Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung der neuen d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure. Die Verbindung, welche bisher nicht beschrieben worden ist, zeigt entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkungen und kann entsprechend zur Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und Fieber bei Mensch und Tier verwendet werden.
Es können z. B. Entzündungen des Skelettmuskelsystems, der Skelettgelenke und der Gewebe behandelt werden. Die Verbindung eignet sich auch zur Behandlung von durch Entzündungen gekennzeichneten Erkrankungen, wie Rheuma, Prellungen, Zerreissungen, Arthritis, Knochenfrakturen, posttraumatische Zustände und Gicht.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(1-Hydroxyäthyl)-6-methoxy- oder 6-Methoxy-2-vinyl-naphthalin mit Kohlenmonoxyd unter einem Druck von mindestens 100 Atm. in Anwesenheit einer katalytischen Menge von Palladiumdichlorid, Rhodiumtrichlorid oder einer Verbindung der Formel [(R45)3P]2PdCl3, in welcher R45 für eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe steht, in einem Alkohol bei einer Temperatur von 40 bis 100" C umsetzt, den gebildeten 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäureester hydrolysiert, die entstandene racemische 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure von der Reaktionsmischung abtrennt und in die optischen Antipoden aufspaltet und das d-Isomere gewinnt.
Das Verfahren kann durch die folgenden Formeln dargestellt werden:
EMI1.1
In den obigen Formeln steht R44 für eine (1-Hydroxy- äthyl)- oder Vinylgruppe.
Die erste Stufe des Verfahrens besteht in der Umsetzung der Verbindung von Formel Ix mit Kohlenmonoxyd in Anwesenheit eines Katalysators in einem geeigneten Alkohol zur Bildung des Esters der Verbindung von Formel II.
Der Kohlenmonoxyddruck soll mindestens 100 und vorzugsweise 100-700 Atm. betragen. Der Alkohol kann ein niedriger Alkanol, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopro panel n-Butanol, n-Pentanol, n-Hexanol usw., oder ein Cycloalkanol mit 38 Kohlenstoffatomen, wie Cyclohexanol, sein.
Die Temperatur der Reaktionsmischung sollte mindestens 40 C sein und jedenfalls zwischen 40 und 100" C liegen. Die für die Reaktion notwendige Zeit hängt von der Reaktionstemperatur ab, wobei Zeiten von 1-12 Stunden gewöhnlich ausreichend sind.
Der in dieser Reaktion verwendete Katalysator ist Palladiumdichlorid, Rhodiumtrichlorid (vorzugsweise Rhodiumtrichloridtrihydrat) oder eine Verbindung der Formel (R453P)2PdCI2 sein, worin R45 für eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe steht. Es sollen katalytische Mengen des Katalysators verwendet werden. Gewöhnlich ist eine Katalysatorkonzentration zwischen 0,02 und 0,5 Gew.% ausreichend.
Das Lösungsmittelsystem dieser Reaktion kann W10 Gew.% einer organischen oder anorganischen Säure, vorzugsweise einer starken Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfosäure, Methansulfonsäure usw., enthalten.
In den obigen Definitionen bedeutet die Bezeichnung Alkyl primäre, sekundäre und tertiäre Alkylgruppen gerader und verzweigtkettiger Konfiguration, vorzugsweise mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Hexyl, n-Decyl, n-Dodecyl usw. Die Bezeichnung Cycloalkyl bezieht sich auf cyclische Kohlenwasserstoffgruppen und alkylsubstituierte cyclische Kohlenwasserstoffgruppen, vorzugsweise mit 38 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl usw.
Die Bezeichnung Aryl bedeutet unsubstituierte und alkylsubstituierte Phenyl-, Naphthyl-, Anthryl- und Phenanthrylgruppen, wie Phenyl, p-Tolyl, p Methylphenyl, und die entsprechenden o- und m-Isomeren, und Naphthyl-, Anthryl- und Phenanthrylgruppen, die unsubstituiert oder in einer oder mehreren Stellungen mit Alkylgruppen substituiert sind; die bevorzugten Arylgruppen haben bis zu 10 Kohlenstoffatome. Die Bezeichnung Aralkyl bezieht sich auf Alkylgruppen, die durch eine oder mehrere Arylgruppen substituiert sind und vorzugsweise bis zu 10 Kohlenstoffatome enthalten, wie Benzoyl, 2-Phenyläthyl, 3-Phenylpropyl usw.
