Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung der neuen d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure. Die Verbindung, welche bisher nicht beschrieben worden ist, zeigt entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkungen und kann entsprechend zur Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und Fieber bei Mensch und Tier verwendet werden.
Es können z. B. Entzündungen des Skelettmuskelsystems, der Skelettgelenke und der Gewebe behandelt werden. Die Verbindung eignet sich auch zur Behandlung von durch Entzündungen gekennzeichneten Erkrankungen, wie Rheuma, Prellungen, Zerreissungen, Arthritis, Knochenfrakturen, posttraumatische Zustände und Gicht.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen ss-Halogenalkylester der racemischen 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure der Formel:
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in welcher R15 und R16 jeweils für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder alkylsubstituierte Phenylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen stehen, R17 und R18 jeweils Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder alkylsubstituierte Phenylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeuten und X für ein Chlor- Brom- oder Jodatom steht, mit einem Metall aus der Gruppe der Alkalimetalle, Erdalkalimetalle, Zinn, Aluminium, Eisen, Quecksilberamalgamen der genannten Metalle oder von Mischungen derselben oder einem Zink Kupferpaar in einem organischen Lösungsmittel,
in welchem das sich bildende, entsprechende Metallhalogenid löslich ist, behandelt, der Reaktionsmischung eine zum Einstellen auf sauren pH ausreichende Säuremenge zufügt, die entstandene racemische 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure von der Reaktionsmischung abtrennt und in die optischen Antipoden aufspaltet und die d-Propionsäure gewinnt.
Das Verfahren kann durch die folgenden Formeln dargestellt werden:
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In den obigen Formeln haben R15 bis R18 und X die oben angegebene Bedeutung.
Darin bezeichnet Alkyl primäre, sekundäre und tertiäre Alkylgruppen gerader und verzweigtkettiger Konfiguration, mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, n-Hexyl, n-Decyl usw. Die Bezeichnung alkylsubstituiertes Phenyl bezieht sich auf Phenylgruppen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder mehrere Alkylgruppen in der o-, m- oder p-Stellung substituiert sind, wie Tolyl, Xylol, p-Äthylphenyl usw.
Im erfindungsgemässen Verfahren werden die Verbindungen der Formel Id mit bestimmten Metallen oberhalb Wasserstoff auf der Spannungsreihe in einem Lösungsmittel behandelt, in welchem das entsprechende Metallhalogenid eine gewisse Löslichkeit hat. Ist das Lösungsmittel sauer, so wird die Verbindung der Formel II direkt gebildet. Ist das Lösungsmittelsystem neutral oder basisch, dann wird das entsprechende Metallsalz der Verbindung von Formel II gebildet, und zur Freisetzung der Carbonsäure muss angesäuert werden. Die Formulierung Zugabe einer zum Einstellen auf sauren pH ausreichenden Säuremenge zur Reaktionsmischung umfasst solche Situationen, in welchen das Lösungsmittel ursprünglich sauer ist und keine Säuremenge zum Ansäuren notwendig ist, sowie solche, in denen angesäuert werden muss. Dann wird die Verbindung von Formel II vom Lösungsmittelsystem abgetrennt.
Geeignete, erfindungsgemäss verwendbare Metalle umfassen die Alkalimetalle, wie Lithium, Natrium und Kalium; Erdalkalimetalle, wie Magnesium und Calcium; Zinn; Aluminium; Eisen; Quecksilberamalgame der Alkalimetalle, Erdalkalimetalle, Zinn, Aluminium, Eisen usw., und Zink Kupfer-Paare.
Es kann jedes Lösungsmittel verwendet werden, in welchem das aus dem ausgewählten Metall und dem Halogenid X der Formel Id gebildete Metallhalogenid eine gewisse Löslichkeit hat. Eine leichte Löslichkeit reicht aus. Geeignete Lösungsmittel umfassen niedrige Alkanole, wie Äthanol, Methanol, Isopropanol usw., Pyridin, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Essigsäure usw. Das Lösungsmittel soll organisch sein.
Die Reaktion erfolgt in der Regel bei einer Temperatur von mindestens 0 C, wobei Temperaturen bis zu 30" C gewöhnlich ausreichen. Es können höhere Temperaturen verwendet werden, ergeben jedoch keine besonderen Vorteile.
