DE2533335C2 - 3-Methyl-3-aryl-brenztraubensäureester und Verfahren zur Herstellung substituierter Brenztraubensäureester - Google Patents

Description

oder einen Butensäureester der allgemeinen Formel

CH₂
R¹—C—CH-COOR² (Π)

OH

worin jeweils R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart einer elektrophilen Verbindung auf Temperaturen von 100 bis 250⁰C erhitzt.

Es ist zwar möglich, aus den Glycidsäureestern der allgemeinen Formel I die Butensäureester der allgemeinen Formel II zu erhalten, jedoch wurde gefunden, daß die Umwandlung der Verbindung der Formel I in die Verbindung der Formel III in Gegenwart einer elektrophilen Verbindung nicht immer über die Verbindung der Formel II erfolgt, und es wird angenommen, daß mindestens zum Teil gleichzeitig andere Reaktionen auftreten.

Die erfindungsgemäß als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen sind Verbindungen der oben angegebenen Formel I, worin R² eine niedere Alkylgruppe, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, tert.-ButyI-, Isobutylgrupps oder eine ähnliche Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und R¹ eine (gesättigte oder ungesättigte, geradkettige (unverzweigte) oder verzweigtkettige) Alkylgruppe, Cycloalkylgruppe oder Arylgruppe (einschließlich einer Alkaryl- und Aralkylgruppe) bedeuten. Konkrete Beispiele für Gruppen, die durch R¹ repräsentiert werden, sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl, Amyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Decyl-, Dodecyl-, Octadecyl-, Vinyl-, Allyl-, Methallyl-, Butenyl-, Pentenyl-, Hexenyl-, Heptenyl-, Octenyl-, Äthinyl-, Propinyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Methylcyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclodecyl-, Cycloundecyl-, Cyclododecyl-, Cyclopentadecyl-, Phenyl-, ToIyI-, Xylyl-, Benzyl-, Phenäthyl-, Phenylpropyl-, Naphthylmethyl-, o-Carboxybenzylgruppen und kondensierte und vernetzte Ringstrukturgruppen, wie Indanyl-, Indenyl-, Naphthyl-, Phenanthryl-Cyclopentano-polyhydrophenanthryl-, Adamantanyl-, Bicyclo[3.1.1]heptyl- und Bicyclo[2.2.2]octyl-Gruppen. Alle diese Gruppen können unsubstituiert sein oder einen oder mehrere Substituenten, welche die beabsichtigten Reaktionen nicht stören, enthalten. Beispiele für solche Substituenten sind Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- und Butoxygruppen; Acyloxygruppen, wie Acetoxy-, Propionoxy- und Butyroxygruppen; Nitrogruppen; Alkylaminogruppen, wie die Dimethylaminogruppe; und Halogene, wie Fluor, Chlor und Brom. Besonders wichtig unter den Gruppen, die durch R¹ repräsentiert werden, sind p-Alkylphenylreste einschließlich p-Methylphenyl, 4-Biphenylyl, 4-Cyclohexylphenyl, 3-Phenoxyphenyl, 4'-Fluor-4-biphenylyl, 2-Fluor-4-biphenylyl, 3-Benzoylphenyl und 6-Methoxy-2-naphthyl.

Die Verbindung der allgemeinen Formel I, die erfindungsgemäß als ein Ausgangsmaterial verwendet wird, wird beispielsweise hergestellt durch Umsetzung eines Acetophenonderivats der allgemeinen Formel R¹ -COCH₁ (worin R' die oben angegebenen Bedeutungen hat) mit einem 2-halogenierten Essigsäureester der allgemeinen Formel XCH₂CO₂R² (worin R² die oben angegebenen Bedeutungen hat). Die erwähnte Reaktion wird unter den Bedingungen der Darzens-Reaktion durchgeführt, vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen in einer Inertgasatmosphäre in Gegenwart eines Alkalikondensationsmittels. Als Kondensationsmittel kann Natriummethylat, Natriumäthylat, Natriumisopropylat oder Natriumamid verwendet werden.

Wenn die dabei erhaltene Verbindung der Formel I beispielsweise mit Schwefelsäure bei Normaltemperatur behandelt wird, kann leicht die Verbindung der Formel II erhalten werden, die eine andere Ausgangsverbindung darstellt, die erfindungsgemäß eingesetzt wird.

Zur Herstellung von in der Literatur nicht beschriebenen Butensäureester-Ausgangsverbindungen können die Ausgangsverbindungen der Formel I bei 140⁰C oder höher in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels mit einem hohen Siedepunkt, welches die Verbindung lösen kann, wärmebehandelt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise etwa 140 bis etwa 200, insbesondere 160 bis 170⁰C, wobei die Verbindung der Formel II in einer hohen Ausbeute erhalten werden kann. Das Lösungsmittel hat einen Siedepunkt von 140⁰C oder mehr, und Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Xylol ist bevorzugt. Die Reaktion wird vorzugsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Die erhaltene Verbindung der Formel II kann nach der Reaktion sehr leicht isoliert und gereinigt werden.

Alle Ausgangsverbindungen der oben angegebenen Formeln I und II können erfindungsgemäß in Gegenwart einer elektrophilen Verbindung mit oder ohne Verwendung eines Lösungsmittels erhitzt werden und liefern die Verbindungen der Formel III. Beispiele für verwendbare elektrophile Verbindungen sind Bortrifluorid, Aluminiumchlorid, p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure und gasförmiger Chlorwasserstoff. Die Menge der elektrophilen Verbindung variiert in Abhängigkeit von ihrer Art und unterliegt keinen speziellen Beschränkungen, sie beträgt jedoch beispielsweise etwa 1/15 Mol pro Mol Ausgangsverbindung im Falle von Schwefelsäure, etwa 1/10 Mol im Falle p-Toluolsalfonsäure und etwa 1 Mol im Falle von Bortrifluorid oder AlCl₃. Die Reaktion läuft auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels glatt ab, sie kann jedoch erforderlichenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Xylol, Toluol, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, durchgeführt werden. Die Reaklionstemperatur beträgt 100 bis 250⁰C, vorzugsweise 100 bis 12O⁰C. Die Reaktionszeit beträgt 30 Minuten bis 8 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 3 Stunden.

Gegenstand der Erfindung sind auch 3-Methyl-3-aryl-brenztraubensäureester der allgemeinen Formel III, worin R' eine 4-Niedrigalkylphenyl- oder 6-Methoxynaphthylgruppe, und R² eine niedere Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, bedeuten.

