Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure und 2-(6 -Methoxy-2 -naphthyl)-1 -propanol, welche Verbindungen der folgenden Formel:
EMI1.1
entsprechen, worin der Rest R einen Carboxylrest oder einen Hydroxymethylrest bedeutet, wobei dieses Verfahren darin besteht, dass man den Rest R1 in der 5-Stellung einer Verbindung der folgenden Formel:
EMI1.2
worin R1 ein Chloratom, ein Bromatom, ein Jodatom oder einen niederen Alkylthio- oder Arylmethylthiorest mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen darstellt, durch Reduktion entfernt.
Gemäss einer Ausführungsform werden die 5-Halogenverbindungen der Formel II mit einer Nickelaluminium- oder Kobaltaluminiumlegierung und mit einem Alkalimetallhydroxyd so lange in einem wässrigen Lösungsmittel behandelt, bis das 5-Halogenatom eliminiert ist. Die Menge an zu verwendender Legierung und an zu verwendendem Alkalimetallhydroxyd sollte so bemessen werden, dass sie ausreicht, um pro Mol mindestens 1 und vorzugsweise 2 bis 50 Mol Wasserstoff aus dem Nickel beziehungsweise dem Kobalt zu absorbieren. Die Nickel-Aluminium- bzw. Kobalt-Aluminium-Legierung besitzt vorzugsweise eine Partikelgrösse von weniger als 1 mm und einen Aluminiumgehalt von mindestens 10 und vorzugsweise 10 bis 99,5 Gew.%. Geeignete Alkalimetallhydroxyde sind Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und Lithiumhydroxyd.
Als Lösungsmittel für diese Reaktion eignet sich Wasser zusammen mit 0 bis 90 Vol.% eines inerten, mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, wie z. B. Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, tert. Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan usw. Diese Umsetzung erfolgt bei einer Temperatur im Bereiche von O"C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches und vorzugsweise bei einer Temperatur von mindestens 40 C. Die für die Reduktion des Halogenatoms erforderliche Zeit hängt von der Reaktionstemperatur ab. Im allgemeinen reichen 15 Minuten bis 12 Stunden für diese Umsetzung.
Anderseits kann man die 5-Halogenverbindungen der Formel II mit einer Mischung von Magnesium (vorzugsweise in Form eines Pulvers mit einer Partikelgrösse von weniger als 1 mm), einem niederen Alkanol und gewünschtenfalls einem molaren Überschuss an einem aliphatischen Amin umsetzen, bis die entsprechende Verbindung der Formel I gebildet ist. Diese Umsetzung erfolgt bei einer Temperatur im Bereiche von 0 C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches und vorzugsweise bei mindestens 20" C und in einer inerten Atmosphäre, wie z. B. Stickstoff. Die für die Reduktion des in 5-Stellung befindlichen Halogenatoms nötige Reaktionsdauer hängt von der Reaktionstemperatur ab. Im allgemeinen reicht eine Dauer von 10 Minuten bis 12 Stunden hierfür aus. Bei Rückflusstemperaturen ist die Umsetzung innerhalb von 1 Stunde beendet.
Anderseits kann man die 5-Halogenverbindung der Formel II mit Raneynickel in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. einem- niederen Alkanol, einem Ester mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Äthylacetat, oder einer niederen Alkancarbonsäure, wie z. B. Essigsäure, gewünschtenfalls in einer Wasserstoffatmosphäre, behandeln.
Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur von mindestens 0 C und vorzugsweise bei einer Temperatur von mehr als 20" C während 10 Minuten bis 24 Stunden. Am besten arbeitet man bei Rückflusstemperatur.
Einer weiteren Alternativen gemäss kann man die 5-Halogenverbindungen der Formel II mit Palladium-auf-Kohle, Platin oder Platinoxyd in einer Wasserstoffatmosphäre in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem solchen, wie es für die Behandlung mit Raneynickel weiter oben beschrieben worden ist, behandeln. Die Umsetzung wird mit Vorteil bei einer Temperatur im Bereiche von 0 C bis unterhalb der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt, wobei man vorzugsweise bei Zimmeitemperatur arbeiten wird. Die Dauer beträgt 10 Minuten bis 12 Stunden.
In jenen Fällen, in denen R1 in der Verbindung der Formel II eine niedere Alkylthio- oder Arylmethylthiogruppe mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, erfolgt die Reduktion durch Schwefelabspaltung, so insbesondere durch Behandeln mit Raneynickel in einem inerten organischen Lösungsmittel, wobei man für diesen Fall die gleichen Lösungsmittel, Reaktionszeiten und Reaktionstemperaturen anwenden kann, wie dies für die Reduktion der 5-Halogenverbindungen mittels Raneynickel beschrieben worden ist.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise abtrennen. So kann man beispielsweise das Reaktionsgemisch mit überschüssiger verdünnter Salzsäure vermischen und mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Äther oder Methylenchlorid, extrahieren. Die organische Schicht kann hierauf abgetrennt, mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft werden. Der Rückstand kann in an sich bekannter Weise, z. B. durch Chromatographie oder durch Umkristallisieren, gereinigt werden. Anderseits kann man die Verbindungen der Formel I auch durch Vermischen des Reaktionsgemisches mit Wasser ausfällen und den Niederschlag durch Filtrieren abtrennen, mit Wasser waschen, trocknen und beispielsweise aus einer Mischung von Aceton und Hexan umkristallisieren.
Die in der vorliegenden Beschreibung verwendete Bezeichnung Niederalkyl und Ableitungen davon beziehen sich auf geradlinige, sowie auf verzweigte Kohlenwasserstoffketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexylreste usw. Die Bezeichnung niederaliphatische Amine bezieht sich auf mono-, di- und trisubstituierte aliphatische Amine, wobei die aliphatische Gruppe eine niedere Alkylgruppe darstellt und die Gesamtkohlenstoffzahl im aliphatischen Amin zwischen 1 und 12 schwanken kann. Die hier verwendete Bezeichnung Aryl bezieht sich auf substituierte und unsubstituierte Phenylreste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, wie z. B. o-, m- und p-methylsubstituierte Phenylreste.