Dann wird der als Zwischenprodukt erhaltene Ester zur Bildung der freien Säure von Formel II durch Behandlung mit einer Base und anschliessendes Ansäuren oder durch Behandlung mit einer starken Säure hydrolysiert. Für die basische Hydrolyse wird eine Lösung einer starken Base, wie Natriumoder Kaliumhydroxyd, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser, mit dem Ester gemischt, worauf die Reaktionsmischung bis zur Hydrolyse, vorzugsweise auf einer Temperatur von 250 C bis zur Rückflusstemperatur, gehalten wird. Gewöhnlich sind für diese Hydrolyse 10 Minuten bis 6 Stunden ausreichend. Dann wird die Reaktionsmischung mit einer Säure, wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw., zur Freisetzung der Carbonsäure angesäuert.
Die Reaktionsmischung kann auch mit einer Lösung einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw., mit Vorteil bei einer Temperatur von mindestens 60 C und vorzugsweise von 90" C bis zur Rückflusstemperatur der Lösung behandelt werden, bis die Hydrolyse erfolgt ist. Geeignete Lösungsmittel umfassen Wasser, Essigsäure, wässrige Alkohole usw. Bei Anwendung der Säurehydrolyse wird die freie Säure direkt gebildet. Gegebenenfalls kann die Reaktionsmischung zur Ausfällung des Produktes mit Wasser verdünnt werden.
Dann wird die Verbindung der Formel II nach üblichen Verfahren von der Reaktionsmischung abgetrennt. Beim Ansäuren der Reaktionsmischung wird z. B. die Verbindung von Formel II ausgefällt und kann abfiltriert und aus Aceton Hexan umkristallisiert werden. Die Säure kann auch durch Extraktion mit Diäthyläther oder einem ähnlichen Lösungsmittel entfernt werden, worauf die organische Phase eingedampft und der Rückstand aus Aceton/Hexan umkristallisiert wird. Zur Isolierung und Reinigung der Verbindung von Formel II kann auch Chromatographie angewendet werden.
Die Aufspaltung der erhaltenen racemischen 2-(6 Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure in die optischen Antipoden kann durch selektiven biologischen Abbau oder durch Herstellung der Diastereoisomerensalze der d,1-2-(6 Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit einer optisch aktiven Base, wie Cinchonidin, und anschliessende Trennung der so gebildeten Diastereoisomerensalze durch fraktionierte Kristallisation erreicht werden. Dann werden die getrennten Diastereoisomerensalze zur Bildung der entsprechenden d-2 (6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure säuregespalten.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Ausführung des Verfahrens.
Beispiel 1
Zu einer Lösung aus 10 g 2-(1-Hydroxyäthyl)-6methoxynaphthalin in 50 cm3 Äthanol mit 3 Gew. % Chiorwas- serstoff wurde 0,1 g [(C6H5)3P]2PdCl2 zugefügt und diese Mischung unter Kohlenmonoxyd bei 500 Atm. in einem Autoklaven 5 Stunden auf 85 C erhitzt; so erhielt man Äthyl-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionat. Dann wurde die
Reaktionsmischung mit 50 cm3 konzentrierter Salzsäure ge mischt und die angesäuerte Mischung 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt; so erhielt man die 2-(6-Methoxy-2-naphthyl) propionsäure. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser ver dünnt und die ausgefallene 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure abfiltriert und aus Aceton/Hexan umkristallisiert.