Die erfindungsgemäßen Ester der allgemeinen Formel III können durch Hydrolysieren in freie Säuren und durch anschließende Oxydation in 2-(substituierte Phenyl)propionsäure-Verbindungen umgewandelt werden, die sich als antiphlogistische Mittel eignen und die unter der Bezeichnung Ibuprofen und als Homologe davon

bekannt sind. Die vorliegende Erfindung stellt somit eine industriell vorteilhafte Möglichkeit zur Herstellung solcher wertvoller antiphlogistischer Mittel bereit. Diese Herstellungsmöglichkeit über die erfindungsgemäßen 3-Methyl-3-aryl-brenztraubensäureester ist insbesondere im großtechnischen Maßstab außerordentlich vorteilhaft, da sich überraschenderweise die Möglichkeit ergibt, alle Reaktionen in einem einzigen Reaktor durchzu-5 führen, und somit eine einfache Verfahrensführung unter Erzielung hoher Ausbeuten möglich wird.

In der folgenden Tabelle sind einige IR- und NMR-Daten von Ausgangsmaterialien und von nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Produkten angegeben.

¹⁰ , f

R' — C —C-COOR² OH

R₁

(Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel Hi

IR(cm"

NMR (<J ppm)

CH₃ 3470, 1730, 1214, 1110, 1078

CH₃ 3480, 1733, 1584, 1570, 1486, 1222

3.70(3H₁S₁-CO₂CH₃)

5.03

IH, s, —C--O,

5.35, 5.46

211, s, s, C = C

3.68(3H,s,—CO₂CH₃) H

i 5.00 lH,s,—C — CO

o-

5.43, 5.48

2H₁S₁S, C = C

/ H

CH₃ 3460, 1731, 1596, 1242, 1208, 1112, 1078,

3.72(3H₁S₁-CO₂Me) CO

5.10 IH₁S₁-C-O"

5.44, 5.56

\ 2H,s, s, C = C

/ H

Fortsetzung

CiI₁
R' — C—C-COOR³

OH

R,

(Ausgungsverbindung der allgemeinen Formel 11)

IR(CtTl ')

NMR (<5 ppm)

CHCH₂-

CH₃ 3463, 1731, 1600, 1499, 1223, 1160, 831

CH₃ 3480, 1740, 1265, 1237, 1133, 1101, 937, 872

3.71 (3 H, s, -CO₂Me)

H *

5.08 IH, s,— C-CO

5.44,5.55 2 H, s, s, C = C

0.88

Me

\l 6H, d, C —

Me

2.44 (2 H, d,— CH₂-) 3.61 (3H, s,—CO₂Me) H

4.94

IH, s,— C-CO-O"

5.33, 5.38

\ A

2H, s, s, C = C -■

/ V

H ■

CH₃ 3510, 1732, 1268, 1243, 1213, 1100, 1017, 997, 918,
840

1.41 (9 H, s, B¹J
3.81 (3 H, S₁-CO₂Me) H

5.19

iH, s, —C — CO —

5.48, 5.59

\ 2H₁S₁S, C = (

Fortsetzung

CH₂ R' — C —C-COOR²

OH

(Ausgangsverbinüung der allgemeinen Formel II)

IR(cm"')

NMR (tf ppm)

CH₃ 3438, 1734, 1625, 1604, 1215, 1172, 1099, 1035, 1001, 910, 865

3.76 (3H, s, -CO₂Me) 3.98 (3 H, s,— OMe) H

5.26

IH, s,—C — CO

o-

5.53, 5.67

2H, s, s, C =

^! H

	CH,	-COOR'	Rj	(Endprodukt)	NMR (6 ppm)
R1 —	CH-CO
Ri			IR(CiIi"1)

CH₃ 1723, 1278, 1120, 1044

1.43

CH₃ \ 3H,d,—C —

3.70 (3H, S₅-CO₂CH₃)

4.47

IH, q,—

CH₃ 1731, 1580, 1489, 1254, 1042 1.42

3H,d,—

3.72 (3H, S₇-

4.44

lH,q,—<

CH₃ 1728,1275,1115, 1043, 765, 732 1.48

311, d,— (

3.72 (3 H, s,— (

4.54

IH, q,—(

Fortsetzung

cn,

R¹ —CH-CO —COOR²

(Endprodukt)

IR (cm"¹)

NMR (6 ppm)

CH₃

CH₃

CHCH₂-

CH₃

CH₃ 1730, 1502, 1278, 1045, 821

CH₃ 1750 (shoulder), 1727, 1272, 1110, 1040

CH₃ 1722, 1267, 1240, 1109, Ϊ040, 991, 915, 820

CH₃^ 1.49 3H, d,— C-

3.74 (3 H, S₁-CO₂Me)

4.55

0.91

1.41

lH,q,—C —

H CH₃

\l

6H, d, C —

/ CH₃

CH₃

3H,d,—C —

1.86 IH, m,—C-H

2.42 (2 H, d,— CH₂-) 3.61 (3H, s,—CO₂CH₃)

4.42

IH, q,— C — CO — H

1.29 (9 H,s,B^l _u)

1.44

CH₃

3H₁ d,—C—

I J

3.71 (3 H, s, —CO₂CH₃)

4.48

Fortsetzung

CH₃

R¹ —CH-CO —COOR²

(Endprodukt)

IR (cm¹)

NMR (Äppm)

10 15 20 25 30 35 40 45 50

60 65

CH₃O

CH₃ 1725,1606,1118,
1045, 1033, 862,
822, 721

1.60-

CH₃ 3H,d,—C-

3.72(3H₁S₁-CO₂CH₃) 3.98(3H,s,—OCH₃)

4.70

IH₁ q,—C —

Herstellung von Ausgangsverbindungen
Beispiel 1

Zu einer gerührten Mischung von 88,0 g 4-Isobutylacetophenon, 119,4 g Methylchloracetat und 88,0 ml η-Hexan wurden über einen Zeitraum von 2 Stunden in einem Stickstoffstrom bei einer Temperatur unterhalb 5⁰C langsam 54,0 g Natriummethylat zugegeben. Danach wurde die Mischung über einen Zeitraum von 5 Stunden allmählich wieder auf Raumtemperatur gebracht, dann auf etwa 70⁰C erwärmt und eine weitere Stunde gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsflüssigkeit mit η-Hexan versetzt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Danach wurde das η-Hexan verdampft, und der Rückstand wurde destilliert, wobei man 105,4 g (Ausbeute 85,0% der Theorie) Methyl-3-methyl-3-(4-isobutylphenyl)glycidat, Kp. 108 bis 112°C/ 0,266 mbar erhielt.