Die Ausgangsprodukte der Formel II lassen sich nach dem folgenden Reaktionsschema herstellen:
EMI2.1
In den obigen Formeln hat R1 die zuvor angegebene Bedeutung.
Das 1 -Tetralon der Formel IV kann dadurch erhalten werden, dass man eine wässrige Lösung von Chromtrioxyd einer Lösung der Verbindung der Formel III in Essigsäure hinzugibt und das erhaltene Gemisch während 24 Stunden auf 40 C hält. Hierauf wird das Gemisch mit wässriger Natriumbisulfitlösung verdünnt und das Produkt mit Äther extrahiert. Durch Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man das 1 -Tetralon der Formel IV.
Eine Lösung der Verbindung dieser letzteren Verbindung in Dimethylformamid wird mit Cuprochlorid oder -jodid behandelt, wobei man das entsprechende 5-Chlor- oder 5-Jod-1-tetralon der Formel V, worin R1 ein Chlor- oder Jodatom darstellt, erhält. Behandelt man die vorgenannte Verbindung mit Cuprooxyd und einem Natrium-niederalkanthiolat oder Natrium-arylmethanthiolat, so gelangt man zu den entsprechenden 5-Alkylthio- oder 5-Arylmethylthio 1 -tetralonen der Formel V, bei denen der Rest R1 einen niederen Alkylthio- oder Arylmethylthiorest darstellt. Diese Mischungen werden hierauf unter Rückfluss während 24 Stunden erhitzt, dann mit Benzol versetzt und die Lösung von etwa ausgeschiedenen, festen Materialien durch Abdekantieren befreit.
Die Benzollösung wird hierauf mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft, wobei man das in 5-Stellung substituierte 1-Tetralon der Formel V erhält.
Diese letzteren Verbindungen werden mit 2 oder mehreren Äquivalenten eines Dialkylcarbonats, wie z. B. Diäthylcarbonat, in Gegenwart von einem oder mehreren Äquivalenten eines Alkalimetallhydrids, wie z. B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid usw., in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie z. B. Hexan, Cyclohexan, Heptan, Isooctan, Benzol, Toluol, Xylol usw., erhitzt, wobei man zu den entsprechenden 2-Alkoxycarbonyl-1 -tetralonen gelangt. Letztere Verbindungen werden mit einem Alkalimetallhydrid in einem Kohlenwasserstoff behandelt.
Die so erhaltenen Produkte werden dann mit einem a-Halogenessigsäureester, wie z. B. a-Bromessigsäureäthylester, a-Jodessigsäuremethylester usw., behandelt, wobei man zu den entsprechenden 2-Alkoxycarbonyl-2-(alkoxycarbonylmethyl)-1-tetralonderivaten gelangt. Die letzteren werden mit wässriger Säure, z. B. mit einer wässrigen Mischung von Salzsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure usw., hydrolysiert, wobei man die entsprechenden 2-(Carboxymethyl) 1 -tetralonderivate erhält. Diese letzteren Verbindungen werden mit einem Reduktionsmittel, wie z. B. Natriumborhydrid oder Lithiumborhydrid, oder mit einem Äquivalent Wasserstoff in Gegenwart eines Platinkatalysators od. dgl.
reduziert, wobei man die entsprechenden 1-Hydroxy-1,2,3,4tetrahydro-2-naphthylessigsäurederivate erhält. Diese letzteren Verbindungen werden durch Behandeln mit einer äquivalenten Menge Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie z. B. Platin, Palladium usw., hydrogenolysiert, wobei man die entsprechenden 1,2,3,4-Tetrahydro2-naphthylessigsäurederivate erhält. Diese Verbindungen werden in an sich bekannter Weise, beispielsweise mit einem Alkanol in Gegenwart von Bortrifluorid, verestert und hierauf durch Erhitzen mit einem Palladium-auf-Kohle-Katalysator bei einer Temperatur von 1800 C oder mehr dehydriert, wobei man die entsprechenden 2-Naphthylessigsäureester erhält.
Die letzteren Verbindungen werden mit einem Alkalimetallhydrid in einem Äther und hierauf mit einem Alkylhalogenid, wie z. B. Methyljodid, behandelt, wobei man die entsprechenden 2 -(2 -Naphthyl)-propionsäureester-derivate erhält. Diese Ester werden hierauf zu den entsprechenden Propionsäuren der Formel II in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit einer wässrigen, methanolischen, 5 %igen Natriumhydroxydlösung, hydrolysiert.
Die Verbindungen der Formel II, in denen Rt ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, lassen sich auch nach dem folgenden Reaktionsschema herstellen:
EMI3.1
In den obigen Formeln bedeutet R3 ein Brom-, Chloroder Jodatom.
Bei der obigen Ausführungsform werden die bekannten Verbindungen der Formel VII einer Friedel-Crafts-Reaktion mittels Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Nitrobenzol, Dichloräthylen, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Tetrachloräthylen, Schwefelkohlenstoff usw., unterworfen. Der bevorzugte Katalysator ist Aluminiumtrichlorid, doch kann man auch eine andere Lewissäure verwenden. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen im Bereiche von 0 bis 1000 C. Die Dauer hängt von der Temperatur ab, ist aber im allgemeinen nach ungefähr 10 Stunden beendet. Mit einem Aluminiumtrichloridkatalysator erfolgt die Umsetzung vorzugsweise bei 0 bis 30"C während 30 Minuten bis 2 Stunden.