Eine Lösung von 230 g d,1-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)- propionsäure wurde in 4,6 Liter warmem Methanol hergestellt. Die erhaltene Lösung wurde bis zum Trübewerden erhitzt, dann wurde ausreichend Methanol zugegeben, um die Lösung wieder klar zu machen. Diese heisse Lösung wurde dann zu einer Lösung aus 296 g Cinchonidin in 7,4 1 Methanol, die auf etwa 60 C erhitzt war, zugefügt. Die Lösungen wurden unter Rühren vereinigt, dann wurde die kombinierte Mischung innerhalb von 2 Stunden auf Zimmertemperatur kommen gelassen. Nach Erreichen von Zimmertemperatur wurde die Reaktionsmischung weitere 2 Stunden gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit einigen Anteilen kaltem Methanol gewaschen und getrocknet.
100 g der Cinchonidinsalzkristalle wurden unter Rühren zu einer Mischung aus 600 cm3 Äthylacetat und 450 cm3 einer 2nwässrigen Salzsäure zugefügt. Nach 2 Stunden langem Rühren der Mischung wurde die Äthylacetatschicht entfernt und mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; so erhielt man die d-2-(6 Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure.
Beispiel 2
Durch Wiederholung von Beispiel 1 unter Verwendung von 6-Methoxy-2-vinylnaphthalin anstelle von 2-(1-Hydroxy äthyl)-6-methoxy-naphthalin erhielt man ebenfalls die d-2 (6-Methoxy-2 -naphthyl)-propionsäure .
The present invention relates to a process for the preparation of the new d-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid. The compound, which has not yet been described, shows anti-inflammatory, analgesic and antipyretic effects and can accordingly be used for the treatment of inflammation, pain and fever in humans and animals.
It can e.g. B. Inflammation of the skeletal muscle system, skeletal joints and tissues are treated. The compound is also useful for treating diseases characterized by inflammation such as rheumatism, contusions, lacerations, arthritis, bone fractures, post-traumatic conditions and gout.
The inventive method is characterized in that 2- (1-hydroxyethyl) -6-methoxy- or 6-methoxy-2-vinyl-naphthalene with carbon monoxide under a pressure of at least 100 atm. in the presence of a catalytic amount of palladium dichloride, rhodium trichloride or a compound of the formula [(R45) 3P] 2PdCl3, in which R45 represents an alkyl, cycloalkyl, aryl or aralkyl group, in an alcohol at a temperature of 40 to 100 " C converts, hydrolyzes the 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid ester formed, separates the resulting racemic 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid from the reaction mixture and splits it into the optical antipodes and the d-isomer wins.
The procedure can be represented by the following formulas:
EMI1.1
In the above formulas, R44 stands for a (1-hydroxyethyl) or vinyl group.
The first step in the process is to react the compound of Formula Ix with carbon monoxide in the presence of a catalyst in a suitable alcohol to form the ester of the compound of Formula II.
The carbon monoxide pressure should be at least 100 and preferably 100-700 atm. be. The alcohol can be a lower alkanol such as methanol, ethanol, propanol, isopropyl alcohol, n-butanol, n-pentanol, n-hexanol, etc., or a cycloalkanol having 38 carbon atoms such as cyclohexanol.
The temperature of the reaction mixture should be at least 40 ° C. and in any case between 40 and 100 ° C. The time required for the reaction depends on the reaction temperature, times of 1-12 hours usually being sufficient.
The catalyst used in this reaction is palladium dichloride, rhodium trichloride (preferably rhodium trichloride trihydrate) or a compound of the formula (R453P) 2PdCl2, where R45 is an alkyl, cycloalkyl, aryl or aralkyl group. Catalytic amounts of the catalyst should be used. Usually a catalyst concentration between 0.02 and 0.5% by weight is sufficient.
The solvent system of this reaction may contain W10% by weight of an organic or inorganic acid, preferably a strong acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, etc.
In the above definitions, the term alkyl means primary, secondary and tertiary alkyl groups of straight and branched chain configuration, preferably with up to 24 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, n-hexyl, n-decyl, n -Dodecyl, etc. The term cycloalkyl refers to cyclic hydrocarbon groups and alkyl-substituted cyclic hydrocarbon groups, preferably with 38 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, etc.
