Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung der neuen d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure oder der d-2-(5-Halogen-6-methoxy-2-naph- thyl)-propionsäuren. Die Verbindungen, welche bisher nicht beschrieben worden sind, zeigen entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkungen und können entsprechend zur Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und Fieber bei Mensch und Tier verwendet werden.
Es können z. B. Entzündungen des Skelettmuskelsystems, der Skelettgelenke und der Gewebe behandelt werden. Die Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung von durch Entzündungen gekennzeichneten Erkrankungen, wie Rheuma, Prellungen, Zerreissungen, Arthritis, Knochenfrakturen, posttraumatische Zustände und Gicht.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
EMI1.1
in welcher R43 für eine Vinyl- oder 2-(1-Hydroxyäthyl)gruppe steht und X6 Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod oder Fluor bedeutet, mit einem Carbonylierungsreagenz aus der Gruppe von Ameisensäure in konzentrierter Schwefelsäure oder Nickelcarbonyl umsetzt, die entstandene racemische 2 (6-Methoxy-2-naphthyl)- oder 2-(5-Halogen-6-methoxy2-naphthyl)-propionsäure von der Reaktionsmischung abtrennt und in die optischen Antipoden aufspaltet und das d Isomere gewinnt.
Das Verfahren kann durch die folgenden Formeln dargestellt werden:
EMI1.2
Gemäss einer ersten Ausführungsform des Verfahrens werden die Verbindungen der Formel II durch Umsetzung der entsprechenden Verbindungen von Formel Iw mit Ameisensäure in konz. Schwefelsäurelösung, die 0-50 Vol.% Essigsäure oder Trifluoressigsäure enthalten kann, hergestellt. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur von 040" C bis zur Bildung der entsprechenden Verbindung von Formel II. Die für die Reaktion notwendige Zeit hängt von der Temperatur ab, wobei gewöhnlich 1 Minute bis 4 Stunden ausreichend sind. Vorzugsweise steht X6 für Halogen, da im erfindungsgemässen Verfahren in diesem Fall höhere Ausbeuten erzielt werden.
In der Reaktionsmischung sollten mindeStens 2 und vorzugsweise 5-20 molare Äquivalente Ameisensäure anwesend sein.
Dann können die entsprechenden Säuren nach üblichen Verfahren von der Reaktionsmischung abgetrennt werden.
Die Reaktionsmischung kann z. B. in Wasser gegossen werden, wodurch die entsprechende Säure ausfällt und abfiltriert und aus Aceton/Hexan umkristallisiert werden kann.
Gemäss einer zweiten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird die Verbindung der Formel Iw mit Nickelcarbonyl in einem mit Wasser mischbaren Äther oder Keton, das Wasser und eine anorganische Säure enthält, bis zur Bildung der Verbindung von Formel II umgesetzt.
Die Reaktionsmischung sollte mindestens 1 und vorzugsweise 2-20 molare Äquivalente Nickelcarbonyl enthalten.
Für diese Reaktion kann jeder Äther oder jedes Keton verwendet werden, der bzw. das mit Wasser mischbar ist, wie z. B. Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Dioxan, Aceton usw. Die Lösungsmittelmischung soll einen geringen Anteil Wasser, vorzugsweise 5-10%, enthalten.
Die Reaktionsmischung soll eine anorganische Säure enthalten. Es kann jede anorganische Säure verwendet werden, die die Reaktionsteilnehmer und Endprodukte dieser Reaktion nicht zerstört. Geeignete anorganische Säuren umfassen Salzsäure. Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure. Phosphorsäure usw. Die Menge der anorganischen Säure in der Reaktionsmischung sollte vorzugsweise ausreichen, um eine Säurekonzentration von 0,1-5n zu schaffen.
Die Temperatur der Reaktion ist nicht entscheidend, wobei Temperaturen von 20-100 C gewöhnlich ausreichen.
Die Reaktion erfolgt vorzugsweise unter Bestrahlung mit Licht aus einer UV-Quelle. wie eine Quecksilberdampflampe, wobei die Bestrahlung die Reaktionsgeschwindigkeit erhöht.
Die für die Reaktion erforderliche Zeit hängt von der Temperatur ab und ob die Reaktion mit UV-Bestrahlung durchgeführt wird oder nicht. Gewöhnlich sind 2 Stunden bis 2 Tage ausreichend.
Dann wird die Verbindung der Formel II nach üblichen Verfahren von der Reaktionsmischung abgetrennt. Die Reaktionsmischung kann z. B. zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Äther extrahiert werden. Die Ätherphase kann eingedampft und der Rückstand aus Aceton/Hexan umkristallisiert werden, wodurch man die Verbindung der Formel II erhält. Es können auch andere Verfahren, wie Ausfällung und Abfiltrieren sowie anschliessende Umkristallisation, angewendet werden. Zur Isolierung und/oder Reinigung der Verbindung von Formel II kann auch Chromatographie angewendet werden.