Die 6 -Methoxy-2 -acetylnaphthalin- derivate der Formel VIII werden hierauf vom Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise abgetrennt. Die letzteren Verbindungen werden hierauf mit Dimethylsulfoniummethylid oder Dimethyloxosulfoniummethylid in einem inerten, organischen Lösungsmittel unter Bildung des entsprechenden Propylenoxyds umgesetzt. Das Dimethylsulfoniummethylid oder Dimethyloxosulfoniummethylid kann in situ durch Vermischen von Dimethylsulfonium- oder Dimethyloxosulfoniumchlorid, -bromid oder -jodid mit einem molaren Überschuss einer starken Base im Lösungsmittelsystem hergestellt werden. Als starke Base kommen Alkalimetall-niederalkoxyde, wie z. B. Natrium- oder Kaliummethoxyd, -äthoxyd, -propoxyd, -n-butoxyd oder -tert.-butoxyd, in Frage.
Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur im Bereiche von 0 bis 50 C, bis das Propylenoxyd gebildet ist. Das Reaktionsgemisch wird hierauf neutralisiert, mit Wasser verdünnt und das ausgefällte Propylenoxyd aus dem Gemisch durch Filtrieren abgetrennt. Das Propylenoxyd kann hierauf in das entsprechende Propanal der Formel IX übergeführt werden, indem man in Abwesenheit eines Katalysators auf eine genügend hohe Temperatur erhitzt, um die Überführung in das Propanal zu bewirken, d. h. indem man auf eine Temperatur von über 220 0 C entweder in Anwesenheit oder in Abwesenheit eines inerten, organischen Lösungsmittels erhitzt. Arbeitet man in einem inerten, organischen Lösungsmittelsystem in Gegenwart einer Lewissäure, wie z. B. Bortrifluorid-ätherat, so reichen auch niedrigere Temperaturen aus.
Der Aldehyd wird beispielsweise bei Temperaturen von 0 bis 30 C im letzteren Falle erhalten. Diese Umsetzungen werden in einer inerten Atmosphäre, z. B. in einer Stickstoffatmosphäre, durchgeführt. Die Propanale der Formel In werden in die entsprechenden Propionsäuren der Formel X durch Oxydation, beispielsweise mit einer Chromsäurelösung, übergeführt.
Diese Oxydation erfolgt in einer Mischung von Aceton und einer 6-lOnormalen wässrigen Lösung von Chromsäure unter Kühlen. Die Jones-Oxydation ist die bevorzugte Methode. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit Wasser verdünnt und das ausgefällte Produkt abgetrennt, gewaschen und getrocknet, wobei man in 5-Stellung substituierte 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäuren der Formel X erhält.
Die bevorzugte 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure der Formel list die d-isomere Verbindung. Um diese Verbindung zu erhalten, wird die erhaltene racemische Propionsäure der Formel I optisch aufgespalten, was man durch selektiven biologischen Abbau oder durch Herstellung des Gemisches diastereoisomerer Salze der 2-(6-Methoxy2-naphthyl)-propionsäure mit einer optisch aktiven Base, wie z. B. Cinchonidin, und durch Auftrennung der so erhaltenen diastereoisomeren Salze durch fraktionierte Kristallisation erreichen kann. Die abgetrennten diastereoisomeren Salze werden hierauf mit einer Säure gespalten, wobei man die gewünschte d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure erhält.
Das bevorzugte 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-1 -propanol der Formel list die isomere Verbindung. Diese kann durch optische Aufspaltung der entsprechenden d- und l-Propanole der Formel I, beispielsweise durch selektive biologische Aufspaltung oder durch Herstellung der diastereoisomeren Salze des Phthalsäuremonoesters des 2-(6-Methoxy 2-naphthyl)-1 -propanols mit einer optisch aktiven Base, wie z. B. Cinchonidin, und durch Auftrennen der so gebildeten isomeren Verbindungen durch fraktionierte Kristallisation hergestellt werden. Die getrennten isomeren Salze werden hierauf mit Säure gespalten, wobei man den entsprechenden Ester erhält, den man unter Bildung des entsprechenden l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-1 -propanols hydrolysiert.
Werden als Ausgangsprodukte Verbindungen der Formel II eingesetzt, welche eine der d-2 -(6 -Methoxy-2 -naphthyl) - propionsäure bzw. l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-1 -propanol der Formel I entsprechende sterische Struktur aufweisen, so werden letztere Verbindungen nach dem erfindungsgemässen Verfahren direkt erhalten.
Die Verbindungen der Formel I besitzen entzündungshemmende, analgetische und antipyretische Wirkungen und werden daher für die Behandlung von Entzündungen, Schmerzen und Fieberzuständen bei Mensch und Tier angewandt. So kann man beispielsweise Entzündungen der Skelettmuskulatur, der Gelenke und anderer Gewebe behandeln.
Daher eignen sich diese Verbindungen für die Behandlung von durch Entzündungen hervorgerufenen Zuständen, wie z. B. Rheumatismus, Hirnerschütterungen, Risswunden, Arthritis, Knochenbrüchen, posttraumatischen Zuständen und Gicht.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1
Eine Lösung von 10 g 2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure in 200 cm3 einer 10%gen wässrigen Natriumhydroxydlösung wird bei 90" C mit 30 g einer Nickel Aluminium-Legierung in kleinen Portionen behandelt. Nach dem Rühren des Gemisches während 2 Stunden wird es filtriert, mit überschüssiger verdünnter Salzsäure verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert, wobei man 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure erhält.
Wiederholt man diese Arbeitsweise mit den entsprechenden Chlor- und Jodverbindungen, so erhält man in diesen Fälllen gleichfalls die 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure.
Wiederholt man diese Arbeitsweise mit 2-(5-Brom6-methoxy-2-naphthyl)-1 -propanol, so erhält man 2 -(6 -Methoxy-2 -naphthyl) -1 -propanol.
Beispiel 2
Arbeitet man nach den Angaben von Beispiel 1 unter Verwendung von 30 g einer Kobalt-Aluminium-Legierung, so erhält man 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure bzw.
2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-1 -propanol.
Beispiel 3
Arbeitet man gemäss Beispiel 1 unter Verwendung von 2-(5 -Brom-6 -methoxy-2 -naphthyl)-1 -propanol, welches die isomere Struktur aufweist, welche dem l-2-(6-Methoxy- 2-naphthyl)-1-propanol entspricht, so erhält man die letztere Verbindung.
