Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung der neuen d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure. Die Verbindung, welche bisher nicht beschrieben worden ist, zeigt entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkungen und kann entsprechend zur Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und Fieber bei Mensch und Tier verwendet werden.
Es können z. B. Entzündungen des Skelettmuskelsystems, der Skelettgelenke und der Gewebe behandelt werden. Die Verbindung eignet sich auch zur Behandlung von durch Entzündungen gekennzeichneten Erkrankungen, wie Rheuma, Prellungen, Zerreissungen, Arthritis, Knochenfrakturen, posttraumatische Zustände und Gicht.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine d-2-(5-Halogen-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, wobei Halogen ein Chlor-, Brom oder Jodatom bedeutet, mit einer Nickel-Aluminium- oder Kobalt Aluminium-Legierung in einem wässrigen Lösungsmittel in Anwesenheit eines Alkalimetallhydroxyds bei einer Tempera tur von mindestens 0 C bis zur Reduktion des Halogenatoms in 5-Stellung behandelt, die Reaktionsmischung ansäuert und die entstandene d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure von der Reaktionsmischung abtrennt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann aber auch so angewendet werden, dass man es mit einer racemischen 2-(5 Halogen-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure durchführt, die entstandene racemische 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)- propionsäure in die optischen Antipoden aufspaltet und das d-Isomere gewinnt.
Das Verfahren kann durch die folgenden Formeln dargestellt werden:
EMI1.1
In der obigen Formel steht X3 für Chlor, Brom oder Jod.
In der ersten Stufe des Verfahrens werden die Verbindungen der Formel Io in der Regel mit mindestens 2, vorzugsweise 2-50, molaren Äquivalenten (als Aluminium) einer Nickel-Aluminium- oder Kobalt-Aluminium-Legierung und mit mindestens 2, vorzugsweise 2-50, molaren Äquivalenten eines Alkalimetallhydroxyds in einem wässrigen Lösungsmittel bis zur Reduktion der 5-Halogengruppe behandelt. Die Nickel Aluminium- und Kobalt-Aluminium-Legierungen haben vorzugsweise eine Teilchengrösse von weniger als 1 mm und eine Aluminiumkonzentration von mindestens 10, vorzugsweise 10-99,5 Gew.%. Geeignete Alkalimetallhydroxyde umfassen Natrium, Kalium- und Lithiumhydroxyd.
Das Lösungsmittelsystem für diese Reaktion ist Wasser mit 0-90% eines inerten, mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, tert.-Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan usw.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur von 0" C bis zur Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung, vorzugsweise bei mindestens 40 C. Die für die Reduktion der Halogengruppe notwendige Zeit hängt von der Reaktionstemperatur ab. Gewöhnlich reichen 15 Minuten bis 12 Stunden für diese Reaktion aus.
Dann wird die Reaktionsmischung angesäuert, was mit jeder organischen oder anorganischen Säure erfolgen kann.
Geeignete organische Säuren umfassen Ameisensäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure usw. Geeignete anorganische Säuren umfassen Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure usw. Die Säurekonzentration ist nicht entscheidend, wenn die mit der Reaktionsmischung gemischte Menge zur Schaffung eines sauren pH-Wertes ausreicht.
Dann wird die Verbindung der Formel II nach üblichen Methoden von der Reaktionsmischung abgetrennt. So fällt nach Ansäuern z. B. die Verbindung der Formel II aus und kann abfiltriert und aus Aceton/Hexan umkristallisiert werden. Andere geeignete Methoden umfassen Extraktion mit Äther oder einem ähnlichen Lösungsmittel oder übliche Chromatographie.
Bei der Anwendung des Verfahrens auf ein racemisches Ausgangsprodukt kann die optische Auftrennung der racemischen Verbindung von Formel II durch selektiven biologischen Abbau oder durch Herstellung der Diastereoisomerensalze der 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit einer optischen aktiven Base, wie Cinchonidin, und anschliessende Trennung der so gebildeten Diastereoisomerensalze durch fraktionierte Kristallisation erreicht werden. Dann werden die getrennten Diastereoisomerensalze säuregespalten und ergeben die entsprechende d-2-( 6-Methoxy-2-naphthyl) -propion- säure. Zur Durchführung des Verfahrens selbst kann die Verbindung von Formel Io wie oben (z. B. mit Cinchonidin) aufgetrennt werden und liefert das d-Isomere.
