure in die optischen Antipoden aufspaltet und das d-Isomere gewinnt.
Eine erste Ausführungsform des Verfahrens kann durch die folgenden Formeln dargestellt werden:
EMI1.1
wobei R24 für Wasserstoff oder eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Alkenylgruppe usw. steht.
Darin bedeutet die Bezeichnung Alkyl primäre, sekundäre und tertiäre Alkylgruppe gerader und verzweigtkettiger Konfiguration, vorzugsweise mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Hexyl, n-Decyl, n-Dodecyl usw. Die Bezeichnung Cycloalkyl bezieht sich auf cyclische Kohlenwasserstoffgruppen und substituierte cyclische Kohlenwasserstoffgruppen, vorzugsweise mit 3-8 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl usw.
Die Bezeichnung Aryl bezieht sich auf unsubstituierte und substituierte Phenyl-, Naphthyl-, Anthryl- und Phenanthrylgruppe, wie Phenyl, p-Tolyl, p-Fluorphenyl, p-Chlorphenyl, p-Hydroxyphenyl, p-Methoxyphenyl, p-Nitrophenyl, p-Methylphenyl, die entsprechenden o- und m-Isomeren und unsubstituierte oder an einer oder mehreren Stellungen mit einer Alkyl-, Halogen-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Nitrogruppe substituierte Naphthyl-, Anthrylund Phenanthrylgruppen. Die bevorzugten Arylgruppen haben bis zu 10 Kohlenstoffatome. Die Bezeichnung Aralkyl bezieht sich auf Alkylgruppen, die durch eine oder mehrere Arylgruppen substituiert sind und vorzugsweise bis zu 10 Kohlenstoffatome haben, wie Benzyl, 2-Phenyläthyl, 3-Phenylpropyl usw. Die Bezeichnung Alkenyl bezieht sich auf Alkylgruppen mit ungesättigten Bindungen in einer oder mehreren Stellungen.
Die erste Stufe des Verfahrens in dieser Ausführungsform besteht in der Umsetzung der Verbindungen von Formel Ik mit einer Lösung aus einem Methylierungsmittel und einer Base bis zur Bildung eines 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionates.
Geeignete Methylierungsmittel umfassen Methylchlorid, Methylbromid, Methyljodid, Dimethylsulfat, Methylarylsulfonate und Methylaralkylsulfonate. Von den beiden letztgenannten Gruppen von Verbindungen werden Methylphenylsulfonat und Methylbenzylsulfonat bevorzugt. Die Lösung sollte im allgemeinen mindestens 1 molares Äquivalent, vorzugsweise 2-5 molare Äquivalente Methylierungsmittel enthalten.
Die Reaktionsmischung sollte in der Regel mindestens 2, vorzugsweise 5-10 molare Äquivalente Base enthalten. Geeignete Basen umfassen Alkalimetallhydride, wie Natriumhy drid, Lithiumhydrid, Kaliumhydrid usw. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Bariumoxyd, Calciumoxyd, Silberoxyd, Lithiumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd usw.
Geeignete Lösungsmittel für die Reaktionsmischung umfassen Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Dimethylsulfoxyd. Aceton ist ein geeignetes Lösungsmittel, wenn die Base kein Alkalimetallhydrid ist. Ist das Methylierungsmittel Dimethylsulfat, dann ist Wasser ein geeignetes Lösungsmittel mit der Ausnahme, wenn die Base ein Metallhydrid ist.
Die Methylierung erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur von 10-60 C, insbesondere bei etwa Zimmertemperatur, bis zur Methylierung. die gewöhnlich innerhalb 1-24 Stunden auftritt.
Das Reaktionsprodukt wird dann zur Bildung der freien Säure durch Behandlung mit einer Base und anschliessendes Ansäuren oder durch Behandlung mit einer starken Säure hydrolysiert. Für die basische Hydrolyse wird eine Lösung einer starken Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, mit der Reaktionsmischung gemischt, dann wird letztere bis zur Hydrolyse auf einer Temperatur von 25 C bis zur Rückflusstemperatur gehalten. Gewöhnlich reichen für diese Hydrolyse 10 Minuten bis 6 Stunden aus. Dann wird die Reaktionsmischung mit einer Säure, wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw., zur Freisetzung der Carbonsäure angesäuert.