Die Aufspaltung der erhaltenen racemischen 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)- oder 2-(5-H alogen-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure in die optischen Antipoden kann durch selektiven biologischen Abbau oder durch Herstellung der Diastereoisomerensalze der d,l-Propionsäure mit einer optisch aktiven Base, wie Cinchonidin, und anschliessende Trennung der so gebildeten Diastereoisomerensalze durch fraktionierte Kristallisation erreicht werden. Dann werden die getrennten Diastereoisomerensalze mit Säure gespalten und liefern die entsprechende d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl) propionsäure oder d-2-(5-Halogen-6-methoxy-2-naphthyl)- propionsäure.
Gewünschtenfalls können die erhaltenen d-2-(5-Halogen6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäuren zur Herstellung der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure verwendet werden; zu diesem Zweck werden sie mit einem Dehalogenierungsmittel behandelt. Es eignet sich jedes Dehalogenierungsmittel, das die anderen Teile der Verbindung nicht stört. So kann z. B. eine Mischung aus Magnesiumpulver, Methanol und einem molaren Oberschuss an Triäthylamin verwendet werden; während man diese Mischung unter einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff, hält, wird die d-2-(5 Halogen-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure in einer Methanolösung zugefügt. Nach beendeter Reaktion, z. B.
nach stündigem Erhitzen zum Rückfluss, wird zur Reaktionsmischung zwecks Lösen alles verbliebenen Magnesiums Salzsäure zugefügt. Die d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure kann nach üblichen Verfahren abgetrennt werden.
Die Reaktionsmischung kann z. B. in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert werden. Dann kann die Methylenchloridschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft werden, wodurch man die d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl) -propionsäure der Formel II erhält.
Herstellung der Ausgangsprodukte a) Eine Lösung aus 5 g 2-Methoxynaphthalin in 100 cm3 Essigsäure wurde unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung aus 1,molaren Äquivalenten Brom in 50 cm3 Essigsäure behandelt. Nach Verschwinden der Bromfarbe wurde Wasser zugefügt. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen, umkristallisiert, erneut gewaschen und getrocknet; so erhielt man 1-Brom-2-methoxynaphthalin.
b) Durch Wiederholung von Abschnitt a) unter Verwendung von 1,1 Mol Chlor (durch die Reaktionsmischung geleitet) anstelle des Broms oder 1,1 Mol Jodi (in 50 cm3 Essigsäure) erhielt man 1-Chlor-2-methoxynaphthalin in bzw. 1 -Jod-2-methoxynaphthalin.
c) 1 g 2-Hydroxynaphthalin wurde in 30 cm3 siedender Essigsäure gelöst; als die Temperatur der Lösung 45" C erreicht hatte, wurde eine molekulare äquivalente Menge konz.
Salpetersäure langsam zugefügt. Nach Stehenlassen über Nacht bei Zimmertemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Wasser gemischt. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und durch Chromatographie auf Tonerde gereinigt; so erhielt man 1-Nitro-2-hydroxynaphthalin.
0,5 g 1-Nitro-2-hydroxynaphthalin wurde mit einem molaren Überschuss Dimethylsulfat in Tetrahydrofuran (50 cm3) und 50 cm3 10%der Kaliumhydroxydlösung innerhalb von 68 Stunden mit periodischer Zugabe einer 40 %igen Kaliumhydroxydlösung (32 cm3), um die Basizität der Reaktionsmischung aufrechtzuerhalten, methyliert. Das als Produkt erhaltene 1-Nitro-2-methoxynaphthalin wurde von der Reaktionsmischung abgetrennt, gewaschen und getrocknet.
1 g 1-Nitro-2-methoxynaphthalin wurde in abs. Äthanol (200 cm3) über 1 g Raney-Nickel als Katalysator bei 25 C und einem anfänglichen Druck von 2,8 kg/cm2 hydriert, bis die theoretische Wasserstoffmenge absorbiert war. Der Katalysator wurde entfernt, das Filtrat unter Vakuum zur Trockne konzentriert und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert; so erhielt man 1-Amino-2-methoxynaphthalin.
