Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung der neuen d-246-Methoxy-2-naphthyl)-pro- pionsäure. Die Verbindung, welche bisher nicht beschrieben worden ist, zeigt entzündungshemmende, analgetische und an tipyretische Wirkungen und kann entsprechend zur Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und Fieber bei Mensch und Tier verwendet werden.
Es können z. B. Entzündungen des Skelettmuskelsystems, der Skelettgelenke und der Gewebe behandelt werden. Die Verbindung eignet sich auch zur Behandlung von durch Entzündungen gekennzeichneten Erkrankungen, wie Rheuma, Prellungen, Zerreissungen, Arthritis, Knochenfrakturen, posttraumatische Zustände und Gicht.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung eines Alkyl-, Aralkyl- oder Alkenylesters der d-246-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, wobei die Alkyl-, Aralkyl- und Alkenylgruppe jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatome enthält, und eines löslichen Metallbromids oder eines quartären Ammoniumbromids oder -jodids in einem inerten Lösungsmittel auf eine Temperatur von mindestens 100 0C erhitzt, die Reaktionsmischung ansäuert und die entstandene d-Propionsäure von der Reaktionsmischung abtrennt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann aber auch so angewendet werden, dass man es mit einem racemischen Ester durchführt, die entstandene d,l-246-Methoxy-2-naphthylSpro- pionsäure in die optischen Antipoden aufspaltet und das d-Isomere gewinnt.
Das Verfahren kann durch die folgenden Formeln dargestellt werden:
EMI1.1
In den obigen Formeln steht R9 für eine Alkyl-, Aralkyl- oder eine Alkenylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen.
Darin bedeutet die Bezeichnung Alkyl primäre, sekundäre und tertiäre Alkylgruppen von verzweigter oder geradkettiger Konfiguration, mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Hexyl, n-Decyl, n-Dodecyl usw. Die Bezeichnung Alkenyl bezieht sich auf die oben definierten Alkylgruppen, die in einer oder mehreren Stellungen ungesättigte Bindungen enthalten. Die Bezeichnung Aralkyl bezieht sich auf mit einer oder mehreren Arylgruppen substituierte Alkylgruppen, mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen.
Die Bezeichnung Aryl bezieht sich vorzugsweise auf unsubstituierte und substituierte Phenyl- und Naphthylgruppen, wie Phenyl, p-Tolyl, p-Fluorphenyl, p-Chlorphenyl, p-Hydroxyphenyl, p-Methoxyphenyl, p-Nitrophenyl, p-Methylphenyl, die entsprechenden o- und m-lsomeren und Naphthylgruppen, die unsubstituiert oder an einer oder mehreren Stellungen mit einer Alkyl; Halogen-, Hydroxy-, Alkoxy- oder Nitrogruppe substituiert sind. Geeignete Aralkylgruppen umfassen Benzyl, Phenyläthyl, Phenylpropyl usw.
Die Verbindungen der Formel Ib werden in einer Lösung eines löslichen Metall- oder quaternären Ammoniumbromids oder jodid in einem geeigneten Lösungsmittel zur Erzielung der Halogenolyse erhitzt.
Das verwendete, lösliche Metall- oder quaternäre Ammoniumbromid oder -jodid ist nicht entscheidend. Geeignete Metallhalogenide umfassen z. B. Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Barium-, Zink-, Nickel- und Cupribromide - und jodide. Geeignete quaternäre Ammoniumbromide oder jodid umfassen die quaternären Bromide und Jodide löslicher Trialkylamine, Dialkylamine usw., in welchen die Alkylgruppen insgesamt bis zu 24 Kohlenstoffatome enthalten können. In der Reaktionsmischung ist vorzugsweise mindestens 1 molares Äquivalent des Halogenids anwesend.
Es kann jedes Lösungsmittel verwendet werden, das gegenüber dem Halogenid inert ist und in dem das Metallhalogenid löslich ist. Geeignete Lösungsmittel umfassen Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Äthylenglykol, Collidin, Pyridin, Wasser usw.
Die Lösung wird vorzugsweise auf eine Temperatur von 100 "C bis zum Siedepunkt der Reaktionsmischung erhitzt.
Die zur Halogenolyse erforderliche Reaktionszeit hängt ab von der Reaktionstemperatur, wobei Zeiten von 1 bis 48 Stunden gewöhnlich ausreichen.
Dann wird die Reaktionsmischung mit irgendeiner organischen oder anorganischen Säure, wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure usw., angesäuert.
Anschliessend wird die d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure nach üblichen Verfahren von der Reaktionsmischung abgetrennt. Die Reaktionsmischung kann z. B. mit Äther extrahiert und die Ätherphase zur Trockne eingedampft werden.