32,0 g des Methyl-3-methyl-3-(4-isobutylphenyl)glycidats wurden unter Rühren in Abwesenheit eines Lösungsmittels 1,5 Stunden bei 150 bis 17O⁰C zur Reaktion gebracht. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsflüssigkeit einer Vakuumdestillation unterworfen, wobei man 30,4 g (Ausbeute 95,0% der Theorie) Methyl-2-hydroxy-3-(4-isobutylphenyl)-3-butenoat, Kp. 113 bis 115°C/0,266 mbar, erhielt.

Elementaranalyse für Ci₅H₂₀Oj:
ber: C 72,55 H 8,12%;
gef.: C 72,32 H 8,15%.

Beispiel 2

Eine Lösung von 32,0 g Methyl-3-methyl-3-(4-isobutylphenyl)glycidat in 50 ml trockenem Dimethylsulfoxid wurde 2,0 Stunden bei 150 bis 170⁰C zur Reaktion gebracht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsflüssigkeit in Wasser gegossen und dann mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde der Äther unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde destilliert, wobei man 29,8 g (Ausbeute 93,0% der Theorie) Methyl-2-hydroxy-2-(4-isobutylphenyl)butenoat, Kp. 113 bis l!5°C/0,266 mbar, erhielt

Elementaranalyse für Ci₅H₂₀O₃:

ber.: C 72,55 H 8,12%; 55 gef.: C 72,48 H 8,19%.

Beispiel 3

Eine Lösung von 32,0 g Methyl-3-methyl-3-(4-isobutyIphenyl)glycidat in 50 ml trockenem Dimethylformamid wurde 5 Stunder, bei 145 bis 160⁰C zur Reaktion gebracht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsflüssigkeit in Wasser gegossen und dann mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde der Äther unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde destilliert, wobei man 28,8 g (Ausbeute 90,0% der Theorie) Methyl-2-hydroxy-3-(4-isobutylphenyl)-3-butenoat, Kp. 113 bis 115°C/0,266 mbar, erhielt.

Beispiel 4

Zu einer gerührten Mischung von 52,4 g4-tert-Butylacetophenon, 32,4 g ÄthyJchloracetat und 55 ml n-Hexan wurden über einen Zeitraum von 1,5 Stunden in einem Stickstoffstrom bei einer Temperatur unterhalb 5°C langsam 20,4 g Natriumäthylat zugegeben. Danach wurde die Mischung über einen Zeitraum von 5 Stunden lang- s sam wieder auf Raumtemperatur gebracht, denn auf etwa 70°C erwärmt und eine weitere Stunde gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsflüssigkeit mit η-Hexan versetzt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet Danach wurde das η-Hexan verdampft und der Rückstand wurde destilliert, wobei man 50,0 g (Ausbeute 67% der Theorie) Äthyl-3-methyl-3-(4-tert-butylphenyl)glycidat, Kp. 108 bis lll°C/0,266 mbar, erhielt

37,5 g des Äthyl-3-methyl-3-(4-tert-butylphenyl)glycidats wurden unter Rühren in Abwesenheit eines Lösungsmittels 1,5 Stunden bei 150 bis 170⁰C zur Reaktion gebracht Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsflüssigkeit einer Vakuumdestillation unterworfen, wobei man 15,9 g (Ausbeute 85,0% der Theorie) Äthyl-2-hydroxy-3-(4-tert-butylphenyl)-3-butenoat, Kp. 115 bis 119°C/0,266 mbar, erhielt B

Elementaranalyse für C₁₆H₂₂O₃: ₁₅ S;

ber.: C 73,25 H 8,45%; Jf-

gef.: C 73,12 H 8,53%. g

Beispiel 5 ff

Eine Lösung von 24,8 g Äthyl-3-methyl-3-(4-tert.-butylphenyl)glycidat in 50 ml trockenem Xylol wurde 8 Stunden bei 135 bis 155°C zur Reaktion gebracht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsflüssigkeit in Wasser gegossen und dann mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde der Äther unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde destilliert, wobei man 9,7 g (Ausbeute 78,2% der Theorie) Äthyl-2-hydroxy-3-(4-tert.-butylphenyl)-3-butenoat, Kp. 115 bis 119°C/0,266 mbar, erhielt.

Elementaranalyse für C)₆H₂₂Oa:

ber.: C 73,25 H 8,45%; gef.: C 73,11 H 8,60%.

Beispiel 6

40 g 4-Cyclohexylacetophenon und 43,2 g Methylchloracetat wurden in einer Lösungsmittelmischung, bestehend aus 50 ml η-Hexan und 50 ml Benzol, gelöst. Zu dieser Lösung wurden über einen Zeitraum von 1 Stunde unter starkem Rühren in einem Stickstoffstrom bei einer Temperatur unterhalb 5°C langsam 27,8 g Natriummethylat zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde 2 Stunden bei 5°C und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann erwärmt und 30 Minuten unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsflüssigkeit mit Hexan versetzt, und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrokknet. Danach wurde das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, und man erhielt 50 g (Ausbeute 91% der Theorie) MethyW-methykS-^-cyclohexylphenyOglycidat, IR-Spektrum: 1755,1735 (Schulterteil), 1210, 836 cm"¹. ''■■

50 g des MethylO-methyl^^-cyclohexylphenyOglycidats wurden in Abwesenheit eines Lösungsmittels 1,5 Stunden bei 150 bis 170⁰C gerührt, wobei man 50 g Methyl^-hydroxyO-^-cyclohexylphenylJ-S-butenoat 45 ._: erhielt. !>

Elementaranalyse für Ci₇H₂₂O₃: ξ

ber.: C 74,42 H 8,08%; ^;

gef.: C 74,25 H 7,96%. so Ϊ

Beispiel 7

14,0g4-Acetylbiphenylund 15,4 g Methylchloracetat wurden in einer Lösungsmittelmischung aus 60 ml Benzol und 30 ml Äther gelöst. Zu dieser Lösung wurden über einen Zeitraum von 30 Minuten unter starkem Ruhren in einem Stickstoffatom bei einer Temperatur unterhalb 8°C langsam 10,7 g Natriummethylat zugegeben. Die dabei erhaltere Mischung wurde 1 Stunde bei 10⁰C, 1 Stunde bei.25⁰C und 1 Stunde bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsflüssigkeit mit Äther versetzt, und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Danach wurde das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, und man erhielt 15,0 g (Ausbeute 71% der Theorie) pulverförmiges Methyl-3-methyl-3-(4-biphenylyl)glycidat, F. 74,7 bis 77,O⁰C, IR-Spektrum: 1748, 1208, 1081, 770 cm"¹.

