DE1445176A1 - Neuartige organische chemische Verbindungen sowie Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

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. EULE & BERG

PATENTANWÄLTE f 2 AlIQ.

MUNCHEN13 KURFÜRSTENPLATZ 2 Telefon· 334962

B α η k ι. Bayerische Vereinsbank Manchen, Zweigst. Hohenzollernstr. Kto.Nr. 453100 Postscheck- Konten München 65343 Telegramm-Adr. ι PATENTEULE, Manchen"

ΪΗΕ WELLCOMB 3?0üFDl!IiI0H LIMISEP » ItOSS)OV B»W«1·,

am äensn Heratsllrang

iÜlassa riele Y^r^iiiäiuigsrii τοη $&en»t]seχ*«peilt»isolier- Wirkeaisk®it, Σηβ«

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und dies® Kffslii.üa^XoKaK. ε lad >E9coiififtrß wirkoem ^

Die Vttjwesirfiri^ dieser YerbiKöa»^» wird ft^ep $«r«h dta

^ GOPV 80 9803/07 2Λ <^

Kosten der Herstellung behindert. Bishar wurden diese Verbindungen aus döiQ entsprechenden aromatischen Aldehyd in sieben Stufen hergestellt, näinlich {·) der Aldehyd wird mit üaelonafeure kondensiert, (b) die resultierende ß-Arylacrylsäure wird verestert» (c) der Beter wird reduziert, (d) der resultierende ß-Arylpropiorifc'ä'uresster wird mit einem Ameisensäureester kondensiert, (e) der resultierende a-Formylester wird mit Guanidin kondensiert, (f) das resultierende 2-Amine-4-ojcy-5-arylae-fehylpyriaiäin wird chloriert und (g) das a-Aeino—i-chlor-S-arylmethylpyriiaidin wird aminiert, um das Endprodukt au ergeben« Wenn auü-ü die Stufen a - c ausgezeichnete Auebeuten ergeben, so verlaufen doch die Arbeitsgänge d - g alle etwas unbefriedigend· Die große Anzahl von Arbeitagängen und die Vervielfachung der geringen Ausbeuten in den letaten vier Stufen nachen jeuoch die Endprodukte für viele wichtige Verwendungszwecke viel zu teuer.

>Jan hat nun aber festgestellt» daß durch die Kondensation eines aromatischen Aldehyde mit einem von vor*3Gxiledenen ß-taibstituierten Pröpiomiitrilen, vvebei man ala P-i'odufct ein öumiiiQh dar it.rile Ia und Ib bekommt, m±t ansohlieSonder Kondensation dieser Sufestana mit Guanidin« ein 2»4-Diaj)ü.no-5-arylaethylpyrimidin leicht in guter .Ausbeute erhalten werden kanne

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Ar - OHO CH₂

-H₂O

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CK GH

Ar - OH m C + Ar -CH₂-O

-Z OH-Z

(Ia) (ID)

-HZ HK

mi.>

ο » η

Ar - CII₂ - C 0 - NH₂ (II)

CH - Tl

In diesen Formeln ist Ar ein aromatischer Best und Y ein« olektrophile Gruppe, wie z.B. ein Aether, ein Tliieaether «der eine tertiäre Aainogruppe öfter ein Halogenaton, eine Alk«Ky-ßrn?m«· Bei Ar> >ßit<*n in <?ine.r tritt ein Aust^unel?. der elektrophllen Gruppe ein im el Z int weit hin die Alkoaygruppe, Telrh« den ale Löaunganittel Teiiwsndeten Alkohol entepriehti sonnt l?<t ee die Gruppe Ϊ, v/«m Y eine Alkylthle- öder eine Diallcyl«min*-öruppe let, dann erfelgt dieser Auetaueoh aar partiell. I»t Y ein Halegematom, dann erfolgt der Auetavacli Telletaadig. let Y eine andere Alkoxy-G-ruppe sie die Ton dem al« Löeungeaittel rerwendetem Alkohol abgeleitete _y dam» gebt der Auetameoh nicht naohweiebar rolletändig vor elch«iet aoor 0ehr ausgedehnt· Da Z wahrend der Kondensation alt Guanidin amegesohioion wird, ist »eine Identität innerhalb der angegebenen urenaen τοη geringer praktischer Bedeutung·