Die Reaktionsmischung kann auch mit einer Lösung einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw., bei einer Temperatur von mindestens 60 C und vorzugsweise von 90" C bis zum Siedepunkt der Mischung bis zur erfolgten Hydrolyse gemischt werden. Die erforderliche Zeit hängt ab von der Reaktionstemperatur, wobei 1M8 Stunden gewöhnlich ausreichen. Geeignete Lösungsmittel für die Säure umfassen Wasser, Essigsäure, wässrige Alkohole usw. Bei Anwendung der Säurehydrolyse wird die freie Säure direkt gebildet. Gegebenenfalls kann die Reaktionsmischung zur Ausfällung des Produktes mit Wasser verdünnt werden.
Dann wird die Verbindung der Formel II nach üblichen Verfahren von der Reaktionsmischung abgetrennt. Wird die Reaktionsmischung angesäuert, dann fällt z. B. die Verbindung der Formel II aus und kann abfiltriert und aus Aceton/Hexan umkristallisiert werden. Die Säure kann auch durch Extraktion mit Äther oder einem ähnlichen Lösungsmittel entfernt werden. Zur Reinigung und Isolierung der Verbindung von Formel II kann auch Chromatographie angewendet werden.
Die Verbindungen von Formel Ik und Verfahren zu ihrer Herstellung sind in den schweizerischen Patenten Nr. 517 690, 535 734 und 535 735 beschrieben. Ein solches Verfahren besteht in der Umsetzung des bekannten 2-(6-Methoxy-2 naphthyl)-propionaldehyds mit Hydroxylaminhydrochlorid zur Bildung des entsprechenden 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionaldoxims, das durch Erhitzen zum entsprechenden 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionitril umgewandelt wird.
Hydrolyse des Nitrils mit einer 20gew.%igen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure bei Rückfluss für 24 Stunden liefert die 2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-propionsäure der Formel Ik. Letztere kann dann mit einer Verbindung der Formel RC1 (in welcher R die bereits angegebene Bedeutung hat) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, das eine alkalische Verbindung, wie Lithiumcarbonat enthält, zum Ester der Formel Ik umgesetzt werden.
Eine zweite Ausführungsform des Verfahrens kann durch die folgenden Formeln dargestellt werden:
EMI2.1
wobei R25 für Wasserstoff oder eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Alkenylgruppe usw. steht.
Darin bedeutet die Bezeichnung Alkyl primäre, sekundäre und tertiäre Alkylgruppen gerader und verzweigtkettiger Konfiguration, vorzugsweise mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n Hexyl, n-Decyl, n-Dodecyl usw. Die Bezeichnung Cycloalkyl bezieht sich auf cyclische Kohlenwasserstoffgruppen und substituierte cyclische Kohlenwasserstoffgruppen, vorzugsweise mit 3-8 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl usw.
Die Bezeichnung Aryl bezieht sich in dieser Ausführungsform auf unsubstituierte und substituierte Phenyl-, Naphthyl-, Anthryl- und Phenanthrylgruppen, wie Phenyl, p-Tolyl, p Fluorphenyl, p-Chlorphenyl, p-Hydroxyphenyl, p-Methoxyphenyl, p-Nitrophenyl, p-Methylphenyl, die entsprechenden o- und m-Isomeren und Naphthyl-, Anthryl- und Phenanthrylgruppen, die unsubstituiert oder durch eine Alkyl-, Halogen-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Nitrogruppe an einer oder mehreren Stellungen substituiert sind. Die Bezeichnung Aralkyl .bezieht sich auf Alkylgruppen, die durch eine oder mehrere Arylgruppen substituiert sind und vorzugsweise bis zu 10 Kohlenstoffatome enthalten, wie Benzyl, 2-Phenyläthyl, 3-Phenylpropyl usw. Die Bezeichnung Alkenyl bezieht sich auf Alkylgruppen, die in einer oder mehreren Stellungen ungesättigte Bindungen enthalten.
Die erste Stufe des Verfahrens in dieser Ausführungsform besteht in der Umsetzung der Verbindungen von Formel I1 mit einer wässrigen Lösung eines Alkalimetallhydroxyds und Trimethyloxoniumfluorborat oder Trimethyloxonium-2 ,4,6trinitrobenzolsulfonat bis zur Bildung eines 2-(6-Methoxy-2naphthyl) -propionats.
Das Lösungsmittel für diese Reaktion ist Wasser, das wahlweise mit einem inerten organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Aceton usw., verdünnt sein kann.
Geeignete Alkalimetallhydroxyde umfassen Natrium-, Kalium- und Lithiumhydroxyd.
Die Reaktionsmischung sollte im allgemeinen mindestens 1 und vorzugsweise mehr als 5 molare Äquivalente des Methylierungsmittels und 2-7, vorzugsweise etwa 2, molare Äquivalente des Alkalimetallhydroxyds enthalten.