The term aryl means unsubstituted and alkyl-substituted phenyl, naphthyl, anthryl and phenanthryl groups, such as phenyl, p-tolyl, p-methylphenyl, and the corresponding o- and m-isomers, and naphthyl, anthryl and phenanthryl groups which are unsubstituted or are substituted in one or more positions with alkyl groups; the preferred aryl groups have up to 10 carbon atoms. The term aralkyl refers to alkyl groups that are substituted by one or more aryl groups and preferably contain up to 10 carbon atoms, such as benzoyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, etc.
The ester obtained as an intermediate product is then hydrolyzed to form the free acid of formula II by treatment with a base and subsequent acidification or by treatment with a strong acid. For the basic hydrolysis, a solution of a strong base, such as sodium or potassium hydroxide, in a suitable solvent, such as water, is mixed with the ester, whereupon the reaction mixture is kept until hydrolysis, preferably at a temperature of 250 ° C. to reflux temperature. Usually 10 minutes to 6 hours are sufficient for this hydrolysis. Then, the reaction mixture is acidified with an acid such as acetic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydriodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc. to liberate the carboxylic acid.
The reaction mixture can also be mixed with a solution of a strong organic or inorganic acid, such as trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydriodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc., advantageously at a temperature of at least 60 C and preferably 90 ° C to The reflux temperature of the solution can be treated until hydrolysis has occurred. Suitable solvents include water, acetic acid, aqueous alcohols, etc. When acid hydrolysis is used, the free acid is formed directly. Optionally, the reaction mixture can be diluted with water to precipitate the product.
The compound of the formula II is then separated off from the reaction mixture by conventional methods. When acidifying the reaction mixture, for. B. the compound of formula II is precipitated and can be filtered off and recrystallized from acetone hexane. The acid can also be removed by extraction with diethyl ether or a similar solvent, whereupon the organic phase is evaporated and the residue is recrystallized from acetone / hexane. Chromatography can also be used to isolate and purify the compound of Formula II.
The splitting of the resulting racemic 2- (6 methoxy-2-naphthyl) propionic acid into the optical antipodes can be achieved by selective biodegradation or by preparing the diastereoisomeric salts of d, 1-2- (6 methoxy-2-naphthyl) propionic acid with a optically active base, such as cinchonidine, and subsequent separation of the diastereoisomer salts thus formed can be achieved by fractional crystallization. The separated diastereoisomer salts are then acid cleaved to form the corresponding d-2 (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid.
The following examples illustrate how to perform the procedure.
example 1
0.1 g of [(C6H5) 3P] 2PdCl2 was added to a solution of 10 g of 2- (1-hydroxyethyl) -6methoxynaphthalene in 50 cm3 of ethanol with 3% by weight of hydrogen chloride and this mixture was added under carbon monoxide at 500 atm. heated in an autoclave to 85 C for 5 hours; thus obtained ethyl 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionate. Then the
The reaction mixture is mixed with 50 cm3 of concentrated hydrochloric acid and the acidified mixture is refluxed for 5 hours; 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid was obtained in this way. The reaction mixture was diluted with water and the precipitated 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid was filtered off and recrystallized from acetone / hexane.
A solution of 230 g of d, 1-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid was made up in 4.6 liters of warm methanol. The resulting solution was heated until it became cloudy, then sufficient methanol was added to make the solution clear again. This hot solution was then added to a solution of 296 g of cinchonidine in 7.4 l of methanol which was heated to about 60.degree. The solutions were combined with stirring, then the combined mixture was allowed to come to room temperature over 2 hours. After reaching room temperature, the reaction mixture was stirred for a further 2 hours and then filtered. The filtrate was washed with a few portions of cold methanol and dried.
100 g of the cinchonidine salt crystals were added with stirring to a mixture of 600 cm 3 of ethyl acetate and 450 cm 3 of 2N aqueous hydrochloric acid. After stirring the mixture for 2 hours, the ethyl acetate layer was removed and washed neutral with water, dried over sodium sulfate and evaporated; thus obtained d-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid.
Example 2
By repeating Example 1 using 6-methoxy-2-vinylnaphthalene instead of 2- (1-hydroxyethyl) -6-methoxy-naphthalene, d-2 (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid was likewise obtained.