Eine Suspension aus 1 g 1-Amino-2-methoxynaphthalin in einer Mischung aus 50 cm3 Tetrahydrofuran in 10 cm3 Dioxan und 12,5 cm3 48 %iger wässriger Fluorborsäure wurde auf 0 C abgekühlt. Innerhalb von 5 Minuten wurde unter heftigem Rühren eine Lösung aus 6,2 g Natriumnitrit in 20 cm3 kaltem Wasser zur Mischung eingetropft, wobei die Temperatur auf 0-10 C gehalten wurde. Die Aufschlämmung wurde 1 Stunde bei 0 C gerührt, mit 650 cm3 kaltem Wasser verdünnt, und das ausgefallene 1-Diazoniumfluorborat von 2-Methoxynaphthalin wurde abgetrennt, mit Äther gewaschen und getrocknet.
Eine Mischung aus 1 g des Diazoniumfluorborates und 1 g Kupferpulver wurde in dünner Schicht in einer Sublimationsvorrichtung ausgebreitet und unter 0,2 mm Vakuum durch langsames Erhöhen der Ölbadtemperatur innerhalb von 6 Stunden auf 1700 C zersetzt. Das auf den Seiten der Kolonne sublimierte feste Material wurde gesammelt, in Chloroform gelöst, filtriert, getrocknet und auf mit Säure gewaschener Tonerde chromatographiert, wobei mit Benzol eluiert wurde; so erhielt man 1-Fluor-2-methoxynaphthalin.
d) Nach dem folgenden ,Verfahren wurde 6-Methoxy-2acetylnaphthalin hergestellt: 14 000 cm3 Nitrobenzol und 2000 g 2-Methoxynaphthalin wurden unter Stickstoff gemischt und auf 0-5" C abgekühlt. Zu dieser Lösung wurden 2600 g Aluminiumtrichlorid in 20 000 cm3 Nitrobenzol (auf 0-5" C vorgekühlt) zugegeben. Innerhalb von 3040 Minuten wurden zu dieser Mischung 1300 g Acetylchlorid zugefügt, wobei die Temperatur unter 25" C gehalten wurde. Nach beendeter Acetylchloridzugabe wurde die Mischung auf 35 C erwärmt und 10 Stunden auf dieser Temperatur gehalten.
Die Reaktionsmischung wurde wiederholt mit Wasser, das Salzsäure enthielt, zur Entfernung organischer Verunreinigungen von der Nitrobenzolschicht gewaschen; die Nitrobenzolschicht wurde unter Vakuum zu einem schweren Sirup konzentriert. Das 2-Acetyl-6-methoxynaphthalin wurde zur Zugabe von Methanol und dann Wasser ausgefällt, abfiltriert, gewaschen, getrocknet und aus Cyclohexan umkristallisiert.
e) Eine Lösung aus 10 g 2-Acetyl-6-methoxynaphthalin in 50 cm3 Äthanol wurde mit 1 g Natriumborhydrid behandelt. Dann wurde gasförmiger Chlorwasserstoff in die Lösung geleitet, bis sie leicht sauer war. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und das ausgefallene 2-(1-Hydroxy äthyl)-6-methoxynaphthalin abfiltriert und getrocknet.
Durch Wiederholung des obigen Verfahren mit 2-Acetyl5-brom-6-methoxynaphthalin, 2-Acetyl-5-chlor-6-methoxynaphthalin, 2-Acetyl-5-jod-6-methoxynaphthalin und 2 Acetyl-5-fluor-6-methoxynaphthalin erhielt man entsprechend 5-Brom-2-( 1 -hydroxyäthyl) -6-methoxynaphthalin, 5-Chlor-2-(1-hydroxyäthyl)-6-methoxynaphthalin, 5-Jod 2-( 1 -hydroxyäthyl) -6-methoxynaphthalin und 5 -Fluor-2- (1-hydroxyäthyl)-6-methoxynaphthalin.
f) Abschnitt e) wurde wiederholt, wobei jedoch die angesäuerte Reaktionsmischung nicht mit Wasser verdünnt wurde.
Statt dessen wurde der Chlorwasserstoffdurchgang fortgesetzt, bis 5 Gew.% absorbiert waren; so erhielt man eine 2 (1-Hydroxyäthyl) -6-methoxynaphthalin und 6-Methoxy-2vinylnaphthalin enthaltende Lösung. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt, wodurch beide Produkte ausfielen; der Niederschlag wurde abfiltriert. Dann wurden die Alkohol- und Vinylderivate durch übliche Chromatographie isoliert.
Durch Wiederholung des obigen Verfahrens mit 2-Acetyl 5-brom-6-methoxynaphthalin 2-.Acetyl-5-chlor-6-methoxy- naphthalin 2-Acetyl-5-jod-6-methoxynaphthalin und 2 Acetyl-5-fluor-6-methoxynaphthalin erhielt man das entsprechende 5-Brom-6-methoxy-2-vinylnaphthalin, 5-Chlor 6-methoxy-2-vinylnaphthalin, 5-Jod-6-methoxy-2-vinyl- naphthalin und 5-Fluor-6-methoxy-2-vinylnaphthalin.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Ausführung des Verfahrens.