Die Reaktion erfolgt in der Regel bei einer Temperatur von 0-25 C, vorzugsweise bei etwa 0 C. Gewöhnlich wird das 2-(6-Methoxy-2-naphthyl) -propionat innerhalb von 10 Minuten bis 2 Stunden gebildet, wobei die besondere, erforderte Zeit von der Reaktionstemperatur abhängt.
Dann wird das Reaktionsprodukt zur Bildung der freien Säure durch Behandlung mit einer Base und anschliessendes Ansäuern oder durch Behandlung mit einer starken Säure hydrolysiert. Für die basische Hydrolyse wird eine Lösung einer starken Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, mit dem Reaktionsprodukt gemischt, und die Reaktionsmischung wird bis zur erfolgten Hydrolyse auf einer Temperatur von 60 C bis zur Rückflusstemperatur gehalten. Gewöhnlich reichen für diese Hydrolyse 10 Minuten bis 6 Stunden aus.
Dann wird die Reaktionsmischung mit einer organischen oder anorganischen Säure, wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure usw. zur Freisetzung der Car- bonsäure angesäuert.
Die Reaktionsmischung kann auch mit einer Lösung einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw., vorzugsweise bei einer Temperatur von 60 C bis zur Rückflusstemperatur bis zur erfolgten Hydrolyse gemischt werden. Gewöhnlich reichen 148 Stunden aus, wobei die notwendige Zeit von der Reaktionstemperatur abhängt. Die Reaktion kann in Wasser oder einem säurebeständigen Lösungsmittel, wie eine aliphatische Säure mit 1-6 Kohlenstoffatomen, allein oder mit einem niedrigen Alkohol verdünnt, durchgeführt werden. Die Säurekonzentration im Lösungsmittel kann zwischen 0,11-5 Vor.% liegen.
Dann wird das Produkt der Formel II nach üblichen Verfahren von der Reaktionsmischung abgetrennt. Wenn die Reaktionsmischung angesäuert wird, fällt die Verbindung der Formel II aus und kann durch Abfiltrieren und Umkristallisieren aus Aceton/Hexan entfernt werden. Die Säure kann auch durch Extraktion mit Äther oder einem ähnlichen Lösungsmittel entfernt werden. Zur Reinigung oder Isolierung der Verbindung von Formel II kann auch Chromatographie angewendet werden.
Die Verbindungen der Formel I:l und Verfahren zu ihrer Herstellung sind in den zuvor erwähnten schweizerischen Patenten beschrieben. Ein solches Verfahren besteht in der Umsetzung des bekannten 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propional dehyds mit Hydroxylaminhydrochlorid zur Bildung des ent sprechenden 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionaldoxims, das durch Erhitzen in das entsprechende 2-(6-Methoxy-2 naphthyl)-propionitril umgewandelt wird. Die Hydrolyse des
Nitrils mit einer 20gew.%igen Lösung von Bromwasserstoff in
Essigsäure bei Rückfluss für 24 Stunden liefert die 2-(6-Hy droxy-2-naphthyl)-propionsäure der Formel II.
Die letztge nannte Säure kann dann mit einer Verbindung der Formel
RCI, in welcher R die bereits angegebene Bedeutung hat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, das eine alkalische Verbindung, wie Lithiumcarbonat enthält, zur
Bildung der Ester von Formel II verestert.
Bei der Anwendung des Verfahrens auf ein racemisches Ausgangsprodukt kann die optische Aufspaltung der racemi schen Verbindung von Formel II durch selektiven biologi schen Abbau oder durch Herstellung der Diastereoisomeren- salze der 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit einer optisch aktiven Base, wie Cinchonidin, und anschliessende Trennung der so gebildeten Diastereoisemerensalze durch fraktionierte Kristallisation erreicht werden. Dann werden die getrennten Diastereoisomerensalze säuregespalten und liefern die entsprechende d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propion- säure.
Zur Durchführung des Verfahrens selbst kann die Auftrennung eines Vorläufers der Verbindung von Formel Ik bzw. II in oben beschriebener Weise erfolgen; in diesem Fall sind die Verbindungen der Formel Ik bzw. Il die d-2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-propionsäure oder ein entsprechender Ester. Die d-Propionsäure wird in diesem Fall direkt erhalten mit der Ausnahme, wenn die Ausgangsverbindung der Formel Ik bzw. Il ein Ester ist und im Verfahren eine basische Hydrolyse angewendet wird; in letztgenanntem Fall nämlich erfolgt oft eine Racemisierung.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Ausführung des Verfahrens.