15,0 g des Methy l-3-methyl-3-(4-bipheny l)glycidats wurden in 40 ml trockenem Dimethylsulfoxid gelöst, und dann wurde die dabei erhaltene Lösung 2 Stunden auf 150 bis 170⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsflüssigkeit in Wasser gegossen und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Äthylacetat unter vermindertem Druck verdampft, und man erhielt 14,0 g (Ausbeute 93%) halbkristallines Methyl-2-hydroxy-3-(4-biphenylyl)-3-butenoat.

Elementaranalyse für C_nH₂₆O₃:

ben: C 76,10 H 6,01%;
get: C 75,95 H 6,21%.

Beispiel 8

19,4 g 3-Phenoxyacetophenon und 21,6 g Methylchloracetat wurden in 40 ml Benzol gelöst. Zu dieser Lösung wurden über einen Zeitraum von 1 Stunde unter starkem Rühren in einem Stickstoffstrom bei einer Temperatur von 5 bis 6°C langsam 13,9 g Natriummethylat zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde 1 Stunde bei

ίο der angegebenen Temperatur und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann 1 Stunde unter Rückfluß gerührt Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsflüssigkeit mit Benzol und Wasser versetzt und dann mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, dann wurde das Benzol unter vermindertem Druck verdampft und man erhielt 21,0 g (Ausbeute 81%) Methyl-3-methyl-3-(3-phenoxyphenyl)glyciclat, IR-Spektrum: 1754, 1730, 1580,1228 cm"¹.

is 21,0 g des Methyl-3-methyl-3-(3-phenoxyphenyl)glycidats wurden in 50 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und die dabei erhaltene Lösung wurde 5 Stunden auf 145 bis 160⁰C erhitzt Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsflüssigkeit in Wasser gegossen und dann mit Äthylacetat extrahiert Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Danach wurde das Äthylacetat unter vermindertem Druck verdampft, und man erhielt 18,9 g (Ausbeute 90%) Methyl-2-hydroxy-3-(3-phenoxyphenyl)-3-butenoat.

Elementaranalyse für C)₇H₁₆O₄:

ber.: C 71,82 H 5,67%;
gef: C 71,59 H 5,49%.

Beispiel 9

9,5 g 4-Acetyl-4'-fluorbiphenyl und 9,6 g Methylchloracetat wurden in einer Lösungsmittelmischung aus 20 ml Benzol und 10 ml Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung wurden über einen Zeitraum von 30 Minuten unter starkem Rühren in einem Stickstoflstrom bei einer Temperatur unterhalb 8°C langsam 5,3 g Natriummethylat zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde 1 Stunde bei 10⁰C, 1 Stunde bei 25°C und 1 Stunde bei 60⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsflüssigkeit mit Benzol und Wasser versetzt und mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde das Benzol unter vermindertem Druck abgedampft, und man erhielt 10,1 g (Ausbeute 97%) pulverförmiges Methyl-3-methyl-3-(4'-fluor-4-biphenylyl)glycidat, F. 68,6 bis 70,2⁰C, IR-Spektrum: 1740, 1597, 1498, 1208, 823 cm"¹.

10,1 g des Methyl-3-methyl-3-(4'-fluor-4-biphenylyl)glycidats wurden in 30 ml Xylol gelöst, und die dabei erhaltene Lösung wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Xylol unter vermindertem Druck verdampft, und man erhielt 10,0 g halbkristallines Methyl-2-hydroxy-3-(4'-fluor-4-biphenylyl)-3-butenoat.

Elementaranalyse für Ci₇H₁₅FO₃:

ber.: C 71,32 H 5,28%;
gef: C 71,16 H 5,11%.

Beispiel 10

20 g 4-Cyclohexylacetophenon und 26,5 g Isopropylchloracetat wurden in 50 ml Benzol gelöst. Zu dieser Lösung wurden über einen Zeitraum von 1 Stunde unter starkem Rühren in einem Stickstoffstrom bei einer Temperatur unterhalb 5⁰C 21g Natriumisopropylat zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 6 behandelt, und man erhielt 23 g (Ausbeute 76%) Isopropyl-3-methyl-3-(4-cyclohexylphenyl)glycidat.

23 g des Isopropyl-3-methyl-3-(4-cyclohexylphenyl)glycidats wurden in Abwesenheit eines Lösungsmittels 1,5 Stunden bei 150 bis 17O⁰C gerührt, und man erhielt 23 g Isopropyl-2-hydroxy-3-(4-cyclohexylphenyI)-3-butenoat.

Elementaranalyse für Ci₉H₂SO₃:

ber.: C 75,46 H 8,67%;
gef: C 75,31 H 8,51%.

Beispiel 11 f

14,0 g 4-Acetylbiphenyl und 16,4 g Äthylchloracetat wurden in einer Lösungsmittelmischung aus 60 ml Elen- '[

zol und 30 ml Äther gelöst. Zu dieser Lösung wurden über einen Zeitraum von 30 Minuten unter starkem Ruh- ·, '<

ren in einem Stickstoffstrom bei einer Temperatur unterhalb 8⁰C 10,7 g Natriumäthylat langsam zugegeben. Die ji

dabei erhaltene Mischung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 7 behandelt und man erhielt 16,0 g Äthyl- ·,'.

3-methyl-3-(4-biphenylyl)glycidat. V,

10 I

16,0 g des Äthyl-3-methyl-3-(4-biphenylyl)glycidats wurden in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei 160 bis 170⁰C gerührt, und man erhielt 15,9 g Äthyl-2-hydroxy-3-{4-biphenylyl>-3-butenoat

Elementaranalyse fur Ci₈H₁₈O₃:

ber.: C 76,57 H 6,43%; S

gef.: C 76,49 H 6,30%.

Beispiel 12

11,0 g MethyI-3-methyl-3-(3-benzoylphenyl)glycidat wurden in 30 ml Dimethylsulfoxid gelöst, und die dabei erhaltene Lösung wurde 2 Stunden bei 150⁰C gerührt Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsflüssigkeit in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Danach wurde das Äthylacetat unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde unter Anwendung einer Kieselsäuregel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei man 5,2 g (Ausbeute 47%) Methyl-2-hydroxy-3-(3-benzoyIphenyl)-3-butenoat erhielt

Elementaranalyse Tür C₁₈Hi₆O₄ (296):
'tier.: C 72,96 H 5,44%;
gcf.: C 73,09 H 5,29%.