Wiederholt man das Beispiel 1 unter Verwendung von 2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, welche die isomere Struktur aufweist, welche der d-2-(6-Methoxy2-naphthyl)-propionsäure entspricht, so gelangt man zu der letzteren Verbindung.
Beispiel 4
Ein 250-cm3-Kolben, welcher mit einem Rückflusskondenser und einem Stickstoffzufuhrrohr ausgerüstet ist, wird mit 60 g Magnesiumpulver, 50 cm3 wasserfreiem Methanol und 10 g Triäthylamin versetzt. Dann wird der Kolben mit Stickstoff ausgespült und eine Stickstoffatmosphäre während der Reaktionsdauer aufrechterhalten.
0,1 Mol 2-(5 -Brom-6 -methoxy-2 -naphthyl)-propionsäure in 15,0 g Methanol wird langsam hinzugegeben und das Gemisch während einer weiteren Stunde unter Rückfluss erhitzt.
Dann ist die Umsetzung beendet. Das gekühlte Gemisch wird so lange mit 6n Salzsäure versetzt, bis kein Magnesium mehr vorhanden ist. Das Gemisch wird dann in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und durch Einengen der Lösung zum Kristallisieren gebracht. Dann versetzt man mit Hexan.
Wiederholt man diese Arbeitsweise mit den entsprechenden 5-Chlor- und 5-Jodverbindungen, so erhält man in jedem Falle die 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure.
Beispiel 5
Wiederholt man die Arbeitsweise gemäss Beispiel 4 unter Verwendung von 2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)propionsäure, welche die isomere Struktur aufweist, welche der d-2-(6-Methoxy-i! d-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure entspricht, so erhält man die letztere Verbindung.
Wiederholt man die Arbeitsweise gemäss Beispiel 4 unter Verwendung von 2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)1-propanol, welches die isomere Struktur aufweist, welche dem 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-1 -propanol entspricht, so gelangt man zu der letzteren Verbindung.
Beispiel 6
Eine Lösung von 1 g 2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)- propionsäure in 10 cm3 wasserfreiem Methanol wird mit 1 g Raneynickel vermischt und während 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird getrocknet und aus einer Mischung von Aceton und Hexan umkristallisiert, wobei man die 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure erhält.
Wiederholt man diese Arbeitsweise mit den entsprechenden Chlor- und Jodverbindungen, so erhält man in jedem Falle die 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure.
Wiederholt man diese Arbeitsweise mit 2-(5-Halo 6-methoxy-2-naphthyl)-1 -propanolen, so erhält man 2 -(6 -Methoxy-2 -naphthyl) -1 -propanol.
Wiederholt man die obigen Arbeitsmethoden, geht aber von Verbindungen aus, welche isomere Strukturen aufweisen, die der d-2-06-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure und dem 1-2 -(6 -Methoxy-2 -naphthyl)-1 -propanol entsprechen, so erhält man die entsprechenden Produkte.
Beispiel 7
Eine Lösung von 1 g 2-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-
1-propanol in 10 cm3 wasserfreiem Methanol wird mit
100 mg eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators vermischt und bei Zimmertemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre während 12 Stunden gerührt. Dann wird das Gemisch filtriert, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extra hiert. Die organische Phase wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert, wobei man 2-(6-Methoxy 2-naphthyl)-1 -propanol erhält.
Wiederholt man die obige Arbeitsweise mit den entsprechenden Chlor- und Jodverbindungen, so erhält man in jedem Falle das 2-(6 -Methoxy-2 -naphthyl)-1 -propanol.
Wiederholt man die obige Arbeitsweise unter Verwendung von 2 -(5 -Halo-6 -methoxy-2-naphthyl)-propionsäuren, so erhält man 2-(6 -Methoxy-2-naphthyl) -propionsäure.
Wiederholt man die obigen Methoden unter Verwendung von Ausgangsverbindungen, welche isomere Strukturen haben, die der d-2-(6 -Methoxy-2 -naphthyl)-propionsäure und dem l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-1 -propanol entsprechen, so gelangt man zu den entsprechenden Verbindungen.
Beispiel 8
Eine Lösung von 1 g 2-(6-Methoxy-5-methylthio-2-naph- thyl)-propionsäure und 10 cm3 wasserfreiem Methanol wird mit 1 g Raneynickel vermischt und während 12 Stunden unter Rückflusstemperatur erhitzt. Dann wird das Gemisch filtriert und das Filtrat mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird getrocknet und aus einer Mischung von Aceton und Hexan umkristallisiert, wobei man die 2-(6-Methoxy2-naphthyl)-propionsäure erhält.
Wiederholt man diese Arbeitsweise unter Verwendung von 2-(5 -Benzylthio-6 -methoxy-2 -naphthyl)-propionsäure, so erhält man 2-(6 -Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure.
Wiederholt man diese Arbeitsmethode unter Verwendung von 2-(5 -Alkylthio-6-methoxy-2-naphthyl)-1 -propanolen, so erhält man jeweils 2 -(6 -Methoxy-2 -naphthyl)-1 -propanol.
Wiederholt man die obige Arbeitsweise mit 2-(6-Meth oxy-5-methylthio-2-naphthyl)-propionsäure und 2-(6-Meth oxy-5 -methylthio-2 -naphthyl)-1 -propanol, welche isomere Strukturen haben, die der d-2-(6 -Methoxy-2-naphthyl)- propionsäure und dem l-2-(6-Methoxy-2-naphthyl) -
1 -propanol entsprechen, so erhält man die entsprechenden letzteren Verbindungen.
Beispiel 9
Eine Lösung von 230 g dl-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure in 4,6 Liter Methanol wird hergestellt. Diese Lösung wird so lange zum Sieden erhitzt, bis sie trübe ist.