Die Reaktion wird durchgeführt bis zur Erzielung der entsprechenden Säure von Formel II oder deren Salz. Gewöhnlich reichen Reaktionszeiten von 10 Minuten bis 24 Stunden aus, wobei 1-12 Stunden bevorzugt werden.
Ist das Lösungsmittelsystem zur Durchführung der Reaktion neutral oder basisch, dann ist, wie oben erwähnt, zur Bildung der freien Säure gemäss Formel II eine Ansäuerung notwendig. Es kann jede organische oder anorganische Säure verwendet werden, die gegenüber den Produkten unschädlich ist, wie Salzsäure, Trifluoressigsäure, Essigsäure, Phosphorsäure usw.
Die Verbindung der Formel II kann von der Reaktionsmischung nach üblichen Verfahren abgetrennt werden. So kann die Reaktionsmischung z. B. mit Wasser und Äther verdünnt und filtriert werden. Die organische Schicht kann dann abgetrennt und zur Trockne eingedampft werden, wodurch man die 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure erhält.
Die Aufspaltung der entstandenen racemischen 2-(6 Methoxy-2-naphthyl)-proionsäure in die optischen Antipoden kann durch selektiven biologischen Abbau oder durch Her stellung der Diastereoisomerensalze der 2-(6-Methoxy-2naphthyl)-propionsäure mit einer optisch aktiven Base, wie Cinchonidin, und anschliessende Trennung der so gebildeten Diastereoisomerensalze durch fraktionierte Kristallisation erreicht werden. Dann werden die getrennten Diastereoisomerensalze säuregespalten und ergeben so die entsprechende d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl) -propionsäure.
Die Verbindungen der Formel Id und Verfahren zu ihrer Herstellung sind in den schweizerischen Patenten 517 690 und 535 734 beschrieben. Ein solches Verfahren besteht in der Umsetzung von 2-Methoxynaphthalin (einer bekannten Verbindung) mit Acetylchlorid in Nitrobenzol in Anwesenheit von etwa 3 molaren Äquivalenten Aluminiumchlorid zur Bildung von 2-Acetyl-6-methoxynaphthalin. Dieses wird mit Morpholin in Anwesenheit von Schwefel auf 1500 C erhitzt und das erhaltene Produkt mit konzentrierter Salzsäure zum Rückfluss erhitzt, wodurch man 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)essigsäure erhält. Diese kann mit dem Alkohol entsprechend der folgenden ss-Halogenalkylgruppe der Formel B:
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in welcher R15 bis R18 und X die obige Bedeutung haben, umgesetzt werden.
Die Reaktion erfolgt mit einem Alkohol, wie 2-Chloräthanol, 2-Bromäthanol und 2,2,2-Trichlor äthanol, in Pyridin in Anwesenheit von p-Toluolsulfonylchlorid zur Bildung der entsprechenden ss-Halogenalkyl-2-(6methoxy-2-naphthyl)-acetate. Letztere werden mit Methyljodid und Natriumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethoxyäthan, zur Bildung der entsprechenden ss Halogenalkyl-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionate der Formel Id behandelt.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Ausführung
Beispiel 1
Eine Lösung aus 10 gss,ss,ss-Trichloräthyl-2-(6-methoxy- 2-naphthyl)-propionat in 100 cm3 Essigsäure wurde mit 10 g Zinkstaub gemischt und die Mischung 6 Stunden bei 20 C gerührt. Dann wurde sie mit Wasser und Äther verdünnt, filtriert und die organische Schicht abgetrennt und zur Trockne eingedampft; so erhielt man 2-(6-Methoxy-2naphthyl)-propionsäure.
Eine Lösung von 230 g d,l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure wurde in 4,6 Liter warmem Methanol hergestellt.