Beispiel 13

19,0 g 4-Acetyl-2-fIuorbiphenyl und 19,2 g Methylchloracetat wurden in einer Lösungsmittelmischung aus 40 ml Benzol und 20 ml Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung wurden über einen Zeitraum von 1 Stunde unter starkem Rühren in einem Stickstoffstrom bei einer Temperatur unterhalb 8°C 10,6 g Natriummethylat langsam zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde 1 Stunde bei 10⁰C, 1 Stunde bei 25°C und 1 Stunde bei 60⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Benzol und Wasser versetzt und mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde das Benzol unter vermindertem Druck abgedampft und man erhielt 20,2 g (Ausbeute 79%) Methyl-3-methyl-3-(2-fluor-4-biphenylyl)glycidat.

20,2 g Methyl-3-methyl-3-(2-fluor-4-biphcnylyl)glycidat wurden in 20 ml Dimethylformamid gelöst, und die dabei erhaltene Lösung wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsflüssigkeit in Wasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wurde nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Benzol unter vermindertem Druck eingedampft, und man erhielt 8,4 g (Ausbeute 92%) öliges Methyl-2-hydroxy-3-(2-fluor-4-biphenylyl)-3-butenoat.

Elementaranalyse für C|₇H|₅FO3 (286):

ber.: C 71,32 H 5,28%;

gef.: C 71,11 H 5,40%.

Beispiel 14

Eine Mischung von 32,0 g Methyl-3-methyl-3-(4-isobutylphenyl)glycidat und 0,1 g konzentrierter Schwefelsäure wurde 5 Minuten auf 145⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit Äther und Wasser versetz.1 und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde nacheinander mit Wasser, einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde der Äther unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde destilliert, wobei man 8,9 g (Ausbeute 28%) Methyl-2-hydroxy-3-(4-isobutylphenyl)-3-butenoat, Kp. 113 bis 115°C/0,266 mbar, erhielt.

Elementaranalyse für CiSH₂₀O₃:

ber.: C 72,55 H 8,12%;
gel".: C 72,32 H 8,15%.

55 Beispiel 15

2!>,5 g ÄthyI-3-methyl-3-(4-tert-butylphenyl)glycidat wurden in 100 ml o-Xylol gelöst. In diese Lösung wurde trockener gasförmiger Chlorwasserstoff 10 Minuten bei 142⁰C eingeleitet. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsflüssigkeit mit Xylol und Wasser versetzt und mit Xylol extrahiert. Die Xylolschicht wurde nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Xylol unter vermindertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde destilliert, wobei man 7,2 g (Ausbeute 24%) Äthyl-2-hydroxy-3-(4-t(irt.-buty!phenyI)-3-butenoat, Kp. 115 bis 119°C/0,266 mbar, erhielt.

Eleinentaranalyse für Ci₆H₂₂O₃:
ber.: C 73,25 H 8,45%;
geT.: C 73,09 H 8,66%.

Beispiel 16

31,0 g Methyl-3-methyl-3-(3-benzoylphenyl)glycidat wurden in 30 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Zu dieser

Lösung wurden 2,0 g p-Toluolsuifonsäure zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 20 Minuten auf

145°C erhitzt Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsflüssigkeit in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreien Magnesiumsulfat getrocknet Danach wurde das Äthylacetat unter vermindertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde durch Kieselsäuregel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei man 10,2 g (Ausbeute 33%) Methyl-2-hydroxy-3-(3-benzoylphenyl)-3-butenoat erhielt

Elementaranalyse für Ci₈Hi₆O₄:

ber.: C 72,96 H 5,44%;
gef.: C 73,09 H 5,29%.

Beispiel 17

Zu 24,2 g IsopropylO-methylO-^-cyclohexylphenyOglycidat wurden 0,1 g konzentrierte Schwefelsäure zugegeben, und die dabei erhaltene Mischung wurde 3 Minuten auf 150⁰C erhitzt Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsflüssigkeit mit Äther und Wasser versetzt und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde der Äther unter vermindertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde durch Kieselsäuregel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei man 6,1 g (Ausbeute 24%) IsopropyI-2-hydroxy-3-(4-cyclohexylphenyl)-3-butenoat erhielt.

Elementaranalyse fur C₁₉H₂₆O₃:

ber.: C 75,46 H 8,67%;
gef: C 75,19 H 8,59%.

Beispiel 18

25,1 g Äthyl-3-methyl-3-(4-biphenylyl)gIycidat wurden in 30 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Zu dieser Lösung wurden 1,0 g p-Toluolsultonsäure zugegeben, und die erhaltene Mischung wurde 4 Minuten lang auf 145°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsflüssigkeit in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Äthylacetat unter vermindertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde durch Kieselsäuregelsäulenchromatographie gereinigt, wobei man 5,9 g (Ausbeute 23%) Äthyl-2-hydroxy-3-(4-biphenyIy!)-3-butenoat erhielt.

Elementaranalyse für C|₈H,₈O₃:
ber.: C 76,57 H 6,43%;
gef: C 76,41 H 6,25%.

Beispiel 19

Zu einer Lösung von 8,3 g 6-Methoxy-2-acetylnaphthalin in 50 ml wasserfreiem Benzol wurden 8,3 g Methylchloracetat zugegeben. Zu der dabei erhaltenen Mischung wurden über einen Zeitraum von 1,5 Stunden unter Rühren in einem Stickstoffstrom bei einer Temperatur unterhalb 5°C 4,1 g Natrium methylat langsam zugegeben. Danach wurde die Mischung 1 Stunde bei 5⁰C, 1 Stunde bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 75°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsflüssigkeit mit Wasser und Äthylacetat versetzt und dann ausreichend gerührt Anschließend wurde die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, und die dabei erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 7,2 g (Ausbeute 68%) Methyl-3-methyl-3-(6-methoxy-2-naphthyl)glycidat, F. 123,8 bis 125,9°C, erhielt.

Elementaranalyse für C|₆H|₆O₄:

ber.: C 70,57 H 5,92%;
gef: C 70,29 H 5,80%.

7,2 g des Methyl-3-methyl-3-(6-methoxy-2-naphthyl)glycidats wurden in 10 ml Dimethylsulfoxid gelöst, und die dabei erhaltene Lösung wurde 4 Stunden auf 15O⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsflüssigkeit in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Äthylacetat unter vermindertem Druck verdampft, und die dabei erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert, wobti man 6,1 g (Ausbeute 85%) Methyl-2-hydroxy-3-(6-methoxy-2-naphthyl)-3-butenoat, F. 90,6 bis 92,5°C, erhielt.