Beispiel 1
Eine Mischung aus 10 g 6-Methoxy-2-vinylnaphthalin, 10 cm3 Nickelcarbonyl, 10 cm3 konz. Salzsäure und 100 cm3 Aceton wurde 12 Stunden unter Bestrahlung mit dem Licht aus einer Quecksilberdampfiampe auf 50 C erhitzt. Dann wurde die Mischung zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Aceton/ Hexan umkristallisiert; so erhielt man 2-(6-Methoxy-2naphthyl) -propionsäure .
Eine Lösung von 230 g d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure wurde in 4,6 Liter warmem Methanol hergestellt. Die erhaltene Lösung wurde bis zum Trübwerden erhitzt, dann wurde ausreichend Methanol zugegeben, um die Lösung wieder klar zu machen. Diese heisse Lösung wurde dann zu einer Lösung aus 296 g Cinchonidin in 7,4 1 Methanol, die auf etwa 600 C erhitzt war, zugefügt. Die Lösungen wurden unter Rühren vereinigt, dann wurde die kombinierte Mischung innerhalb von 2 Stunden auf Zimmertemperatur kommen gelassen. Nach Erreichen von Zimmertemperatur wurde die Reaktionsmischung weitere 2 Stunden gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit einigen Anteilen kaltem Methanol gewaschen und getrocknet.
100 g der Cinchonidinsalzkristalle wurden unter Rühren zu einer Mischung aus 600 cm3 Äthylacetat und 450 cm3 einer 2n wässrigen Salzsäure zugefügt. Nach 2 Stunden langem Rühren der Mischung wurde die Äthylacetatschicht entfernt und mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; so erhielt man die d-2-(6 Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure.
Beispiel 2
Wurde Beispiel 1 anstelle von 6-Methoxy-2-vinylnaph thalin mit 2-( 1 -Hydroxyäthyl)-6-methoxynaphthalin wiederholt, so erhielt man ebenfalls die d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl) -propionsäure .
Beispiel 3
Zu einer Lösung aus 5 g 1-(5-Brom-6-methoxy-2naphthyl)-äthanol in einer Mischung aus 30 cm3 Schwefelsäure und 20 cm3 Trifluoressigsäure wurden innerhalb von 20 Minuten 10 cm3 Ameisensäure zugefügt. Nach weiteren 20 Minuten wurde die Mischung in Wasser gegossen und die ausgefallene 2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure abfiltriert und aus Aceton/Hexan umkristallisiert.
Die Aufspaltung der racemischen Carbonsäure in die optischen Antipoden und die Gewinnung des d-Isomeren erfolgten wie in Beispiel 1 bereits beschrieben wurde.
Beispiel 4
Durch Wiederholung von Beispiel 3 mit der entsprechenden 5-Chlor-, 5-Jod- und 5-Fluorverbindung anstelle von 1-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-äthanol und mit 1-(6 Methoxy-2-naphthyl)-äthanol erhielt man die entsprechende 2-(5 -Chlor-6-methoxy-2-naphthyl) -propionsäure, 2-(5 Jod-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, 2-(5-Fluor-6methoxy-2-naphthyl)-propionsäure bzw. 2-(6-Methoxy-2naphthyl) -propionsäure .
Die Aufspaltung der racemischen Carbonsäure in die optischen Antipoden und die Gewinnung des d-Isomeren erfolgten wie in Beispiel 1 bereits beschrieben wurde.
Beispiel 5
Durch Wiederholung von Beispiel 3 unter Verwendung von 6-Methoxy-2-vinylnaphthalin, 5-Brom-6-methoxy-2vinylnaphthalin, 5-Jod-6-methoxy-2-vinylnaphthalin,5- Chlor-6-methoxy-2-vinylnaphthalin und 5-Fluor-6-methoxy2-vinylnaphthalin anstelle von 1-(5-Brom-6-methoxy-2naphthyl)-äthanol erhielt man die entsprechende 2-(6 Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, 2-(5-Brom-6-methoxy2-naphthyl)-propionsäure, 2-(5-Jod-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, 2-(5-Chlor-6-methoxy-2-naphthyl)- propionsäure bzw. 2-(5-Fluor-6-methoxy-2-naphthyl) propionsäure.
Die Aufspaltung der racemischen Carbonsäure in die optischen Antipoden und die Gewinnung des d-Isomeren erfolgten wie in Beispiel 1 bereits beschrieben wurde.