Bei der Anwendung des Verfahrens auf einen racemischen Ester kann die optische Aufspaltung der Verbindung der Formel II durch selektiven biologischen Abbau oder durch Herstellung des Gemisches diastereoisomerer Salze der d,l-246-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit einer optisch aktiven Base, wie Cinchonidin, und anschliessende Auftrennung des so gebildeten Gemisches durch fraktionierte Kristallisation erreicht werden. Dann werden die getrennten Diastereoisomerensalze säuregespalten und man erhält die entsprechende d-2-(6-Methoxy-2-naphthylrpropionsäure. Zur Durchführung des Verfahrens selbst kann die Trennung eines Vorläufers für die Verbindungen der Formel lb, wie 246-Hydroxy-2-naphthylSpropionsäure, (z.
B. unter Verwendung von Cinchonidin) erreicht werden; in diesem Fall sind die Verbindungen der Formel Ib die Ester des d-lsomeren.
Die Verbindungen der Formel Ib und Verfahren zu ihrer Herstellung sind in den Schweizer Patenten Nr. 517 690, 535 734 und 535 735 beschrieben. Ein solches Verfahren besteht in der Umsetzung des bekannten 246-Methoxy-2-naph- thyl);propionaldehyds mit Hydroxylaminhydrochlorid zur Bildung des entsprechenden 2-(6-Methoxy-2-naphthylSpropional- doxims, das durch Erhitzen zum entsprechenden 246-Metho- xy-2-naphthylSpropio-nitril umgewandelt wird. Durch Hydro lyse des Nitrils mit einer 20-gew.- /eigen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure bei Rückfluss für 24 Stunden erhält man die 2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-propionsäure.
Die 2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-propionsäure kann dann mit einer Verbindung der Formel RCI, in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, das eine alkalische Verbindung, wie Lithiumcarbonat, enthält, verestert werden.
Dann kann der Ester mit Methyljodid in Dimethylformamid in Anwesenheit von Kaliumcarbonat zu den entsprechenden 246-Methoxy-2-naphthylSpropionaten der Formel lb umgesetzt werden.
Das folgende Beispiel veranschaulicht die Ausführung des Verfahrens.
Beispiel
Eine Lösung aus 10 g 2-(6-Hydroxy-2-naphthyl)-propion- säure in 100 ccm Dimethylformamid, die 5 g Kaliumcarbonat und 100 ccm Methyljodid enthielten, wurde 24 Stunden bei etwa 20 "C gerührt, dann in Wasser gegossen, mit Hexan extrahiert und eingedampft; so erhielt man Methyl-2-(6-methoxy 2-naphthyltpropionat.
Eine Lösung aus 10 g Methyl-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-pro- pionat in 50 ccm Dimethylformamid mit 5 g wasserfreiem Lithiumjodid wurde 12 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Zur Mischung wurde überschüssige verdünnte Salzsäure zugegeben und dann mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde zur Trockne eingedampft und ergab 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure.
Eine Lösung von 230 g d,l-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure wurde in 4,6 Liter warmem Methanol hergestellt.
Die erhaltene Lösung wurde bis zum Trübewerden erhitzt, dann wurde ausreichend Methanol zugegeben, um die Lösung wieder klar zu machen. Diese heisse Lösung wurde dann zu einer Lösung aus 296 g Cinchonidin in 7,4 1 Methanol, die auf etwa 60 "C erhitzt war, zugefügt. Die Lösungen wurden unter Rühren vereinigt, dann wurde die kombinierte Mischung innerhalb von 2 Stunden auf Zimmertemperatur kommen gelassen. Nach Erreichen von Zimmertemperatur wurde die Reaktionsmischung weitere 2 Stunden gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit einigen Anteilen kaltem Methanol gewaschen und getrocknet
100 g der Cinchonidinsalzkristalle wurden unter Rühren zu einer Mischung aus 600 ccm Äthylacetat und 450 ccm einer 2N-wässrigen Salzsäure zugefügt.
Nach 2 Stunden langem Rühren der Mischung wurde die Äthylacetatschicht entfernt und mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; so erhielt man die d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung der d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung eines Alkyl-, Aralkyl- oder Alkenylesters der d-2-(6-Meth oxy-2-naphthyltpropionsäure, wobei die Alkyl-, Aralkyl- und Alkenylgruppe jeweils bis zu 12 Kohlenstoffatome enthält, und eines löslichen Metallbromids oder -jodids oder eines quartären Ammoniumbromids oder -jodids in einem inerten Lösungsmittel auf eine Temperatur von mindestens 100 "C erhitzt, die Reaktionsmischung ansäuert und die entstandene d-Propionsäure von der Reaktionsmischung abtrennt
UNTERANSPRÜCHE
1.
Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Metallbromid oder -jodid Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Barium-, Zink-, Nickel- und Kup fer-Il-bromide und jodid verwendet werden.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als quartäres Ammoniumbromid oder -jodid solche von Trialkylaminen und Dialkylaminen, in welchen die Alkylgruppen insgesamt bis zu 24 Kohlenstoffatome enthalten, verwendet werden.
3. Verfahren nach Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Äthylenglykol, Collidin, Pyridin oder Wasser verwendet wird.
PATENTANSPRUCH 11
Anwendung des Verfahrens gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man es mit einem racemischen Ester durchführt, die entstandene d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure in die optischen Antipoden aufspaltet und das d-lsomere gewinnt.
UNTERANSPRÜCHE
3. Anwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aufspaltung in die optischen Antipoden durch selektiven biologischen Abbau durchführt.
4. Anwendung nach Patentanspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aufspaltung in die optischen Antipoden durch Herstellung des Gemisches diastereoisomerer Salze der d,l-246-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure mit einer optisch aktiven Base, beispielsweise Cinchonidin, Auftrennung des Gemisches durch fraktionierte Kristallisation und Freisetzung der d-Propionsäure aus dem entsprechenden optisch aktiven Salz mittels einer Säure durchführt.
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The present invention relates to a process for the preparation of the new d-246-methoxy-2-naphthyl) propionic acid. The compound, which has not yet been described, shows anti-inflammatory, analgesic and tipyretic effects and can accordingly be used for the treatment of inflammation, pain and fever in humans and animals.
It can e.g. B. Inflammation of the skeletal muscle system, skeletal joints and tissues are treated. The compound is also useful for treating diseases characterized by inflammation such as rheumatism, contusions, lacerations, arthritis, bone fractures, post-traumatic conditions and gout.
The process according to the invention is characterized in that a solution of an alkyl, aralkyl or alkenyl ester of d-246-methoxy-2-naphthyl) propionic acid, the alkyl, aralkyl and alkenyl groups each containing up to 12 carbon atoms, and a soluble metal bromide or a quaternary ammonium bromide or iodide is heated in an inert solvent to a temperature of at least 100 ° C., the reaction mixture is acidified and the d-propionic acid formed is separated off from the reaction mixture.
The process according to the invention can, however, also be used in such a way that it is carried out with a racemic ester, the resulting d, l-246-methoxy-2-naphthyl-propionic acid is split into the optical antipodes and the d-isomer is obtained.
The procedure can be represented by the following formulas:
EMI1.1
In the above formulas, R9 stands for an alkyl, aralkyl or an alkenyl group with up to 12 carbon atoms.
Therein the term alkyl means primary, secondary and tertiary alkyl groups of branched or straight-chain configuration, with up to 12 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, n-hexyl, n-decyl, n-dodecyl, etc. The The term alkenyl refers to the alkyl groups defined above which contain unsaturated bonds in one or more positions. The term aralkyl refers to alkyl groups substituted with one or more aryl groups and having up to 12 carbon atoms.
The term aryl preferably refers to unsubstituted and substituted phenyl and naphthyl groups, such as phenyl, p-tolyl, p-fluorophenyl, p-chlorophenyl, p-hydroxyphenyl, p-methoxyphenyl, p-nitrophenyl, p-methylphenyl, the corresponding o- and m-isomers and naphthyl groups which are unsubstituted or in one or more positions with an alkyl; Halogen, hydroxy, alkoxy or nitro group are substituted. Suitable aralkyl groups include benzyl, phenylethyl, phenylpropyl, etc.
The compounds of the formula Ib are heated in a solution of a soluble metal or quaternary ammonium bromide or iodide in a suitable solvent to achieve the halogenolysis.
The soluble metal or quaternary ammonium bromide or iodide used is not critical. Suitable metal halides include e.g. B. lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium, barium, zinc, nickel and cupribromide - and iodide. Suitable quaternary ammonium bromides or iodide include the quaternary bromides and iodides of soluble trialkylamines, dialkylamines, etc. in which the alkyl groups can contain a total of up to 24 carbon atoms. Preferably at least 1 molar equivalent of the halide is present in the reaction mixture.
Any solvent which is inert to the halide and in which the metal halide is soluble can be used. Suitable solvents include dimethylformamide, dimethylacetamide, ethylene glycol, collidine, pyridine, water, etc.
The solution is preferably heated to a temperature of 100 ° C. to the boiling point of the reaction mixture.
The reaction time required for the halogenolysis depends on the reaction temperature, times from 1 to 48 hours usually being sufficient.
Then the reaction mixture is acidified with any organic or inorganic acid such as acetic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydriodic acid, phosphoric acid, etc.
The d-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid is then separated off from the reaction mixture by customary methods. The reaction mixture can e.g. B. extracted with ether and the ether phase evaporated to dryness.