Dieses wird unmittelbar zur Erzielung der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-pro- pionsäure der Formel II im erfindungsgemässen Verfahren verwendet.
Die Verbindungen von Formel Io und Verfahren zu ihrer Herstellung sind im Schweizerischen Patent Nr. 535 735 beschrieben.
Ein solches Verfahren besteht in der Umsetzung von 2-iAethoxynaphthalin mit dem entsprechenden Halogen (Jod, Brom oder Chlor) zur Bildung des 1-Halogen-2-methoxynaphthalins. Dieses wird mit Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid durch Friedel-Crafts-Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel zum entsprechenden 5-Halogen-6methoxy-2-acetylnaphthalin umgesetzt. Letzeres wird mit Dimethylsulfoniummethylid zum 2-(5-Halogen-6-methoxy-2naphthyl)-propylenoxyd umgesetzt, das durch Behandlung mit einer Lewis-Säure bei einer für die Umwandlung ausreichenden Temperatur in das entsprechende 2-(5-Halogen6-methoxy-2-naphthyl)-propanal umgewandelt wird.
Dieses Produkt wird mit Hydroxylaminhydrochlorid zum entsprechenden 2-(5-Halogen-6-methoxy-2-naphthyl)-propionaldoxim umgesetzt, das auf eine zur Umwandlung in das 2-(5-Halogen6-methoxy-2-naphthyl)-propionitril ausreichende Temperatur erhitzt wird. Die letztgenannte Verbindung wird mit äthanolischem Natriumhydroxyd bei Rückflusstemperatur bis zur Hydrolyse der Propionitrilgruppe behandelt. Dann wird die Reaktionsmischung angesäuert und mit Wasser zur Ausfällung der Verbindung von Formel Io verdünnt. Der Niederschlag wird abgetrennt und aus Aceton /Hexan umkristallisiert.
Das folgende Beispiel veranschaulicht die Ausführung des Verfahrens.
Beispiel
Eine Lösung aus 10 g 2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)- propionsäure in 200 cm3 10%der wässriger Natriumhydroxydlösung wurde bei 90" C mit 30 g einer Nickel-Aluminium Legierung in kleinen Anteilen behandelt. Nach 2stündigem Rühren der Mischung wurde sie zur Entfernung des Nickels filtriert. Das Filtrat wurde mit 2n Salzsäure angesäuert und die ausfallende 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure abfiltriert und aus Aceton/Hexan umkristallisiert.
Eine Lösung von 230 g dl-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure wurde in 4,6 Liter warmen Methanol hergestellt.
Die erhaltene Lösung wurde bis zum Trübewerden erhitzt, dann wurde ausreichend Methanol zugegeben, um die Lösung wieder klar zu machen. Diese heisse Lösung wurde dann zu einer Lösung aus 296 g Cinchonidin in 7,4 1 Methanol, die auf etwa 60 C erhitzt war, zugefügt. Die Lösungen wurden unter Rühren vereinigt, dann wurde die kombinierte Mischung innerhalb von 2 Stunden auf Zimmertemperatur kommen gelassen.
Nach Erreichen von Zimmertemperatur wurde die Reaktionsmischung weitere 2 Stunden gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit einigen Anteilen kaltem Methanol gewaschen und getrocknet.
100 g der Cinchonidinsalzkristalle wurden unter Rühren zu einer Mischung aus 600 cm3 Äthylacetat und*450 cm3 einer 2n wässrigen Salzsäure zugefügt. Nach 2 Stunden langem Rühren der Mischung wurde die Äthylacetatschicht entfernt und mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrokknet und eingedampft; so erhielt man die d-2-(6-Methoxy-2 naphthyl) -propionsäure.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man eine d-2-(5-Halogen-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, wobei Halogen ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, mit einer Nickel-Aluminium- oder Kobalt-Aluminium-I egierung in einem wässrigen Lösungsmittel in Anwesenheit eines Alkalimetallhydroxyds bei einer Temperatur von mindestens 0 C bis zur Reduktion des Halogenatoms in 5-Stellung behandelt, die Reaktionsmischung ansäuert und die entstandene d-2-(6LMethoxy-2-naphthyl)-propionsäure von der Reaktionsmischung abtrennt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens 2, vorzugsweise 2 bis 50, molare Äquivalente - als Aluminium berechnet - der Legierung und mindestens 2, vorzugsweise 2 bis 50, molare Äquivalente des Alkalimetallhydroxyds verwendet werden.
2. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Legierung eine Teilchengrösse von weniger als 1 mm Durchmesser und eine Aluminiumkonzentration von mindestens 10, vorzugsweise von 10 bis 99,5 Gew.% hat.
3. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion bei einer Temperatur zwischen 0 C und der Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung, vorzugsweise bei mindestens 40 C, durchgeführt wird.
PATENTANSPRUCH II
Anwendung des Verfahrens gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man es mit einer racemischen 2-(5-Halogen-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure durchführt, die entstandene racemische 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure in die optischen Antipoden aufspaltet und das d-Isomere gewinnt.
UNTERANSPRÜCHE
4. Anwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aufspaltung in die optischen Antipoden durch selektiven biologischen Abbau durchführt.
5. Anwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aufspaltung in die optischen Antipoden durch Herstellung des Gemisches diastereoisomerer Salze der d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit einer optisch aktiven Base, beispielsweise Cinchonidin, Auftrennung des Gemisches durch fraktionierte Kristallisation und Freisetzung der d-Propionsäure aus dem entsprechenden optisch aktiven Salz mittels einer Säure durchführt.
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The present invention relates to a process for the preparation of the new d-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid. The compound, which has not yet been described, shows anti-inflammatory, analgesic and antipyretic effects and can accordingly be used for the treatment of inflammation, pain and fever in humans and animals.
It can e.g. B. Inflammation of the skeletal muscle system, skeletal joints and tissues are treated. The compound is also useful for treating diseases characterized by inflammation such as rheumatism, contusions, lacerations, arthritis, bone fractures, post-traumatic conditions and gout.
The process according to the invention is characterized in that a d-2- (5-halo-6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid, where halogen denotes a chlorine, bromine or iodine atom, with a nickel-aluminum or cobalt aluminum -Alloy treated in an aqueous solvent in the presence of an alkali metal hydroxide at a tempera ture of at least 0 C until the reduction of the halogen atom in the 5-position, the reaction mixture is acidified and the resulting d-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid separated from the reaction mixture.
The process according to the invention can, however, also be used in such a way that it is carried out with a racemic 2- (5-halo-6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid, the resulting racemic 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid splits into the optical antipodes and the d-isomer wins.
The procedure can be represented by the following formulas:
EMI1.1
In the above formula, X3 stands for chlorine, bromine or iodine.
In the first stage of the process, the compounds of the formula Io are usually with at least 2, preferably 2-50, molar equivalents (as aluminum) of a nickel-aluminum or cobalt-aluminum alloy and with at least 2, preferably 2-50 , molar equivalents of an alkali metal hydroxide treated in an aqueous solvent until the 5-halogen group is reduced. The nickel-aluminum and cobalt-aluminum alloys preferably have a particle size of less than 1 mm and an aluminum concentration of at least 10, preferably 10-99.5% by weight. Suitable alkali metal hydroxides include sodium, potassium and lithium hydroxides.
The solvent system for this reaction is water with 0-90% of an inert, water-miscible solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, tert-butanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
The reaction is generally carried out at a temperature from 0 ° C. to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably at least 40 ° C. The time required for the reduction of the halogen group depends on the reaction temperature. Usually 15 minutes to 12 hours are sufficient for this reaction.
The reaction mixture is then acidified, which can be done with any organic or inorganic acid.
Suitable organic acids include formic acid, acetic acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, etc. Suitable inorganic acids include sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydriodic acid, etc. The acid concentration is not critical if the amount mixed with the reaction mixture is sufficient to create an acidic pH.
The compound of the formula II is then separated off from the reaction mixture by customary methods. So falls after acidification z. B. the compound of formula II and can be filtered off and recrystallized from acetone / hexane. Other suitable methods include extraction with ether or a similar solvent or conventional chromatography.
When applying the process to a racemic starting product, the optical resolution of the racemic compound of formula II by selective biodegradation or by preparing the diastereoisomeric salts of 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid with an optically active base such as cinchonidine , and subsequent separation of the diastereoisomer salts thus formed can be achieved by fractional crystallization. Then the separated diastereoisomer salts are acid-split and give the corresponding d-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid. To carry out the process itself, the compound of formula Io can be separated as above (e.g. with cinchonidine) and yields the d-isomer.
This is used directly to obtain d-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid of the formula II in the process according to the invention.