Beispiel 6
In einen 250 cm3 Kolben, der mit einem Rückflusskühler mit Stickstoffleitung versehen war, wurden 60 g Magnesiumpulver, 50 cm3 wasserfreies Methanol und 10 g Triäthylamin gegeben. Der Kolben wurde mit Stickstoff durchgespült, und während der Reaktionsdauer wurde eine Stickstoffatmosphäre aufrechterhalten. Aus einem Tropftrichter wurden langsam 0,1 Mol d-2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)- propionsäure in 15,0 g Methanol eingetropft. Die Mischung wurde nach beendeter Zugabe der d-2-(5-Brom-6-methoxy2-naphthyl)-propionsäure eine weitere Stunde zum Rückfluss erhitzt. Dann wurde die abgekühlte Mischung mit 6n Salzsäure gemischt, bis kein Magnesium zurückblieb. Die Mischung wurde in Wasser gegossen, es wurde Methylenchlorid zugefügt und die Mischung geschüttelt.
Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und die erhaltene d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure durch Konzentrieren der Lösung und Zugabe von Hexan kristallisiert.
Durch Wiederholung dieses Verfahrens mit d-2-(5 Chlor-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, d-2-(5-Fluor 6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure und d-2-(5-Jod-6methoxy-2-naphthyl)-propionsäure erhielt man in jedem Fall d-2-(6-Methoxy-2-naphth!rl) -propionsäure.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure oder der d-2-(5-Halogen-6-methoxy2-naphthyl) -propionsäuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
EMI3.1
in welcher R43 für eine Vinyl- oder 2-(1-Hydroxyäthyl)gruppe steht und X6 Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod oder Fluor bedeutet, mit einem Carbonylierungsreagenz aus der Gruppe Ameisensäure in konzentrierter Schwefelsäure und Nickelcarbonyl umsetzt, die entstandene racemische 2-(6 Methoxy-2-naphthyl)- oder 2-(5-Halogen-6-methoxy-2naphthyl)-propionsäure von der Reaktionsmischung abtrennt und in die optischen Antipoden aufspaltet und das d-Isomere gewinnt.
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
The present invention relates to a process for the preparation of the new d-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid or d-2- (5-halo-6-methoxy-2-naphthyl) propionic acids. The compounds which have not been described so far show anti-inflammatory, analgesic and antipyretic effects and can accordingly be used for the treatment of inflammation, pain and fever in humans and animals.
It can e.g. B. Inflammation of the skeletal muscle system, skeletal joints and tissues are treated. The compounds are also useful for treating diseases characterized by inflammation, such as rheumatism, contusions, lacerations, arthritis, bone fractures, post-traumatic conditions and gout.
The process according to the invention is characterized in that a compound of the formula:
EMI1.1
in which R43 is a vinyl or 2- (1-hydroxyethyl) group and X6 is hydrogen, chlorine, bromine, iodine or fluorine, with a carbonylating reagent from the group of formic acid in concentrated sulfuric acid or nickel carbonyl, the resulting racemic 2 ( 6-methoxy-2-naphthyl) - or 2- (5-halo-6-methoxy2-naphthyl) propionic acid is separated from the reaction mixture and split into the optical antipodes and the d isomer is obtained.
The procedure can be represented by the following formulas:
EMI1.2
According to a first embodiment of the process, the compounds of the formula II are obtained by reacting the corresponding compounds of the formula Iw with formic acid in conc. Sulfuric acid solution, which can contain 0-50% by volume of acetic acid or trifluoroacetic acid. The reaction is preferably carried out at a temperature of 040 ° C. until the corresponding compound of formula II is formed. The time required for the reaction depends on the temperature, with 1 minute to 4 hours usually being sufficient. X6 preferably represents halogen, da in this case higher yields can be achieved in the process according to the invention.
At least 2 and preferably 5-20 molar equivalents of formic acid should be present in the reaction mixture.
The corresponding acids can then be separated off from the reaction mixture by customary processes.
The reaction mixture can e.g. B. be poured into water, whereby the corresponding acid precipitates and filtered off and can be recrystallized from acetone / hexane.
According to a second embodiment of the process according to the invention, the compound of the formula Iw is reacted with nickel carbonyl in a water-miscible ether or ketone which contains water and an inorganic acid until the compound of formula II is formed.
The reaction mixture should contain at least 1 and preferably 2-20 molar equivalents of nickel carbonyl.
Any ether or ketone which is miscible with water can be used for this reaction, e.g. B. tetrahydrofuran, tetrahydropyran, dioxane, acetone, etc. The solvent mixture should contain a small proportion of water, preferably 5-10%.