Hierauf versetzt man mit einer ausreichenden Menge an Methanol, um die Lösung wiederum klarzustellen. Diese heisse Lösung wird einer auf ungefähr 60" C erhitzten Lösung von 296 g Cinchonidin in 7,4 Liter Methanol zugegeben. Die Lösungen werden unter Rühren miteinander vereinigt und das vereinigte Gemisch hierauf bei Zimmertemperatur während 2 Stunden stehengelassen. Nachdem das Reaktionsgemisch die Zimmertemperatur erreicht hat, wird während weiteren 2 Stunden gerührt und hierauf filtriert. Das abfiltrierte feste Material wird mehrere Male mit kaltem Methanol gewaschen und dann getrocknet.
100 g der Cinchonidinsalzkristalle werden in eine Mischung von 600 cm3 Äthylacetat und 450 cm3 wässrige 2n Salzsäure eingerührt. Nachdem man das Gemisch während 2 Stunden gerührt hat, wird die Äthylacetatschicht entfernt und mit Wasser neutral gewaschen, hierauf über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Auf diese Weise erhält man die d-2-(6-Methoxy-2 -naphthyl) -propionsäure.
Beispiel 10
Eine Mischung von 22 g d- und l-2-(6-Methoxy-2-naph- thyl)-1-propanol, 30 g Phthalsäureanhydrid und 500 cm3 Pyridin wird während 6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das erhaltene Gemisch mit Salzsäure verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, silber Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man den Phthalsäureester erhält, den man aus wässrigem Äthanol auskristallisieren lässt.
36 g dieses Esters, 29 g Cinchonidin und 500 cm3 Methanol werden während 2 Stunden gerührt. Hierauf wird das Gemisch so lange stehengelassen, bis eine vollständige Auskristallisierung erfolgt ist. Die Kristalle werden durch Filtrieren isoliert und mit Methanol gewaschen, wobei man das Filtrat und die Waschwasser sammelt. Die Kristalle werden hierauf aus Methanol umkristallisiert, filtriert, gewaschen und getrocknet. Die reinen Kristalle werden zu 600 cm3 0,2n Salzsäure hinzugegeben und das erzielte Gemisch während 2 Stunden gerührt und hierauf mit Diäthyläther extrahiert.
Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der erhaltene Rückstand wird einer Mischung von 5 g Natriumhydroxyd, 250 cm3 Wasser und 250 cm3 Tetrahydrofuran hinzugefügt. Nachdem man das erhaltene Gemisch während 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt hat, wird das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit wässriger Säure und hierauf mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man eines der optischen Isomeren von 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-1 -propanol erhält.
Die vereinigten Filtrate und Waschwasser werden eingedampft und der Rückstand in der oben erwähnten Weise behandelt, um das Synchronidinsalz aufzuspalten. Der Ester wird hydrolysiert, wobei man das andere optische Isomere von 2 -(6-Methoxy-2-naphthyl)-1 -piopanol erhält.
The present invention relates to a process for the preparation of 2- (6-methoxy-2-naphthyl) -propionic acid and 2- (6-methoxy-2-naphthyl) -1 -propanol, which compounds of the following formula:
EMI1.1
correspond, in which the radical R is a carboxyl radical or a hydroxymethyl radical, this process consisting in that the radical R1 is in the 5-position of a compound of the following formula:
EMI1.2
wherein R1 represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom or a lower alkylthio or arylmethylthio radical having up to 9 carbon atoms, removed by reduction.
According to one embodiment, the 5-halogen compounds of the formula II are treated with a nickel-aluminum or cobalt-aluminum alloy and with an alkali metal hydroxide in an aqueous solvent until the 5-halogen atom is eliminated. The amount of alloy to be used and of alkali metal hydroxide to be used should be such that it is sufficient to absorb at least 1 and preferably 2 to 50 mol of hydrogen per mole from the nickel or the cobalt. The nickel-aluminum or cobalt-aluminum alloy preferably has a particle size of less than 1 mm and an aluminum content of at least 10 and preferably 10 to 99.5% by weight. Suitable alkali metal hydroxides are sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide.
A suitable solvent for this reaction is water together with 0 to 90% by volume of an inert, water-miscible solvent, such as. B. methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, tert. Butanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc. This reaction is carried out at a temperature in the range from O "C to the reflux temperature of the reaction mixture and preferably at a temperature of at least 40 C. The time required for the reduction of the halogen atom depends on the reaction temperature. In general 15 minutes to 12 hours are sufficient for this implementation.
On the other hand, the 5-halogen compounds of the formula II can be reacted with a mixture of magnesium (preferably in the form of a powder with a particle size of less than 1 mm), a lower alkanol and, if desired, a molar excess of an aliphatic amine until the corresponding compound of Formula I is formed. This reaction takes place at a temperature in the range from 0 ° C. to the reflux temperature of the reaction mixture and preferably at at least 20 ° C. and in an inert atmosphere, such as nitrogen. The reaction time required for the reduction of the halogen atom in the 5-position depends A period of from 10 minutes to 12 hours is generally sufficient for this, and at reflux temperatures the reaction is complete within 1 hour.
On the other hand, you can the 5-halogen compound of formula II with Raney nickel in an inert organic solvent, such as. B. a lower alkanol, an ester with up to 6 carbon atoms, such as. B. ethyl acetate, or a lower alkanecarboxylic acid, such as. B. acetic acid, if desired in a hydrogen atmosphere.
The reaction takes place at a temperature of at least 0 ° C. and preferably at a temperature of more than 20 ° C. for 10 minutes to 24 hours. It is best to work at the reflux temperature.
According to another alternative, the 5-halogen compounds of the formula II can be mixed with palladium-on-carbon, platinum or platinum oxide in a hydrogen atmosphere in an inert organic solvent, e.g. B. such as has been described above for the treatment with Raney nickel. The reaction is advantageously carried out at a temperature in the range from 0 ° C. to below the reflux temperature of the solvent, preferably working at room temperature. The duration is 10 minutes to 12 hours.