Elementaranalyse für Ci₆Hi₆O₄: |ί;

ber.: C 70,57 H 5,92%; si

gef.: C 70,69 H 6,09%. W

s I Umsetzung nach dem Verfahren der Erfindung ft

Beispiel 20 ζ

Zu einer Lösung von 14,2 g Äthyl-3-methyl-3-(3-benzoylphenyl)glycidat in 30 ml Toluol wurden 0,2 ml kon- io zentrierte Schwefelsäure zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 3 Stunden unter Rühren und unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsflüssigkeit mit Toluol versetzt und in einen Scheidetrichter überführt, die Toluolschicht wurde nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsul- '

fat getrocknet. Danach wurde das Toluol unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde 15 _;

durch Kieselsäuregel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei man 9,1 g (Ausbeute 64%) Äthyl-3-methyl-3-(3-benzoylphenyl)pyruvat erhielt.

Elementaranalyse für C|₉H|₈O₄ (310):

ber.: C 75,53 H 5,85%; 20

gef.: C 75,81 H 5,99%.

Beispiel 21

Zu 40 g Methyi-3-methyl-3-(4-isobutylphenyl)glycidat wurden 0,7 ml konzentrierte Schwefelsäure zugege- 25 i

ben, und die dabei erhaltene Mischung wurde 2,0 Stunden bei 100⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die >

Reaktionsflüssigkeit mit Äther und Wasser versetzt und mit Äther extrahiert, und die Ätherschicht wurde ν

nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser in der angegebenen Reihen- '

folge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde der Äther unter vermin- |

dertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde destilliert, wobei man 36,4 g (Ausbeute 91%) Methyl-3- 30 i,

methyl-3-(4-isobutylphenyl)pyruvat, Kp. 105 bis 108°C/0,266 mbar, erhielt. f;

Elementaranalyse für C₁₅H₂₀O₃: I-

ber.: C 72,55 H 8,12%; I

gef: C 72,38 H 8,31%. 35 -

Beispiel 22 |>

Zu einer Lösung von 25 g Äthyl-3-methyl-3-(4-tert.-butylphenyl)glycidat in 100 ml Xylol wurden 18 g p-ToluoIsulfonsäure zugegeben, und die dabei erhaltene Mischung wurde unter Rühren 1,0 Stunden unter 40 y Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsflüssigkeit mit 150 ml Xylol versetzt, und die Xylol- ;

schicht wurde nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser in der ange- _L

gebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Xylol unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde destilliert, wobei man 22 g (Ausbeute 88%) Äthyl-3-methyI-3-(4-tert.-butylphenyl)pyruvat, Kp. 113 bis 115°C/0,266 mbar, erhielt 45

Elementaranalyse für C₁₅H₂₂O₃ (262):

ber.: C 73,25 H 8,45%;
gef.: C 73,01 H 8,34%.

Beispiel 23 '

Zu 15 g Isopropyl-3-methyl-3-(4-cyclohexylphenyI)glycidat wurden 7,3 g wasserfreies Aluminiumchlorid zugegeben, und die dabei erhaltene Mischung wurde 8 Stunden bei 100⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsflüssigkeit mit Äther, Eis und verdünnter Chlorwasserstoffsäure versetzt und dann mit Äther 55 extrahiert. Die Ätherschicht wurde nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Danach wurde der Äther unter vermindertem Druck eingedampft und die dabei erhaltene rohe ölige Substanz wurde durch Kieselsäuregel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei man 7,4 g (Ausbeute 49%) IsopropyI-3-methyl-3-(4-cyclohexylphenyI)pyruvat erhielt 60

Elementaranalyse TUrC₁₉H₂₆O₃ (302):

ber.: C 75,46 H 8,67%;
gef: C 75,19 H 8,43%.

13

Beispiel 24

Zu einer Lösung von 17 g Methyl-3-methyl-3-(4-biphenylyl)glycidat in 100 ml Toluol wurden 0,3 ml konzentrierte Schwefelsäure zugegeben, und die dabei erhaltene Mischung wurde 3,0 Stunden unter Rühren und unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsflüssigkeit mit Toluol und Wasser versetzt und mit Toluol extrahiert. Die Toluolschicht wurde nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Toluol unter vermindertem Druck abgedampft, und die dabei erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei man 14,2 g (Ausbeute 83%) Methyl-3-methyl-3-(4-biphenylyl)pyruvat, F. 84,5 bis 86,5°C, erhielt.

Elementaranalyse für C_nH₁₆O₃ (268):
ber.: C 76,10 H 6,01%;
gef.: C 75,95 H 5,88%.
15

Beispiel 25

Zu einer Lösung von 23,0 g Methyl-3-methyl-3-(4'-fluor-4-biphenylyl)glycidat in 40 ml Dimethylsulfoxid wurden 12,0 ml einer 47%igen Bortrifluorid-Ätherlösung zugegeben, und die dabei erhaltene gemischte Lösung wurde 1 Stunde bei 120 bis 130°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsflüssigkeit in Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Äthylacetat unter vermindertem Druck abgedampft, und die dabei erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 17,1g (Ausbeute 74%) Methyl-3-methyl-3-(4'-fluor-4-biphenylyl)pyruvat, F. 100,0 bis 101,6⁰C, erhielt.

Elementaranalyse für Ci₇Hi₅FO₃:

ber.: C 71,32 H 5,28%;
gef.: C 71,54 H 5,11%.
30

Beispiel 26

Zu einer Lösung von 16,3 g Äthyl-3-methyl-3-(3-phenoxyphenyl)glycidat in 100 ml Toluol wurden 0,3 ml konzentrierte Schwefelsäure zugegeben, und die dabei erhaltene Mischung wurde unter Rühren 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsflüssigkeit mit Toluol und Wasser versetzt und mit Toluol extrahiert. Die Toluolschicht wurde nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem'Magnesiumsulfat getrocknet Danach wurde das Toluol unter vermindertem Druck abgedampft und die dabei erhaltene rohe ölige Substanz wurde durch Kieselsäuregel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei man 13,1 g (Ausbeute 80%) Äthyl-3-methyl-3-(3-phenoxyphenyl)pyruvat erhielt.

Elementaranaiyse für C|₈H|_gO₄ (298):

ber.: C 72,46 H 6,08%;
gef.: C 72,64 H 6,30%.