The reaction mixture should contain an inorganic acid. Any inorganic acid that does not destroy the reactants and end products of this reaction can be used. Suitable inorganic acids include hydrochloric acid. Sulfuric acid, hydrobromic acid, hydriodic acid. Phosphoric acid, etc. The amount of inorganic acid in the reaction mixture should preferably be sufficient to provide an acid concentration of 0.1-5N.
The temperature of the reaction is not critical, temperatures of 20-100 C usually being sufficient.
The reaction is preferably carried out under irradiation with light from a UV source. like a mercury vapor lamp, the irradiation increasing the reaction rate.
The time required for the reaction depends on the temperature and whether the reaction is carried out with UV irradiation or not. Usually 2 hours to 2 days is sufficient.
The compound of the formula II is then separated off from the reaction mixture by conventional methods. The reaction mixture can e.g. B. evaporated to dryness and the residue extracted with ether. The ether phase can be evaporated and the residue can be recrystallized from acetone / hexane, whereby the compound of formula II is obtained. Other methods, such as precipitation and filtering off and subsequent recrystallization, can also be used. Chromatography can also be used to isolate and / or purify the compound of Formula II.
The splitting of the resulting racemic 2- (6-methoxy-2-naphthyl) - or 2- (5-halo-6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid into the optical antipodes can be carried out by selective biodegradation or by preparing the diastereoisomeric salts of the d, l-propionic acid with an optically active base, such as cinchonidine, and subsequent separation of the diastereoisomer salts thus formed can be achieved by fractional crystallization. The separated diastereoisomer salts are then cleaved with acid and give the corresponding d-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid or d-2- (5-halo-6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid.
If desired, the resulting d-2- (5-halo-6-methoxy-2-naphthyl) propionic acids can be used for the preparation of d-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid; for this purpose they are treated with a dehalogenating agent. Any dehalogenating agent that does not interfere with the other parts of the compound is suitable. So z. B. a mixture of magnesium powder, methanol and a molar excess of triethylamine can be used; while maintaining this mixture under an inert atmosphere such as nitrogen, the d-2- (5 halo-6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid in a methanol solution is added. After the reaction has ended, e.g. B.
after refluxing for hours, hydrochloric acid is added to the reaction mixture to dissolve any remaining magnesium. The d-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid can be separated off by customary processes.
The reaction mixture can e.g. B. poured into water and extracted with methylene chloride. The methylene chloride layer can then be separated, washed with water, dried and evaporated to dryness to give the d-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid of Formula II.
Preparation of the starting products a) A solution of 5 g of 2-methoxynaphthalene in 100 cm3 of acetic acid was treated dropwise with stirring with a solution of 1 molar equivalent of bromine in 50 cm3 of acetic acid. After the bromine color disappeared, water was added. The solid formed was filtered off, washed neutral with water, recrystallized, washed again and dried; 1-bromo-2-methoxynaphthalene was thus obtained.
b) By repeating section a) using 1.1 mol of chlorine (passed through the reaction mixture) instead of bromine or 1.1 mol of iodine (in 50 cm3 of acetic acid), 1-chloro-2-methoxynaphthalene was obtained in or 1 -Iodo-2-methoxynaphthalene.
c) 1 g of 2-hydroxynaphthalene was dissolved in 30 cm3 of boiling acetic acid; when the temperature of the solution reached 45 "C, a molecular equivalent amount of conc.
Nitric acid added slowly. After standing overnight at room temperature, the reaction mixture was mixed with water. The solid formed was filtered off, washed with water and purified by chromatography on clay; 1-nitro-2-hydroxynaphthalene was thus obtained.
0.5 g of 1-nitro-2-hydroxynaphthalene was treated with a molar excess of dimethyl sulfate in tetrahydrofuran (50 cm3) and 50 cm3 of 10% of the potassium hydroxide solution within 68 hours with periodic addition of a 40% strength potassium hydroxide solution (32 cm3) to maintain the basicity to maintain the reaction mixture, methylated. The 1-nitro-2-methoxynaphthalene obtained as the product was separated from the reaction mixture, washed and dried.
1 g of 1-nitro-2-methoxynaphthalene was in abs. Ethanol (200 cm3) hydrogenated over 1 g of Raney nickel as a catalyst at 25 C and an initial pressure of 2.8 kg / cm2 until the theoretical amount of hydrogen had been absorbed. The catalyst was removed, the filtrate concentrated to dryness under vacuum and the residue recrystallized from methanol; 1-amino-2-methoxynaphthalene was thus obtained.
