Claims (1)
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Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung der neuen d-2- (6-Methoxy-2-naphthyl) propionsäure. Die Verbindung, welche bisher nicht beschrieben worden ist, zeigt entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkungen und kann entsprechend zur Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und Fieder bei Mensch und Tier verwendet werden.
The present invention relates to a process for the preparation of the new d-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid. The compound, which has not yet been described, shows anti-inflammatory, analgesic and antipyretic effects and can accordingly be used for the treatment of inflammation, pain and feathers in humans and animals.
Es können z.B. Entzündungen des Skelettmuskelsystems, der Skelettgelenke und der Gewebe behandelt werden. Die Verbindung eignet sich auch zur Behandlung von durch Entzündungen gekennzeichneten Erkrankungen, wie Rheuma, Prellungen, Zerreissungen, Arthritis, Knochenfrakturen, posttraumatische Zustände und Gicht.
E.g. Inflammation of the skeletal muscle system, skeletal joints, and tissues are treated. The compound is also useful for treating diseases characterized by inflammation such as rheumatism, contusions, lacerations, arthritis, bone fractures, post-traumatic conditions and gout.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 2- (6-Methoxy-2-naphthyl) -acrylsäure in einem inerten organischen Lösungsmittel mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators behandelt, die entstandene racemische 2- (6-Methoxy-2-naphthyl) -propionsäure von er Reaktionsmischung abtrennt und in die optischen Antipoden aufspaltet und das d-Isomere gewinnt.
The inventive method is characterized in that 2- (6-methoxy-2-naphthyl) acrylic acid is treated in an inert organic solvent with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, the resulting racemic 2- (6-methoxy-2-naphthyl) - Propionic acid is separated from the reaction mixture and split into the optical antipodes and the d-isomer is obtained.
Das Verfahren kann durch die folgenden Formeln dargestellt werden:
EMI1.1
Geeignete Hydrierungskatalysatoren umfassen Palladium, Platin, Ruthenium, Rhodium oder Trichlor-tris- (methylpropylphenylphosphin) -rhodium usw.
The procedure can be represented by the following formulas:
EMI1.1
Suitable hydrogenation catalysts include palladium, platinum, ruthenium, rhodium or trichlorotris (methylpropylphenylphosphine) rhodium, etc.
Die Reaktion erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem flüssigen Alkanol, wie Methanol, Äthanol usw.; Ester, wie Äthylacetat, Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran und Dimethoxyäthan; und Kohlenwasserstoffen, wie n-Hexan, Benzol, Toluol, Xylol, usw.
The reaction is carried out in an inert organic solvent, e.g. a liquid alkanol such as methanol, ethanol, etc .; Esters such as ethyl acetate, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, tetrahydropyran and dimethoxyethane; and hydrocarbons such as n-hexane, benzene, toluene, xylene, etc.
Halogenierte Kohlenwasserstoffe werden nicht bevorzugt, da sie den Katalysator gewöhnlich entaktivieren.
Halogenated hydrocarbons are not preferred because they tend to deactivate the catalyst.
Die Reaktion kann in saurer, neutraler oder basischer Lösung erfolgen, vorzugsweise unter neutralen Bedingungen.
The reaction can take place in acidic, neutral or basic solution, preferably under neutral conditions.
Die Temperatur zur Durchführung der Reaktion ist nicht entscheidend und liegt in der Regel zwischen 0 QC und dem Siedepunkt des Lösungsmittels oder sogar darüber (wenn das System unter Druck steht). Die Reaktion erfolgt bis zur Hydrierung, gewöhnlich in 15 Minuten bis 48 Stunden, wobei gewöhnlich 2 Stunden ausreichen.
The temperature at which the reaction is carried out is not critical and is usually between 0 ° C. and the boiling point of the solvent or even above (if the system is under pressure). The reaction proceeds to hydrogenation, usually in 15 minutes to 48 hours, with usually 2 hours being sufficient.