When the process is applied to a racemic ester, the optical resolution of the compound of the formula II can be achieved by selective biodegradation or by preparing the mixture of diastereoisomeric salts of d, l-246-methoxy-2-naphthyl) propionic acid with an optically active base, such as cinchonidine, and subsequent separation of the mixture thus formed can be achieved by fractional crystallization. The separated diastereoisomer salts are then acid-split and the corresponding d-2- (6-methoxy-2-naphthylpropionic acid is obtained. To carry out the process itself, the separation of a precursor for the compounds of the formula Ib, such as 246-hydroxy-2-naphthylpropionic acid (e.g.
B. using cinchonidine); in this case the compounds of formula Ib are the esters of the d-isomer.
The compounds of the formula Ib and processes for their preparation are described in Swiss Patent Nos. 517 690, 535 734 and 535 735. One such process consists in the reaction of the known 246-methoxy-2-naphthyl); propionaldehyde with hydroxylamine hydrochloride to form the corresponding 2- (6-methoxy-2-naphthyl-propional doxime, which by heating to give the corresponding 246-methoxy 2- (6-hydroxy-2-naphthyl) propionic acid is obtained by hydrolyzing the nitrile with a 20% by weight / own solution of hydrogen bromide in acetic acid at reflux for 24 hours.
The 2- (6-hydroxy-2-naphthyl) propionic acid can then with a compound of the formula RCI, in which R has the meaning given above, in a suitable solvent, such as dimethylformamide, which contains an alkaline compound such as lithium carbonate, be esterified.
The ester can then be reacted with methyl iodide in dimethylformamide in the presence of potassium carbonate to give the corresponding 246-methoxy-2-naphthyl propionates of the formula Ib.
The following example illustrates how to perform the procedure.
example
A solution of 10 g of 2- (6-hydroxy-2-naphthyl) propionic acid in 100 cc of dimethylformamide, which contained 5 g of potassium carbonate and 100 cc of methyl iodide, was stirred for 24 hours at about 20 ° C, then poured into water, extracted with hexane and evaporated to give methyl 2- (6-methoxy 2-naphthyl propionate.
A solution of 10 g of methyl 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionate in 50 cc of dimethylformamide with 5 g of anhydrous lithium iodide was refluxed for 12 hours. Excess dilute hydrochloric acid was added to the mixture and then extracted with ether. The ether phase was evaporated to dryness and gave 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid.
A solution of 230 g of d, l-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid was made up in 4.6 liters of warm methanol.
The resulting solution was heated until it became cloudy, then sufficient methanol was added to make the solution clear again. This hot solution was then added to a solution of 296 g of cinchonidine in 7.4 1 of methanol which was heated to about 60 ° C. The solutions were combined with stirring, then the combined mixture was allowed to come to room temperature over a period of 2 hours After reaching room temperature, the reaction mixture was stirred for a further 2 hours, then filtered, the filtrate washed with a few portions of cold methanol and dried
100 g of the cinchonidine salt crystals were added with stirring to a mixture of 600 cc of ethyl acetate and 450 cc of 2N aqueous hydrochloric acid.
After stirring the mixture for 2 hours, the ethyl acetate layer was removed and washed neutral with water, dried over sodium sulfate and evaporated; thus obtained d-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid.
PATENT CLAIM 1
Process for the preparation of d-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid, characterized in that a solution of an alkyl, aralkyl or alkenyl ester of d-2- (6-methoxy-2-naphthyltpropionic acid, wherein the alkyl, aralkyl and alkenyl groups each contain up to 12 carbon atoms, and a soluble metal bromide or iodide or a quaternary ammonium bromide or iodide heated in an inert solvent to a temperature of at least 100 "C, the reaction mixture acidified and the resulting d -Propionic acid is separated from the reaction mixture
SUBCLAIMS
1.
Method according to claim 1, characterized in that lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium, barium, zinc, nickel and copper-II bromides and iodide are used as metal bromide or iodide.
2. The method according to claim 1, characterized in that the quaternary ammonium bromide or iodide used are those of trialkylamines and dialkylamines in which the alkyl groups contain a total of up to 24 carbon atoms.
3. The method according to claim I or dependent claim 1, characterized in that the solvent used is dimethylformamide, dimethylacetamide, ethylene glycol, collidine, pyridine or water.
PATENT CLAIM 11
Use of the process according to claim 1, characterized in that it is carried out with a racemic ester, the resulting d, l-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid is split into the optical antipodes and the d-isomer is recovered.
SUBCLAIMS
3. Application according to claim II, characterized in that the splitting into the optical antipodes is carried out by selective biological degradation.
4. Use according to claim 11, characterized in that the splitting into the optical antipodes by preparing the mixture of diastereoisomeric salts of d, l-246-methoxy-2-naphthyl) propionic acid with an optically active base, for example cinchonidine, separating the Mixture carried out by fractional crystallization and release of the d-propionic acid from the corresponding optically active salt by means of an acid.
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