Beispiel 27

In eine Lösung von 5,0 g Methyl-3-methyl-3-(4'-fluor-4-biphenylyl)glycidat in 50 ml Xylol wurde unter Rühren und unter Rückfluß gasförmiger Chlorwasserstoff eingeleitet Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsflüssigkeit mit Toluol versetzt und in einen Scheidetrichter überführt, und die Toluolschicht wurde nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Toluol unter vermindertem Druck abgedampft, und die erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 2,5 g (Ausbeute 50%) Methyl-3-methyl-3-(4 -fluor-4-biphenyl)pyruvat, F. 100,0 bis 101,6⁰C, erhielt.

Elementaranalyse für C_nHi₅FO₃:

ber.: C 71,32 H 5,28%;
gef.: C 71,60 H 5,03%.

Beispiel 28

Zu einer Lösung von 20,5 g Methyl-3-methyI-3-(6-methoxy-2-naphthyl)glycidat in 100 ml Toluol wurden 0,3 ml konzentrierte Schwefelsäure zugegeben, und die dabei erhaltene Mischung wurde 3 Stunden bei HO³C gerührt Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsflüssigkeit mit Toluol versetzt und in einen Scheidetrichter überführt, und die Toluolschicht wurde nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Danach wurde das Toluol unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde durch Kieselsäuregel-Säulenchromatographie gereinigt, die dabei erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Äther/Petroläther um-

kristallisiert, und man erhielt 10,3 g (Ausbeute 50%) Methyl-3-methyl-3-(6-methoxy-2-naphthyl)pyruvat, F. 53,2 bis 54,9°C.

Elementaranalyse für Ci₆Hi₆O₄:

ber.: C 70,57 H 5,92%; gcf.: C 70,39 H 5,81%.

Beispiel 29

Zu einer Lösung von 23,0 g Methyl-3-methyl-3-(2-fluor-4-biphenyly])glycidat in 40 ml Xylol wurden 0,3 ml konzentrierte Schwefelsäure zugegeben, und die dabei erhaltene Mischung wurde 2 Stunden bei 125°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsflüssigkeit mit 100 ml Xylol versetzt und in einen Scheidetrichter überführt, und die Xylolschicht wurde nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Xylol unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde durch Kieselsäuregel-Säulenchromatographic gereinigt, wobei man 17,2 g (Ausbeute 75%) Methyl-3-methyl-3-(2-fiuor-4-biphenylyl)pyruvat erhielt.

Elementaranalyse fur C₁₇H₁₅FO₃ (286):

ber.: C 71,32 H 5,28%; gef.: C 71,06 H 5,43%.

Beispiel 30

Zu 40 g Methyl-3-methyl-3-(4-isobutylphenyl)-3-butenoat wurden 0,7 ml konzentrierte Schwefelsäure zügegeben und die dabei erhaltene Lösung wurde 2 Stunden bei 100⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsflüssigkeit mit Äther und Wasser versetzt und mit Äther extrahiert, und die Ätherschicht wurde •nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde der Äther unter vermindertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde destilliert, wobei man 36,4 g (Ausbeute 91%) Methyl-3-methyl-3-(4-isobutylphenyl)pyruvat, Kp. 105 bis 108°C/0,266 mbar, erhielt.

Elementaranalyse für C]₇H₂₀O₃:

ber.: C 72,55 H 8,12%;

gef.: C 72,41 H 8,34%.

Beispiel 31

Zu einer Lösung von 25 g Äthyl-3-methyl-3-(4-tert.-butylphenyl)-3-butenoat in 100 ml Xylol wurden 18 g p-Toluolsulfonsäure zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde unter Rühren 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsflüssigkeit mit 150 ml Xylol versetzt, und die Xylolschicht wurde nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Xylol unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde destilliert, wobei man 22 g (Ausbeute 88%) Äthyl-3-methyl-3-(4-tert.-butylphenyl)pyruvat, Kp. 113 bis 115°C/0,266 mbar, erhielt.

Elementaranalyse für C]₆H₂₂O₃:

ber.: C 73,35 H 8,45%;
gef.: C 73,01 H 8,34%.

50 Beispiel 32

Zu 15 g Isopropyl-J-methyl-3-(4-cyclohexylphenyl)-3-butenoat wurden 7,3 g wasserfreies Aluminiumchlorid zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 8 Stunden bei 100⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsflüssigkeit mit Äther, Eis und verdünnter Chlorwasserstoffsäure versetzt und dann mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde der Äther unter vermindertem Druck abgedampft, und die dabei erhaltene rohe, ölige Substanz wurde durch Kieselsäuregel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei man 7,4 g (Ausbeute 49%) Isopropyl-3-methyl-3-(4-cyclohexylphenyl)pyruvat erhielt.

Elementaranalyse für C₁₉H₂₅O₃ (302):
ber.: C 75,46 H 8,67%;
ger.: C 75,31 H 8,48%.

Beispiel 33

Zu einer Lösung von 17 g Methyl-3-methyl-3-(4-biphenylyl)-3-butenoat in 100 ml Toluol wurden 0,3 ml konzentrierte Schwefelsäure zugegeben, und die dabei erhaltene Mischung wurde 3 Stunden unter Rühren und unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsflüssigkeit mit Toluol und Wasser versetzt und mit Toluol extrahiert. Die Toluolschicht wurde nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Toluol unter vermindertem Druck abgedampft, und die dabei erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei man 14,2 g (Ausbeute 83%) Methyl-3-methyl-3-(4-biphenylyl)pyruvat, F. 84,5 bis 86,5°C, erhielt.

Elementaranalyse für C_nH₁₆O₃ (268):
ber.: C 76,10 H 6,01%;
gef.: C 75,91 H 6,30%.
15

Beispiel 34

Zu einer Lösung von 23,0 g Methyl-3-methyl-3-(4'-fluor-4-biphenylyl)-3-butenoat in 40 ml Dimethylsulfoxid wurden 12,0 ml einer 47%igen Bortrifluorid-Ätherlösung zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 1 Stunde bei 120 bis 13O⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsflüssigkeit in Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Äthylacetat unter vermindertem Druck abgedampft, und die dabei erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 17,1 g (Ausbeute 74%) Methyl-3-methyl-3-(4'-fluor-4-biphenylyl)pyruvat, F. 100,0 bis 101,6⁰C, erhielt.

Elementaranalyse für C_nH₁₅FO₃:

ber.: C 71,32 H 5,28%;
gef.: C 71,54 H 5,16%.