In those cases in which R1 in the compound of formula II is a lower alkylthio or arylmethylthio group with up to 9 carbon atoms, the reduction is carried out by splitting off sulfur, in particular by treating with Raney nickel in an inert organic solvent, in which case the can use the same solvent, reaction times and reaction temperatures as has been described for the reduction of the 5-halogen compounds by means of Raney nickel.
The compounds of the formula I can be separated off from the reaction mixture in a manner known per se. For example, the reaction mixture can be mixed with excess dilute hydrochloric acid and treated with a suitable solvent, such as. B. ether or methylene chloride, extract. The organic layer can then be separated, washed with water and evaporated to dryness. The residue can in a conventional manner, for. B. by chromatography or by recrystallization can be purified. On the other hand, the compounds of the formula I can also be precipitated by mixing the reaction mixture with water and the precipitate can be separated off by filtration, washed with water, dried and, for example, recrystallized from a mixture of acetone and hexane.
The term lower alkyl used in the present description and derivatives thereof refer to straight and branched hydrocarbon chains with 1 to 6 carbon atoms, such as. B. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, etc. The designation of lower aliphatic amines refers to mono-, di- and trisubstituted aliphatic amines, where the aliphatic group represents a lower alkyl group and the total carbon number in the aliphatic amine can vary between 1 and 12. The term aryl used here refers to substituted and unsubstituted phenyl radicals having up to 8 carbon atoms, such as. B. o-, m- and p-methyl-substituted phenyl radicals.
The starting products of the formula II can be prepared according to the following reaction scheme:
EMI2.1
In the above formulas, R1 has the meaning given above.
The 1-tetralone of the formula IV can be obtained by adding an aqueous solution of chromium trioxide to a solution of the compound of the formula III in acetic acid and keeping the mixture obtained at 40 ° C. for 24 hours. The mixture is then diluted with aqueous sodium bisulfite solution and the product is extracted with ether. The 1-tetralone of the formula IV is obtained by evaporating the solvent in vacuo.
A solution of the compound of this latter compound in dimethylformamide is treated with cuprous chloride or iodide to give the corresponding 5-chloro- or 5-iodo-1-tetralone of the formula V, in which R1 is a chlorine or iodine atom. If the aforementioned compound is treated with cuprous oxide and a sodium lower alkanethiolate or sodium aryl methanethiolate, the corresponding 5-alkylthio- or 5-arylmethylthio 1-tetralones of the formula V, in which the radical R1 is a lower alkylthio or arylmethylthio radical, is obtained . These mixtures are then heated under reflux for 24 hours, then benzene is added and the solution is freed from any solid materials that have separated out by decanting off.
The benzene solution is then washed with water and evaporated to dryness, the 1-tetralone of the formula V substituted in the 5-position being obtained.
These latter compounds are treated with 2 or more equivalents of a dialkyl carbonate such as e.g. B. diethyl carbonate, in the presence of one or more equivalents of an alkali metal hydride, such as. Sodium hydride, potassium hydride, etc., in a hydrocarbon solvent, such as. B. hexane, cyclohexane, heptane, isooctane, benzene, toluene, xylene, etc., heated, resulting in the corresponding 2-alkoxycarbonyl-1-tetralones. The latter compounds are treated with an alkali metal hydride in a hydrocarbon.
The products thus obtained are then treated with an α-haloacetic acid ester, such as. B. ethyl a-bromoacetate, methyl a-iodoacetate, etc., treated, resulting in the corresponding 2-alkoxycarbonyl-2- (alkoxycarbonylmethyl) -1-tetralone derivatives. The latter are treated with aqueous acid, e.g. B. with an aqueous mixture of hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, etc., hydrolyzed to give the corresponding 2- (carboxymethyl) 1-tetralone derivatives. These latter compounds are treated with a reducing agent such as e.g. B. sodium borohydride or lithium borohydride, or with one equivalent of hydrogen in the presence of a platinum catalyst or the like.
reduced, giving the corresponding 1-hydroxy-1,2,3,4 tetrahydro-2-naphthylacetic acid derivatives. These latter compounds are prepared by treating with an equivalent amount of hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, such as e.g. B. platinum, palladium, etc., hydrogenolyzed to obtain the corresponding 1,2,3,4-tetrahydro2-naphthylacetic acid derivatives. These compounds are esterified in a manner known per se, for example with an alkanol in the presence of boron trifluoride, and then dehydrogenated by heating with a palladium-on-carbon catalyst at a temperature of 1800 ° C. or more, the corresponding 2-naphthylacetic acid esters being obtained .
The latter compounds are treated with an alkali metal hydride in an ether and then with an alkyl halide such as e.g. B. methyl iodide, treated, the corresponding 2- (2-naphthyl) propionic acid ester derivatives being obtained. These esters are then converted to the corresponding propionic acids of the formula II in a manner known per se, e.g. B. by treatment with an aqueous, methanolic, 5% sodium hydroxide solution, hydrolyzed.
The compounds of the formula II in which Rt is a chlorine, bromine or iodine atom can also be prepared according to the following reaction scheme:
EMI3.1
In the above formulas, R3 denotes a bromine, chlorine or iodine atom.
In the above embodiment, the known compounds of formula VII a Friedel-Crafts reaction using acetyl chloride or acetic anhydride in an inert organic solvent, such as. B. nitrobenzene, dichlorethylene, methylene chloride, carbon tetrachloride, chloroform, tetrachlorethylene, carbon disulfide, etc., are subjected. The preferred catalyst is aluminum trichloride, but another Lewis acid can be used. The reaction takes place at temperatures in the range from 0 to 1000 C. The duration depends on the temperature, but is generally complete after about 10 hours. With an aluminum trichloride catalyst, the reaction is preferably carried out at 0 to 30 ° C. for 30 minutes to 2 hours.