Dann wird die Verbindung der Formel II von der Reaktionsmischung nach üblichen Verfahren, wie Filtrieren zur Entfernung der Katalysators und anschliessendes Eindampfen, abgetrennt. Zur Reinigung der Verbindung ist die Umkristallisation aus Aceton/Hexan geeignet.
The compound of the formula II is then separated off from the reaction mixture by customary methods, such as filtration to remove the catalyst and subsequent evaporation. Recrystallization from acetone / hexane is suitable for purifying the compound.
Die Aufspaltung der erhaltenen racemischen 2- (6 Methoxy-2-naphthyl) -propionsäure in die optischen Antipoden kann durch selektiven biologischen Abbau oder durch Herstellung der Diastereoisomerensalze der d,l-2- (6-Methoxy2-naphthyl) -propionsäure mit einer optisch aktiven Base, wie Cinchonidin, und anschliessende Trennung der so gebildeten Diastereoisomerensalze durch fraktionierte Kristallisation erreicht werden. Dann werden die getrennten Diastereoisomerensalze mit Säure gespalten und liefern die entsprechende d-2 (6-Methoxy-2-naphthyl) -propionsäure.
The splitting of the resulting racemic 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid into the optical antipodes can be achieved by selective biological degradation or by preparing the diastereoisomeric salts of d, l-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid with an optical active base, such as cinchonidine, and subsequent separation of the diastereoisomeric salts thus formed can be achieved by fractional crystallization. The separated diastereoisomer salts are then cleaved with acid and give the corresponding d-2 (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid.
Die Verbindungen der Formel lag können nach einem oder verschiedenen Verfahren der Schweizerischen Patenten Nr.
The compounds of the formula lag can be prepared according to one or different processes of Swiss Patents No.
517 690 und 535 730 hergestellt werden. Bei einem Verfahren wird die 2- (6-Methoxy-2-naphthyl)-acrylsäure hergestellt durch Behandlung eines 6-Methoxy-2- naphthylessigsäureesters mit Formaldehyd oder Paraformaldehyd und einem Alkalimetallalkoholat in Dimethylsulfoxyd und anschliessendes Ansäuern der Reaktionsmischung.
517 690 and 535 730 are manufactured. In one process, 2- (6-methoxy-2-naphthyl) acrylic acid is prepared by treating a 6-methoxy-2-naphthyl acetic acid ester with formaldehyde or paraformaldehyde and an alkali metal alcoholate in dimethyl sulfoxide and then acidifying the reaction mixture.
Das folgende Beispiel veranschaulicht die Ausführung des Verfahrens.
The following example illustrates how to perform the procedure.
Beispiel
Eine Lösung von 10 g 2- (6-Methoxy-2-naphthyl) acrylsäure in 200 ccm Aethylacetat wurde mit 0,5 g eines 5 %igen Palladium-auf -Kohle-Katalysators 2 Stunden bei Zimmertemperatur hydriert. Durch Filtrieren der Reaktionsmischung und Abdampfen des Lösungsmittels vom Filtrat erhielt man die 2- (6-Methoxy-2-naphthyl) -propionsäure, die aus Aceton/Hexan umkristallisiert wurde.
example
A solution of 10 g of 2- (6-methoxy-2-naphthyl) acrylic acid in 200 cc of ethyl acetate was hydrogenated with 0.5 g of a 5% palladium-on-carbon catalyst for 2 hours at room temperature. Filtering the reaction mixture and evaporating the solvent from the filtrate gave 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid, which was recrystallized from acetone / hexane.
Eine Lösung von 230 g dl-2- (6-Methoxy-2-naphthyl) propionsäure wurde in 4,6 Liter warmem Methanol hergestellt.
A solution of 230 grams of dl-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid was made up in 4.6 liters of warm methanol.
Die erhaltene Lösung wurde bis zum Trübewerden erhitzt, dann wurde ausreichend Methanol zugegeben, um die Lösung wieder klar zu machen. Diese heisse Lösung wurde dann zu einer Lösung aus 296 g Cinchonidin in 7,4 1 Methanol, die auf etwa 60 C erhitzt war, zugefügt. Die Lösungen wurden unter Rühren vereinigt, dann wurde die kombinierte Mischung innerhalb von 2 Stunden auf Zimmertemperatur kommen gelassen. Nach Erreichen von Zimmertemperatur wurde die Reaktionsmischung weitere 2 Stunden gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit einigen Anteilen kaltem Methanol gewaschen und getrocknet.