A suspension of 1 g of 1-amino-2-methoxynaphthalene in a mixture of 50 cm3 of tetrahydrofuran in 10 cm3 of dioxane and 12.5 cm3 of 48% aqueous fluoroboric acid was cooled to 0.degree. A solution of 6.2 g of sodium nitrite in 20 cm3 of cold water was added dropwise to the mixture over the course of 5 minutes, with vigorous stirring, the temperature being kept at 0-10 C. The slurry was stirred at 0 C for 1 hour, diluted with 650 cm3 of cold water, and the 1-diazonium fluoroborate which had precipitated from 2-methoxynaphthalene was separated off, washed with ether and dried.
A mixture of 1 g of the diazonium fluoroborate and 1 g of copper powder was spread in a thin layer in a sublimation device and decomposed under a vacuum of 0.2 mm by slowly increasing the oil bath temperature to 1700 ° C. within 6 hours. The solid material sublimed on the sides of the column was collected, dissolved in chloroform, filtered, dried and chromatographed on acid washed clay, eluting with benzene; 1-fluoro-2-methoxynaphthalene was thus obtained.
d) 6-Methoxy-2acetylnaphthalene was prepared according to the following process: 14,000 cm3 of nitrobenzene and 2000 g of 2-methoxynaphthalene were mixed under nitrogen and cooled to 0-5 "C. 2600 g of aluminum trichloride in 20,000 cm3 of nitrobenzene were added to this solution (pre-cooled to 0-5 "C) added. 1300 g of acetyl chloride were added to this mixture over the course of 3040 minutes, the temperature being kept below 25 ° C. After the addition of acetyl chloride had ended, the mixture was heated to 35 ° C. and kept at this temperature for 10 hours.
The reaction mixture was repeatedly washed with water containing hydrochloric acid to remove organic impurities from the nitrobenzene layer; the nitrobenzene layer was concentrated under vacuum to a heavy syrup. The 2-acetyl-6-methoxynaphthalene was precipitated for the addition of methanol and then water, filtered off, washed, dried and recrystallized from cyclohexane.
e) A solution of 10 g of 2-acetyl-6-methoxynaphthalene in 50 cm3 of ethanol was treated with 1 g of sodium borohydride. Then gaseous hydrogen chloride was bubbled into the solution until it was slightly acidic. The reaction mixture was diluted with water and the precipitated 2- (1-hydroxyethyl) -6-methoxynaphthalene was filtered off and dried.
By repeating the above procedure with 2-acetyl-5-bromo-6-methoxynaphthalene, 2-acetyl-5-chloro-6-methoxynaphthalene, 2-acetyl-5-iodo-6-methoxynaphthalene and 2-acetyl-5-fluoro-6-methoxynaphthalene accordingly 5-bromo-2- (1-hydroxyethyl) -6-methoxynaphthalene, 5-chloro-2- (1-hydroxyethyl) -6-methoxynaphthalene, 5-iodine 2- (1-hydroxyethyl) -6-methoxynaphthalene and 5 -Fluoro-2- (1-hydroxyethyl) -6-methoxynaphthalene.
f) Section e) was repeated except that the acidified reaction mixture was not diluted with water.
Instead, the passage of hydrogen chloride was continued until 5% by weight was absorbed; a solution containing 2 (1-hydroxyethyl) -6-methoxynaphthalene and 6-methoxy-2vinylnaphthalene was obtained. The reaction mixture was diluted with water, whereby both products precipitated; the precipitate was filtered off. Then the alcohol and vinyl derivatives were isolated by conventional chromatography.
By repeating the above procedure with 2-acetyl 5-bromo-6-methoxynaphthalene, 2-acetyl-5-chloro-6-methoxynaphthalene, 2-acetyl-5-iodo-6-methoxynaphthalene and 2-acetyl-5-fluoro-6 methoxynaphthalene gave the corresponding 5-bromo-6-methoxy-2-vinylnaphthalene, 5-chloro-6-methoxy-2-vinylnaphthalene, 5-iodo-6-methoxy-2-vinylnaphthalene and 5-fluoro-6-methoxy -2-vinylnaphthalene.
The following examples illustrate how to perform the procedure.
example 1
A mixture of 10 g of 6-methoxy-2-vinylnaphthalene, 10 cm3 of nickel carbonyl, 10 cm3 of conc. Hydrochloric acid and 100 cm3 of acetone were heated to 50 ° C. for 12 hours while being irradiated with light from a mercury vapor lamp. Then the mixture was evaporated to dryness and the residue extracted with ether. The ether phase was evaporated to dryness and the residue was recrystallized from acetone / hexane; 2- (6-methoxy-2naphthyl) propionic acid was obtained.