Beispiel 1
Eine Lösung aus 10 g 2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-propionsäure in 50 cm3 Dimethylformamid wurde mit 10 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 10 cm3 Methyljodid gemischt und 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung aus 20 g Natriumhydroxyd in 75 cm3 Wasser zugegeben, worauf 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung mit 2nSalzsäure angesäuert. Die ausfallende 2-(6-Methoxy-2naphthyl)-propionsäure wurde abfiltriert und durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan gereinigt.
Eine Lösung von 230 g d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure wurde in 4,6 Liter warmem Methanol hergestellt. Die erhaltene Lösung wurde bis zum Trübewerden erhitzt, dann wurde ausreichend Methanol zugegeben, um die Lösung wieder klar zu machen. Diese heisse Lösung wurde dann zu einer Lösung aus 296 g Cinchonidin in 7,4 1 Methanol, die auf etwa 60 C erhitzt war, zugefügt. Die Lösungen wurden unter Rühren vereinigt, dann wurde die kombinierte Mischung innerhalb von 2 Stunden auf Zimmertemperatur kommen gelassen. Nach Erreichen von Zimmertemperatur wurde die Reaktionsmischung weitere 2 Stunden gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit einigen Anteilen kaltem Methanol gewaschen und getrocknet.
100 g der Cinchonidinsalzkristalle wurden unter Rühren zu einer Mischung aus 600 cm3Äthylacetat und 450 cm3 einer 2nwässrigen Salzsäure zugefügt. Nach 2 Stunden langem Rühren der Mischung wurde die Äthylacetatschicht entfernt und mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; so erhielt man die d-2-(6-Me thoxy-2-naphthyl)-propionsäure.
Beispiel 2
Eine Suspension aus 2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-propion- säure in 50 cm3 Wasser wurde mit 2 Äquivalenten 2nNa triumhydroxydlösung behandelt und auf 0 C abgekühlt. Zur
Lösung wurden dann unter Rühren 10 g Trimethyloxonium fluorborat in kleinen Anteilen während einer Stunde zugege ben. Nach weiterem einstündigem Rühren wurde eine Lösung aus 30 g Natriumhydroxyd in 50 cm3 Wasser zugegeben und die Mischung 12 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Durch An säuren der Reaktionsmischung mit 2nSalzsäure wurde die
2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure ausgefällt, die von der Reaktionsmischung abfiltriert und aus Aceton/Hexan umkristallisiert wurde.
Wird hierbei von racemischer 2-(6-Hydroxy-2-naphthyl) propionsäure ausgegangen, erfolgt dann die Aufspaltung in die optischen Antipoden und die Abtrennung der d-Propion säure, wie in Beispiel 1 beschrieben wurde.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man die d-2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-propionsäure oder einen Ester derselben mit einer Lösung aus einem Methylierungsmittel und einer Base bis zur Bildung des d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure-methylesters behandelt, die Methylestergruppe hydrolysiert und die entstandene d-2-(6-Methoxy-2naphthyl)-propionsäure von der Reaktionsmischung abtrennt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass als Methylierungsmittel Methylchlorid, Methylbromid, Methyljodid, Dimethylsulfat, ein Methylarylsulfonat, vorzugsweise Methylphenylsulfonat, oder ein Methylaralkylsulfonat, vorzugsweise Methylbenzylsulfonat, verwendet wird.
2. Verfahren nach Patentanspruch I und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Base ein Alkalimetallhydrid, -hydroxyd oder -carbonat oder Bariumoxyd, Calciumoxyd oder Silberoxyd verwendet wird.
3. Verfahren nach Patentanspruch I und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionsmischung mindestens 1, vorzugsweise 2 bis 5 molare Äquivalente Methylierungsmittel und mindestens 2, vorzugsweise 5 bis 10 molare Äquivalente Base enthält.
4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass zur Methylierung eine wässrige Lösung aus Trimethyloxoniumfluorborat oder Trimethyloxonium-2,4,6-trinitrobenzolsulfonat und ein Alkalimetallhydroxyd verwendet wird.
5. Verfahren nach Patentanspruch I und Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionsmischung mindestens 1, vorzugsweise mehr als 5 molare Äquivalente des Methylierungsmittels und 2 bis 7, vorzugsweise etwa 2 molare Äquivalente des Alkalimetallhydroxyds enthält.
6. Verfahren nach Unteranspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Methylierung bei einer Temperatur von 0 bis 25 C, vorzugsweise bei etwa 0 C, durchgeführt wird.
7. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse durch Behandlung mit einer starken Base und anschliessendes Ansäuern oder durch Behandlung' mit einer starken Säure durchgeführt wird.
PATENTANSPRUCH II
Anwendung des Verfahrens gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man es mit racemischer 2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-propionsäure oder einem Ester derselben
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.