The resulting solution was heated until it became cloudy, then sufficient methanol was added to make the solution clear again. This hot solution was then added to a solution of 296 g of cinchonidine in 7.4 l of methanol which was heated to about 60.degree. The solutions were combined with stirring, then the combined mixture was allowed to come to room temperature over 2 hours. After reaching room temperature, the reaction mixture was stirred for a further 2 hours and then filtered. The filtrate was washed with a few portions of cold methanol and dried.
100 g der Cinchronidinsalzkristalle wurden unter Rühren zu einer Mischung aus 600 ccm Äthylacetat und 450 ccm einer 2N-wässrigen Salzsäure zugefügt. Nach 2 Stunden langem Rühren der Mischung wurde die Äthylacetatschicht entfernt und mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; so erhielt man die d-2- (6 Methoxy-2-naphthyl) -propionsäure.
100 g of the cinchronidine salt crystals were added with stirring to a mixture of 600 cc of ethyl acetate and 450 cc of 2N aqueous hydrochloric acid. After stirring the mixture for 2 hours, the ethyl acetate layer was removed and washed neutral with water, dried over sodium sulfate and evaporated; thus obtained d-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid.
PATENTANSPRUCH
PATENT CLAIM
Verfahren zur Herstellung der d-2- (6-Methoxy-2-naphthyl) -propionsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 2- (6 Methoxy-2-naphthyl) -acrylsäure in einem inerten organischen Lösungsmittel mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators behandelt, die entstandene racemische 2- (6 Methoxy-2-naphthyl) -propionsäure von der Reaktionsmischung abtrennt und in die optischen Antipoden aufspaltet und das d-lsomere gewinnt.
Process for the preparation of d-2- (6-methoxy-2-naphthyl) -propionic acid, characterized in that 2- (6-methoxy-2-naphthyl) acrylic acid is treated in an inert organic solvent with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, the resulting racemic 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid is separated off from the reaction mixture and split into the optical antipodes and the d-isomer is obtained.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als inertes organisches Lösungsmittel ein Alkanol, ein Ester, ein Aether oder ein Kohlenwasserstoff verwendet wird.
SUBCLAIMS
1. The method according to claim, characterized in that an alkanol, an ester, an ether or a hydrocarbon is used as the inert organic solvent.
2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung unter neutralen Bedingungen durchgeführt wird.
2. The method according to claim or dependent claim 1, characterized in that the hydrogenation is carried out under neutral conditions.
3. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteranspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Hydrierungskatalysator Palladium, Platin, Ruthenium, Rhodium oder Trichlortris (methylpropylphenylphosphin) -rhodium verwendet wird.
3. The method according to claim or dependent claim 1 or 2, characterized in that the hydrogenation catalyst used is palladium, platinum, ruthenium, rhodium or trichlorotris (methylpropylphenylphosphine) rhodium.
4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aufspaltung in die optischen Antipoden durch selektiven biologischen Abbau durchführt.
4. The method according to claim, characterized in that the splitting into the optical antipodes is carried out by selective biological degradation.
5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aufspaltung in die optischen Antipoden durch Herstellung des Gemisches diastereoisomerer Salze der d,l-2- (6-Methoxy-2-naphthyl) -propionsäure mit einer optisch aktiven Base, beispielsweise Cinchonidin, Auftrennung des Gemisches durch fraktionierte Kristallisation und Freisetzung der d-Propionsäure aus dem entsprechenden optisch aktiven Salz mittels einer Säure durchführt.
5. The method according to claim, characterized in that the splitting into the optical antipodes by preparing the mixture of diastereoisomeric salts of d, l-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid with an optically active base, for example cinchonidine, The mixture is separated by fractional crystallization and the d-propionic acid is released from the corresponding optically active salt by means of an acid.