A solution of 230 grams of d, l-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid was made up in 4.6 liters of warm methanol. The resulting solution was heated until it became cloudy, then sufficient methanol was added to make the solution clear again. This hot solution was then added to a solution of 296 g of cinchonidine in 7.4 l of methanol which was heated to about 600.degree. The solutions were combined with stirring, then the combined mixture was allowed to come to room temperature over 2 hours. After reaching room temperature, the reaction mixture was stirred for a further 2 hours and then filtered. The filtrate was washed with a few portions of cold methanol and dried.
100 g of the cinchonidine salt crystals were added with stirring to a mixture of 600 cm3 of ethyl acetate and 450 cm3 of 2N aqueous hydrochloric acid. After stirring the mixture for 2 hours, the ethyl acetate layer was removed and washed neutral with water, dried over sodium sulfate and evaporated; thus obtained d-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid.
Example 2
If Example 1 was repeated with 2- (1-hydroxyethyl) -6-methoxynaphthalene instead of 6-methoxy-2-vinylnaphthalin, d-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid was also obtained.
Example 3
To a solution of 5 g of 1- (5-bromo-6-methoxy-2-naphthyl) -ethanol in a mixture of 30 cm3 of sulfuric acid and 20 cm3 of trifluoroacetic acid, 10 cm3 of formic acid were added over the course of 20 minutes. After a further 20 minutes, the mixture was poured into water and the precipitated 2- (5-bromo-6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid was filtered off and recrystallized from acetone / hexane.
The splitting of the racemic carboxylic acid into the optical antipodes and the recovery of the d-isomer took place as already described in Example 1.
Example 4
By repeating Example 3 with the corresponding 5-chloro, 5-iodine and 5-fluorine compound instead of 1- (5-bromo-6-methoxy-2-naphthyl) ethanol and with 1- (6 methoxy-2- naphthyl) ethanol gave the corresponding 2- (5-chloro-6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid, 2- (5 iodo-6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid, 2- (5-fluoro 6methoxy-2-naphthyl) propionic acid or 2- (6-methoxy-2naphthyl) propionic acid.
The splitting of the racemic carboxylic acid into the optical antipodes and the recovery of the d-isomer took place as already described in Example 1.
Example 5
By repeating Example 3 using 6-methoxy-2-vinylnaphthalene, 5-bromo-6-methoxy-2-vinylnaphthalene, 5-iodo-6-methoxy-2-vinylnaphthalene, 5-chloro-6-methoxy-2-vinylnaphthalene, and 5-Fluoro-6-methoxy-2-vinylnaphthalene instead of 1- (5-bromo-6-methoxy-2-naphthyl) -ethanol gave the corresponding 2- (6-methoxy-2-naphthyl) -propionic acid, 2- (5-bromo- 6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid, 2- (5-iodo-6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid, 2- (5-chloro-6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid or 2- (5 -Fluoro-6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid.
The splitting of the racemic carboxylic acid into the optical antipodes and the recovery of the d-isomer took place as already described in Example 1.
Example 6
60 g of magnesium powder, 50 cm3 of anhydrous methanol and 10 g of triethylamine were placed in a 250 cm3 flask fitted with a reflux condenser with a nitrogen line. The flask was purged with nitrogen and a nitrogen atmosphere was maintained throughout the reaction period. 0.1 mol of d-2- (5-bromo-6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid in 15.0 g of methanol was slowly added dropwise from a dropping funnel. After the addition of the d-2- (5-bromo-6-methoxy2-naphthyl) propionic acid had ended, the mixture was refluxed for a further hour. Then the cooled mixture was mixed with 6N hydrochloric acid until no magnesium remained. The mixture was poured into water, methylene chloride was added and the mixture was shaken.
The organic layer was separated, washed with water, and the obtained d-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid was crystallized by concentrating the solution and adding hexane.
By repeating this procedure with d-2- (5-chloro-6-methoxy-2-naphthyl) -propionic acid, d-2- (5-fluoro-6-methoxy-2-naphthyl) -propionic acid and d-2- (5- Iodo-6-methoxy-2-naphthyl) -propionic acid was obtained in each case d-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid.
PATENT CLAIM 1
Process for the preparation of d-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid or d-2- (5-halo-6-methoxy2-naphthyl) propionic acids, characterized in that a compound of the formula:
EMI3.1
in which R43 is a vinyl or 2- (1-hydroxyethyl) group and X6 is hydrogen, chlorine, bromine, iodine or fluorine, with a carbonylating reagent from the group formic acid in concentrated sulfuric acid and nickel carbonyl, the resulting racemic 2- ( 6 Methoxy-2-naphthyl) - or 2- (5-halo-6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid is separated from the reaction mixture and split into the optical antipodes and the d-isomer is obtained.
** WARNING ** End of DESC field could overlap beginning of CLMS **.