Beispiel 35

Zu einer Lösung von 16,3 g Äthyl-3-methyl-3-(3-phenoxyphenyl)-3-butenoat in 100 ml Toluol wurden 0,3 ml konzentrierte Schwefelsäure zugegeben, und die dabei erhaltene Mischung wurde unter Rühren 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsflüssigkeit mit Toluol und Wasser versetzt und mit Toluol extrahiert. Die Toluolschicht wurde nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Toluol unter vermindertem Druck abgedampft und die dabei erhaltene rohe ölige Substanz wurde durch Kieselsäuregel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei man 13,1 g (Ausbeute

80%) Äthyl-3-methyl-3-(3-phenoxyphenyl)pyruvat erhielt.

Elementaranalyse für C₁₈H₁₈O₄ (298):

ber.: C 72,46 H 6,08%;
gef.: C 72,41 H 6,32%.

Beispiel 36

In eine Lösung von 5,0 g Methyl-3-methyl-3-(4'-fluor-4-biphenylyl)-3-butenoat in 50 ml Xylol wurde 1 Stunde unter Rühren und unter Rückfluß gasförmiger Chlorwasserstoff eingeleitet. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsflüssigkeit mit Toluol versetzt und in einen Scheidetnchter überführt, und die Toluolschicht wurde nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Toluol unter vermindertem Druck eingedampft, und die dabei erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 2,5 g (Ausbeute 50%) Methyl-3-methyl-3-(4'-fluor-4-biphenylyl)pyruvat, F. 100,0 bis 101,6⁰C, erhielt.

Elementaranalyse für C_nH₁₅FO₃:

ber.: C 71,32 H 5,28%;
gef.: C 71,14 H 5,05%.

Beispiel 37

Zu einer Lösung von 23,0 g Methyl-3-methyl-3-(2-fluor-4-biphenylyl)-3-butenoat in 40 ml Xylol wurden 0,3 ml konzentrierte Schwefelsäure zugegeben, und die dabei erhaltene Mischung wurde 2 Stunden bei 125°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsflüssigkeit mit 100 ml Xylol versetzt und in einen Scheidetnchter überfuhrt, die Xylolschicht wurde nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Danach wurde das Xylol unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde durch Kiesel-

säuregel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei man 17,2 g (Ausbeute 75%) Methyl-3-methyl-3-(2-fluor-4-biphenylyl)pyruvat erhielt

Elemsntaranalyse für CnH 1SFO3 (286):

ber.: C 71,32 H 5,28%; 5

gef.: C 71,06 H 5,43%.

Beispiel 38

Zu einer Lösung von 11,8 g Butyl-3-methyl-3-(3-benzoylphenyi)-3-butenoat in 40 ml Toluol wurden 0,15 ml 10 konzentrierte Schwefelsäure zugegeben, und die dabei erhaltene Mischung wurde 4 Stunden bei 100⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsflüssigkeit mit Toluol versetzt und in einen Scheidetrichter überführt, und die Toluolschicht wurde nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Danach wurde das Toluol unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde durch Kieselsäuregel-Säu- 15 lenchromatographie gereinigt, wobei man 6,3 g Butyl-3-methyl-3-(3-benzoylphenyl)pyruvat erhielt

Elementaranalyse für C₂)H₂₂O₄ (338):
ber.: C 74,53 H 6,55%;
gef: C 74,38 H 6,41%. 20

Beispiel 39

Zu einer Lösung von 25 g Methyl-2-hydroxy-3-(6-methoxy-2-naphthyl)-3-bu3noat in 100 ml Xylol wurden 18 g p-Toluolsulfonsäure zugegeben, und die dabei erhaltene Mischung wurde 1 Stunde bei 140⁰C gerührt. Nach 25 dem Abkühlen wurde die Reaktionsflüssigkeit mit 150 ml Xylol versetzt, und die Xylolschicht wurde nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser in der angegebenen Reihenfolge gewäsehen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wurde das Xylol unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde durch Kieselsäuregel-Säulenchromatographie gereinigt, und die dabei erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Äther/Petroläther umkristallisiert, wobei man 18,2 g (Ausbeute 30 72%) Methyl-3-methyl-3-(6-methoxy-2-naphthyl)pyruvat, F. 53,2 bis 54,6°C, erhielt.

Elementaranalyse für Ck₁H₁₆O₄:

ber.: C 70,57 H 5,92%;

gef.: C 70,34 H 5,80%. 35

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung substituierter Brenztraubensäureester der allgemeinen Formel
5 CH₃

R¹— CHCOCOOR² (IQ)

worin R¹ eine aliphatische, alicyclische oder aromatische Gruppe und R² eine niedere Alkylgruppe bedeu-10 ten, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Glycidsäureester der aligemeinen Formel

CH₃
R¹—C CHCOOR² (D

oder einen Butensäureester der allgemeinen Formel
20 CH₂

R¹—C-CHCOOR² (Π)

OH

worin jeweils R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen haben,

in Gegenwart einer elektrophilen Verbindung auf Temperaturen von 100 bis 250⁰C erhitzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von Schwefelsäure oder einer Lewis-Säure als elektrophile Verbindung durchführt.
30 3. S-MethylO-aryl-brenztraubensäureester der allgemeinen Formel

CH₃
R¹ —CH- COCOOR² (ΠΙ)

worin

R¹ eine 4-Niedrigalkylphenyl- oder 6-Methoxynaphthylgruppe und

R² eine niedere Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.

3-Methyl-3-aryl-brenztraubensäureester und Verfahren zur Herstellung substituierter Brenztraubensäure-45 ester.

In Journal of the American Chemical Society 80,1958, Seite 6386-88 wird die Umlagerung von 2-Methyl-2-phenyl-glycidsäureethylester unter dem Einfluß von Bortrifluorid beschrieben. Wie aus JACS 91,6198 (1969) ersichtlich ist, wird dabei jedoch 2-Formyl-2-methylphenylessigsäureethylester gebildet.

Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung substituierter Brenztraubensäureester, die sich in einfacher 50 Weise großtechnisch in pharmakologisch interessante 2-(substituierte Phenyl)-propionsäurederivate überführen lassen.

Diese Aufgabe wird durch das Verfahren zur Herstellung substituierter Brenztraubensäureester der allgemeinen Formel

55 CH₃

R¹ —CHCOCOOR² (ΠΙ)

gelöst, worin R¹ eine aliphatische, alicyclische oder aromatische Gruppe und R² eine niedere Alkylgruppe 60 bedeuten, das den Gegenstand der Erfindung darstellt. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man einen Glycidsäureester der allgemeinen Formel

CH₃

65 R¹ —C CHCOOR² (I)