The compounds of Formula Io and processes for their preparation are described in Swiss Patent No. 535,735.
One such method consists in reacting 2-ethoxynaphthalene with the corresponding halogen (iodine, bromine or chlorine) to form the 1-halo-2-methoxynaphthalene. This is reacted with acetyl chloride or acetic anhydride by Friedel-Crafts reaction in an inert organic solvent to give the corresponding 5-halo-6methoxy-2-acetylnaphthalene. The latter is reacted with dimethylsulfonium methylide to give 2- (5-halo-6-methoxy-2naphthyl) -propylene oxide, which is converted into the corresponding 2- (5-halo-6-methoxy-2 -naphthyl) -propanal is converted.
This product is reacted with hydroxylamine hydrochloride to give the corresponding 2- (5-halo-6-methoxy-2-naphthyl) -propionaldoxime, which is heated to a temperature sufficient to convert it into 2- (5-halo-6-methoxy-2-naphthyl) propionitrile is heated. The latter compound is treated with ethanolic sodium hydroxide at reflux temperature until the propionitrile group is hydrolyzed. The reaction mixture is then acidified and diluted with water to precipitate the compound of Formula Io. The precipitate is separated off and recrystallized from acetone / hexane.
The following example illustrates how to perform the procedure.
example
A solution of 10 g of 2- (5-bromo-6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid in 200 cm3 of 10% aqueous sodium hydroxide solution was treated with 30 g of a nickel-aluminum alloy in small portions at 90 ° C. After 2 hours Stirring the mixture, it was filtered to remove the nickel, the filtrate was acidified with 2N hydrochloric acid and the 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid which precipitated was filtered off and recrystallized from acetone / hexane.
A solution of 230 g of dl-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid was made up in 4.6 liters of warm methanol.
The resulting solution was heated until it became cloudy, then sufficient methanol was added to make the solution clear again. This hot solution was then added to a solution of 296 g of cinchonidine in 7.4 l of methanol which was heated to about 60.degree. The solutions were combined with stirring, then the combined mixture was allowed to come to room temperature over 2 hours.
After reaching room temperature, the reaction mixture was stirred for a further 2 hours and then filtered. The filtrate was washed with a few portions of cold methanol and dried.
100 g of the cinchonidine salt crystals were added with stirring to a mixture of 600 cm3 of ethyl acetate and 450 cm3 of 2N aqueous hydrochloric acid. After stirring the mixture for 2 hours, the ethyl acetate layer was removed and washed neutral with water, dried over sodium sulfate and evaporated; thus obtained d-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid.
PATENT CLAIM 1
Process for the preparation of d-2- (6-methoxy-2-naphthyl) -propionic acid, characterized in that a d-2- (5-halo-6-methoxy-2-naphthyl) -propionic acid, where halogen is a chlorine -, bromine or iodine atom, treated with a nickel-aluminum or cobalt-aluminum alloy in an aqueous solvent in the presence of an alkali metal hydroxide at a temperature of at least 0 C until the halogen atom is reduced in the 5-position, the reaction mixture acidifies and the resulting d-2- (6L-methoxy-2-naphthyl) propionic acid is separated from the reaction mixture.
SUBCLAIMS
1. The method according to claim I, characterized in that at least 2, preferably 2 to 50, molar equivalents - calculated as aluminum - of the alloy and at least 2, preferably 2 to 50, molar equivalents of the alkali metal hydroxide are used.
2. The method according to claim 1 or dependent claim 1, characterized in that the alloy has a particle size of less than 1 mm in diameter and an aluminum concentration of at least 10, preferably from 10 to 99.5% by weight.
3. The method according to claim 1 or dependent claim 1 or 2, characterized in that the reduction at a temperature between 0 C and the reflux temperature of the reaction mixture, preferably at at least 40 C, is carried out.
PATENT CLAIM II
Use of the process according to claim I, characterized in that it is carried out with a racemic 2- (5-halo-6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid, the resulting racemic 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid splits into the optical antipodes and the d-isomer wins.
SUBCLAIMS
4. Use according to claim II, characterized in that the splitting into the optical antipodes is carried out by selective biological degradation.
5. Use according to claim II, characterized in that the splitting into the optical antipodes is carried out by preparing the mixture of diastereoisomeric salts of d, l-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid with an optically active base, for example cinchonidine , Separation of the mixture by fractional crystallization and release of the d-propionic acid from the corresponding optically active salt by means of an acid.
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