Die erhaltene Lösung wurde bis zum Trübewerden erhitzt, dann wurde ausreichend Methanol zugegeben, um die Lösung wieder klar zu machen. Diese heisse Lösung wurde dann zu einer Lösung aus 296 g Cinchonidin in 7,4 1 Methanol, die auf etwa 60 C erhitzt war, zugefügt. Die Lösungen wurden unter Rühren vereinigt, dann wurde die kombinierte Mischung innerhalb von 2 Stunden auf Zimmertemperatur kommen gelassen. Nach Erreichen von Zimmertemperatur wurde die Reaktionsmischung weitere 2 Stunden gerührt und dann filtriert.
Das Filtrat wurde mit einigen Anteilen kaltem Methanol gewaschen und getrocknet.
100 g der Cinchonidinsalzkristalle wurden unter Rühren zu einer Mischung aus 600 cm3 Äthylacetat und 450 cm3 einer 2n-wässrigen Salzsäure zugefügt. Nach 2 Stunden langem Rühren der Mischung wurde die Äthylacetatschicht entfernt und mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft; so erhielt man die d-2-(6 Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure.
Beispiel 2
Durch Wiederholung von Beispiel 1 mit ss-Chloräthyl-2- (6-methoxy-2-naphthyl)-propionat und 2-Bromäthyl-2-(6methoxy-2-naphthyl)-propionat erhielt man in jedem Fall 2 (6 -Methoxy-2-naphthyl) -propionsäure.
Die Aufspaltung der entstandenen racemischen Verbindung erfolgte, wie in Beispiel 1 beschriebn wurde.
The present invention relates to a process for the preparation of the new d-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid. The compound, which has not yet been described, shows anti-inflammatory, analgesic and antipyretic effects and can accordingly be used for the treatment of inflammation, pain and fever in humans and animals.
It can e.g. B. Inflammation of the skeletal muscle system, skeletal joints and tissues are treated. The compound is also useful for treating diseases characterized by inflammation such as rheumatism, contusions, lacerations, arthritis, bone fractures, post-traumatic conditions and gout.
The process according to the invention is characterized in that an β-haloalkyl ester of the racemic 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid of the formula:
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in which R15 and R16 each represent hydrogen, an alkyl group with up to 12 carbon atoms, a phenyl or alkyl-substituted phenyl group with up to 10 carbon atoms, R17 and R18 each hydrogen, an alkyl group with up to 12 carbon atoms, a phenyl or alkyl-substituted phenyl group with up to 10 carbon atoms, a chlorine, bromine or iodine atom and X stands for a chlorine, bromine or iodine atom, with a metal from the group of alkali metals, alkaline earth metals, tin, aluminum, iron, mercury amalgams of the metals mentioned or of Mixtures of the same or a zinc-copper pair in an organic solvent,
in which the corresponding metal halide which forms is soluble, treated, an amount of acid sufficient to adjust to acidic pH is added to the reaction mixture, the resulting racemic 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid is separated from the reaction mixture and converted into the optical antipodes splits and wins the d-propionic acid.
The procedure can be represented by the following formulas:
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In the above formulas, R15 to R18 and X have the meanings given above.
Therein, alkyl denotes primary, secondary and tertiary alkyl groups of straight and branched chain configuration, with up to 12 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, n-hexyl, n-decyl, etc. The term alkyl-substituted phenyl refers to phenyl groups with up to 10 carbon atoms which are substituted by one or more alkyl groups in the o, m or p position, such as tolyl, xylene, p-ethylphenyl, etc.
In the process according to the invention, the compounds of the formula Id are treated with certain metals above hydrogen on the voltage series in a solvent in which the corresponding metal halide has a certain solubility. If the solvent is acidic, the compound of the formula II is formed directly. If the solvent system is neutral or basic, then the corresponding metal salt of the compound of formula II is formed, and acidification must be carried out in order to liberate the carboxylic acid. The formulation of adding an amount of acid to the reaction mixture that is sufficient to adjust to acidic pH encompasses situations in which the solvent is originally acidic and no amount of acid is necessary for acidification, as well as those in which it has to be acidified. Then the compound of Formula II is separated from the solvent system.
Suitable metals which can be used according to the invention include the alkali metals, such as lithium, sodium and potassium; Alkaline earth metals such as magnesium and calcium; Tin; Aluminum; Iron; Mercury amalgams of the alkali metals, alkaline earth metals, tin, aluminum, iron, etc., and zinc copper pairs.