The 6-methoxy-2-acetylnaphthalene derivatives of the formula VIII are then separated off from the reaction mixture in a manner known per se. The latter compounds are then reacted with dimethylsulfonium methylide or dimethyloxosulfonium methylide in an inert, organic solvent to form the corresponding propylene oxide. The dimethylsulfonium methylide or dimethyloxosulfonium methylide can be prepared in situ by mixing dimethylsulfonium or dimethyloxosulfonium chloride, bromide or iodide with a molar excess of a strong base in the solvent system. As a strong base, alkali metal lower alkoxides, such as. B. sodium or potassium methoxide, ethoxide, propoxide, n-butoxide or tert-butoxide in question.
The reaction takes place at a temperature in the range from 0 to 50 ° C. until the propylene oxide is formed. The reaction mixture is then neutralized, diluted with water and the precipitated propylene oxide is separated off from the mixture by filtration. The propylene oxide can then be converted into the corresponding propanal of the formula IX by heating, in the absence of a catalyst, to a temperature high enough to bring about the conversion into the propanal; H. by heating to a temperature of over 220 ° C. either in the presence or in the absence of an inert, organic solvent. If you work in an inert, organic solvent system in the presence of a Lewis acid, such as. B. boron trifluoride etherate, lower temperatures are sufficient.
The aldehyde is obtained in the latter case, for example, at temperatures from 0 to 30 ° C. These reactions are carried out in an inert atmosphere, e.g. B. in a nitrogen atmosphere performed. The propanals of the formula In are converted into the corresponding propionic acids of the formula X by oxidation, for example with a chromic acid solution.
This oxidation takes place in a mixture of acetone and a 6-10 normal aqueous solution of chromic acid with cooling. Jones oxidation is the preferred method. The reaction mixture is then diluted with water and the precipitated product is separated off, washed and dried, with 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acids of the formula X substituted in the 5-position being obtained.
The preferred 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid of the formula is the d-isomeric compound. In order to obtain this compound, the resulting racemic propionic acid of the formula I is optically split up, which can be achieved by selective biodegradation or by preparing the mixture of diastereoisomeric salts of 2- (6-methoxy2-naphthyl) propionic acid with an optically active base, such as . B. cinchonidine, and can be achieved by fractionating the diastereoisomeric salts thus obtained by fractional crystallization. The separated diastereoisomeric salts are then cleaved with an acid, the desired d-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid being obtained.
The preferred 2- (6-methoxy-2-naphthyl) -1-propanol of the formula is the isomeric compound. This can be done by optical splitting of the corresponding d- and l-propanols of the formula I, for example by selective biological splitting or by preparing the diastereoisomeric salts of the phthalic acid monoester of 2- (6-methoxy-2-naphthyl) -1-propanol with an optically active base such as B. cinchonidine, and by separating the isomeric compounds thus formed by fractional crystallization. The separated isomeric salts are then cleaved with acid, giving the corresponding ester which is hydrolyzed to form the corresponding l-2- (6-methoxy-2-naphthyl) -1-propanol.
If compounds of the formula II are used as starting materials, which one of the d-2- (6-methoxy-2-naphthyl) -propionic acid or l-2- (6-methoxy-2-naphthyl) -1-propanol of the formula I corresponds have steric structure, the latter compounds are obtained directly by the process according to the invention.
The compounds of the formula I have anti-inflammatory, analgesic and antipyretic effects and are therefore used for the treatment of inflammation, pain and feverish conditions in humans and animals. For example, inflammation of the skeletal muscles, joints and other tissues can be treated.
Therefore, these compounds are useful in the treatment of inflammatory conditions such as: B. rheumatism, concussions, lacerations, arthritis, broken bones, post-traumatic conditions and gout.
The invention is illustrated by the following examples.
example 1
A solution of 10 g of 2- (5-bromo-6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid in 200 cm3 of a 10% aqueous sodium hydroxide solution is treated at 90 ° C. with 30 g of a nickel-aluminum alloy in small portions After stirring the mixture for 2 hours, it is filtered, diluted with excess dilute hydrochloric acid and extracted with methylene chloride, the organic phase is evaporated to dryness and the residue is recrystallized from a mixture of methylene chloride and hexane, whereby 2- (6-methoxy-2 naphthyl) propionic acid.
If this procedure is repeated with the corresponding chlorine and iodine compounds, 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid is likewise obtained in these cases.
If this procedure is repeated with 2- (5-bromo-6-methoxy-2-naphthyl) -1-propanol, 2 - (6-methoxy-2-naphthyl) -1-propanol is obtained.
Example 2
If you work according to the instructions in Example 1 using 30 g of a cobalt-aluminum alloy, 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid or
2- (6-methoxy-2-naphthyl) -1-propanol.
Example 3
If you work according to Example 1 using 2- (5-bromo-6-methoxy-2-naphthyl) -1-propanol, which has the isomeric structure that corresponds to the l-2- (6-methoxy-2-naphthyl) - Corresponds to 1-propanol, the latter compound is obtained.
If example 1 is repeated using 2- (5-bromo-6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid, which has the isomeric structure which corresponds to d-2- (6-methoxy2-naphthyl) propionic acid, so one arrives at the latter connection.
Example 4
A 250 cm3 flask, which is equipped with a reflux condenser and a nitrogen supply tube, is mixed with 60 g of magnesium powder, 50 cm3 of anhydrous methanol and 10 g of triethylamine. The flask is then purged with nitrogen and a nitrogen atmosphere is maintained for the duration of the reaction.
0.1 mol of 2- (5-bromo-6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid in 15.0 g of methanol is slowly added and the mixture is refluxed for a further hour.
Then the implementation is over. 6N hydrochloric acid is added to the cooled mixture until magnesium is no longer present. The mixture is then poured into water and extracted with methylene chloride. The organic layer is separated, washed with water and crystallized by concentration of the solution. Then hexane is added.
If this procedure is repeated with the corresponding 5-chloro and 5-iodine compounds, 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid is obtained in each case.
Example 5
If the procedure according to Example 4 is repeated using 2- (5-bromo-6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid, which has the isomeric structure that of d-2- (6-methoxy-i! D-2- (6-Methoxy-2-naphthyl) propionic acid corresponds to the latter compound.