Any solvent in which the metal halide formed from the selected metal and the halide X of the formula Id has a certain solubility can be used. A slight solubility is sufficient. Suitable solvents include lower alkanols such as ethanol, methanol, isopropanol, etc., pyridine, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, acetic acid, etc. The solvent should be organic.
The reaction generally takes place at a temperature of at least 0 ° C., temperatures of up to 30 ° C. usually being sufficient. Higher temperatures can be used, but do not result in any particular advantages.
The reaction is carried out until the corresponding acid of formula II or its salt is obtained. Usually reaction times of 10 minutes to 24 hours will suffice, with 1-12 hours being preferred.
If the solvent system for carrying out the reaction is neutral or basic, then, as mentioned above, acidification is necessary to form the free acid according to formula II. Any organic or inorganic acid that is harmless to the products can be used, such as hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, acetic acid, phosphoric acid, etc.
The compound of the formula II can be separated from the reaction mixture by conventional methods. So the reaction mixture can, for. B. diluted with water and ether and filtered. The organic layer can then be separated and evaporated to dryness, yielding 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid.
The split of the resulting racemic 2- (6-methoxy-2-naphthyl) -proionic acid into the optical antipodes can be achieved by selective biodegradation or by preparing the diastereoisomeric salts of 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid with an optically active base such as cinchonidine, and subsequent separation of the diastereoisomer salts thus formed can be achieved by fractional crystallization. The separated diastereoisomer salts are then acid-split and thus give the corresponding d-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid.
The compounds of the formula Id and processes for their preparation are described in Swiss patents 517,690 and 535,734. One such method is to react 2-methoxynaphthalene (a known compound) with acetyl chloride in nitrobenzene in the presence of about 3 molar equivalents of aluminum chloride to form 2-acetyl-6-methoxynaphthalene. This is heated to 1500 ° C. with morpholine in the presence of sulfur and the product obtained is heated to reflux with concentrated hydrochloric acid, whereby 2- (6-methoxy-2-naphthyl) acetic acid is obtained. This can be done with the alcohol corresponding to the following ss-haloalkyl group of the formula B:
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in which R15 to R18 and X have the above meaning, are implemented.
The reaction takes place with an alcohol, such as 2-chloroethanol, 2-bromoethanol and 2,2,2-trichloroethanol, in pyridine in the presence of p-toluenesulfonyl chloride to form the corresponding ss-haloalkyl-2- (6methoxy-2-naphthyl) -acetate. The latter are treated with methyl iodide and sodium hydride in a suitable solvent such as dimethoxyethane to form the corresponding ss haloalkyl-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionates of the formula Id.
The following examples illustrate the implementation
example 1
A solution of 10 gss, ss, ss-trichloroethyl 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionate in 100 cm3 acetic acid was mixed with 10 g zinc dust and the mixture was stirred at 20 ° C. for 6 hours. Then it was diluted with water and ether, filtered and the organic layer separated and evaporated to dryness; 2- (6-methoxy-2naphthyl) propionic acid was obtained.
A solution of 230 grams of d, l-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid was made up in 4.6 liters of warm methanol.
The resulting solution was heated until it became cloudy, then sufficient methanol was added to make the solution clear again. This hot solution was then added to a solution of 296 g of cinchonidine in 7.4 l of methanol which was heated to about 60.degree. The solutions were combined with stirring, then the combined mixture was allowed to come to room temperature over 2 hours. After reaching room temperature, the reaction mixture was stirred for a further 2 hours and then filtered.
The filtrate was washed with a few portions of cold methanol and dried.
100 g of the cinchonidine salt crystals were added with stirring to a mixture of 600 cm3 of ethyl acetate and 450 cm3 of 2N aqueous hydrochloric acid. After stirring the mixture for 2 hours, the ethyl acetate layer was removed and washed neutral with water, dried over sodium sulfate and evaporated; thus obtained d-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid.
Example 2
By repeating Example 1 with ss-chloroethyl 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionate and 2-bromoethyl-2- (6methoxy-2-naphthyl) propionate, 2 (6-methoxy) was obtained in each case 2-naphthyl) propionic acid.
The resolution of the racemic compound formed was carried out as described in Example 1.