If the procedure according to Example 4 is repeated using 2- (5-bromo-6-methoxy-2-naphthyl) 1-propanol, which has the isomeric structure that corresponds to 2- (6-methoxy-2-naphthyl) -1 -propanol, one arrives at the latter compound.
Example 6
A solution of 1 g of 2- (5-bromo-6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid in 10 cm3 of anhydrous methanol is mixed with 1 g of Raney nickel and refluxed for 12 hours. The mixture is filtered and the filtrate is diluted with water. The precipitate is dried and recrystallized from a mixture of acetone and hexane to give 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid.
If this procedure is repeated with the corresponding chlorine and iodine compounds, 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid is obtained in each case.
If this procedure is repeated with 2- (5-halo-6-methoxy-2-naphthyl) -1-propanols, 2- (6-methoxy-2-naphthyl) -1-propanol is obtained.
If the above working methods are repeated, the starting point is compounds which have isomeric structures, those of d-2-06-methoxy-2-naphthyl) propionic acid and 1-2 - (6-methoxy-2-naphthyl) -1 -propanol, the corresponding products are obtained.
Example 7
A solution of 1 g of 2- (5-bromo-6-methoxy-2-naphthyl) -
1-propanol in 10 cm3 anhydrous methanol is mixed with
100 mg of a palladium-on-carbon catalyst mixed and stirred at room temperature in a hydrogen atmosphere for 12 hours. The mixture is then filtered, diluted with water and extracted with methylene chloride. The organic phase is evaporated to dryness and the residue is recrystallized from a mixture of methylene chloride and hexane, 2- (6-methoxy-2-naphthyl) -1-propanol being obtained.
If the above procedure is repeated with the corresponding chlorine and iodine compounds, 2- (6-methoxy-2-naphthyl) -1-propanol is obtained in each case.
If the above procedure is repeated using 2- (5-halo-6-methoxy-2-naphthyl) propionic acids, 2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid is obtained.
If the above methods are repeated using starting compounds which have isomeric structures corresponding to d-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid and l-2- (6-methoxy-2-naphthyl) -1 - correspond to propanol, one arrives at the corresponding compounds.
Example 8
A solution of 1 g of 2- (6-methoxy-5-methylthio-2-naphthyl) propionic acid and 10 cm3 of anhydrous methanol is mixed with 1 g of Raney nickel and refluxed for 12 hours. The mixture is then filtered and the filtrate is diluted with water. The precipitate is dried and recrystallized from a mixture of acetone and hexane, with 2- (6-methoxy2-naphthyl) propionic acid being obtained.
If this procedure is repeated using 2- (5-benzylthio-6-methoxy-2-naphthyl) -propionic acid, 2- (6-methoxy-2-naphthyl) -propionic acid is obtained.
If this working method is repeated using 2- (5-alkylthio-6-methoxy-2-naphthyl) -1-propanols, 2 - (6-methoxy-2-naphthyl) -1-propanol is obtained in each case.
The above procedure is repeated with 2- (6-Meth oxy-5-methylthio-2-naphthyl) propionic acid and 2- (6-Meth oxy-5-methylthio-2-naphthyl) -1-propanol, which have isomeric structures that of d-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid and l-2- (6-methoxy-2-naphthyl)
1-propanol, the corresponding latter compounds are obtained.
Example 9
A solution of 230 g of dl-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid in 4.6 liters of methanol is prepared. This solution is heated to the boil until it is cloudy.
A sufficient amount of methanol is then added to clear the solution again. This hot solution is added to a heated solution of 296 g of cinchonidine in 7.4 liters of methanol, heated to approximately 60 "C. The solutions are combined with one another with stirring and the combined mixture is then left to stand at room temperature for 2 hours. After the reaction mixture has reached room temperature , is stirred for a further 2 hours and then filtered, the solid material filtered off is washed several times with cold methanol and then dried.
100 g of the cinchonidine salt crystals are stirred into a mixture of 600 cm3 of ethyl acetate and 450 cm3 of aqueous 2N hydrochloric acid. After the mixture has been stirred for 2 hours, the ethyl acetate layer is removed and washed neutral with water, then dried over sodium sulfate and evaporated. In this way, d-2- (6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid is obtained.
Example 10
A mixture of 22 g of d- and l-2- (6-methoxy-2-naphthyl) -1-propanol, 30 g of phthalic anhydride and 500 cm3 of pyridine is stirred for 6 hours at room temperature. Then the resulting mixture is diluted with hydrochloric acid and extracted with methylene chloride. The combined extracts are washed neutral with water, dried silver sodium sulphate and evaporated to dryness, giving the phthalic acid ester, which is allowed to crystallize from aqueous ethanol.
36 g of this ester, 29 g of cinchonidine and 500 cm3 of methanol are stirred for 2 hours. The mixture is then left to stand until it has completely crystallized out. The crystals are isolated by filtration and washed with methanol, collecting the filtrate and washings. The crystals are then recrystallized from methanol, filtered, washed and dried. The pure crystals are added to 600 cm3 of 0.2N hydrochloric acid and the resulting mixture is stirred for 2 hours and then extracted with diethyl ether.
The extracts are combined, washed neutral with water and dried over sodium sulfate and evaporated to dryness.
The residue obtained is added to a mixture of 5 g of sodium hydroxide, 250 cm3 of water and 250 cm3 of tetrahydrofuran. After refluxing the resulting mixture for 2 hours, the mixture is extracted with methylene chloride. The combined extracts are washed neutral with aqueous acid and then with water, dried over sodium sulfate and evaporated, one of the optical isomers of 2- (6-methoxy-2-naphthyl) -1-propanol being obtained.
The combined filtrates and washing water are evaporated and the residue treated in the manner mentioned above in order to break down the synchronidine salt. The ester is hydrolyzed to give the other optical isomer of 2- (6-methoxy-2-naphthyl) -1-piopanol.