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Die E(,efctlon_§ welche sm £en Zwischenprodukten Ia trad Ib führt, wi rü tn Gegenwart oinee st eric basischen Katalyeetere» vie si ·Β· «ines illfcoxyd- cder Amid<~Anicne, ausgeführt · Die Verwendung einee Araid-AnionB_f beispielsweise Ton iTatrlttaemiÄt erfoi·.-fci't ein nicht«-liyß.roxylee Lößun^ßmittel* In der Praad-ε wird tils ReHktiofc fiia lecten In Lösung In einem niederen Alkohol auegtrfUlivt« wobei alB Katalysator das Natriumderivat jene· Alkohols verwendet wird· Beim Arbeiten in alkoholischer LUeung let ea &(%licli» Aarjltiitril zu rerwenden* wobei isan die EleMente t: ale LüsuiigymltteX verwendeten Alkohole bekoooit und dnc gB-ß-fcubßtittiierte l'ropionnitril in situ gebildet τ/ird·

ϊ/ähread der zu den Zwieohenpredukten Ia und Ib führenden Reaktion wird Waeeer erseugt₉ das im allgemeinen aa beaten ent» femt wird, beiepielewelae durch axe9tr*pisoha Destillation «der durch den 2u8&te elnec Keagena» wie &·£· von

Swlschenpradukt ist im allgemeinen ein uemiach der Isomere Ia und Ib ( ven denen jede« in geeaetrisah isomerer Font vorhanden eein kann )· Falle es gewünscht wird_v kann Aas Zwischenpredukt ven anderen Steffen durch Destillation in eine» gttten Vakuum gereinigt werden« Ia gewiesen Fälle» wurden kristalline Substanaen ausgesehied·»» welche die Struktur Ia hatten· Unter alkalischen Bedingungen sind die Iaomere aueenaohtin lich im tfieiohgewlchti die Koiap»neatett dee Gemisches sind damn in wesentlichen einander aequivalent·

Sie 2wiBc!ienprodukte Ia und,Ib sind neuartige Subotaneen und bilöon in dietier Hinuleht einen Gegenstand der vorliegemden 'Bri'iaflung· —^

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Die iCondenuafeion tier «wi:jclu;nprocLukie Ia and Ib mit Guanidin vurd in ^deuijg in ir£u*idöia.üHt iiivädoreii AllioLol ausgehührli, vorzugew4i.se unter V«arj»jiiuUiig yon 2-3 AequiTalenfce« uuanidiu. Wunn Ar einen Alkexy-üabtrfcitiUvmiwa in der 2- oder 4-8'tölluug hat, i*>t es auagesprochen VürfceilJaai't, den entsprechenden Αΐκο-lioi als LiJaungeiaiireel au verwenden. Bei der ilersiielluug von λ 14-Diaiain»-'^*( 3»4-dime tüexybenayi) -pyrimidln und 2 » 4-Diamiiioij-(3_t4f5-trim»ith»3^bea*yl)-pyriaidin_f weiche «ine besonder· wUntjoiienew^rte oiolVgitscfce Aktivität entfalten* ist es daher vorsuäienea, Methanol ale Lösungsmitcel au verwenden« Me^nanol kann bei Kttekfluotemperat&r oder aacii für längere Zeit bei etwas niedrigeren Temperatur, wie s«B« 56°, Terwendet werden. Wird da» Iiedktionegümieoh unter Kuckflui oehancielt, dann muß gerüiirt werJen, uia ein aboßv/sicos Aufkochen ^u Yvirueidon, da Tiele der Pyrimidin-U'edukti? II wahrend der Keafctlon a lißiei*en.

In den fallen» wo daa Xaosier Za des Zwiüohetiproduiir&a u

den wurde, erhielt ma^ oui aer konaenuatiuu aiiu im wesentlichem ä«£ gieicne Br^buis uov/ohl mit cum v iLcr alt auch alt dem rohen xBOiaerettgeaiuoh. Die des ^vdcchenprAduktB beläuft Dich vorteilhaftfcrvreiec aui" ü,i> -1,0 üol je Lit^r Lösung.

Die Ausbeute am Pyrijeidin IX aue der Kondensation de· ZwI-eehenpredukta Xa und IH mit Guanidin hängt von der Art von Ar ab; sie beläuft «ich in einigen Fällen bis auf 80 #, in anderen fällen auf etwa 40 - 45 +* Die Verlust· in d*n leteteren sind ansoheineart auf «ine gleich«itig stattfindend· Polyeeri«»tiom ■urüok«ufü*ren. Das scheint unTermeidlieh eu aein» 4a Ar dabei

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öubstltueiiten iüLt, die üu Γ-eifceii e-rir/vm oht o

^s ist <&ö* glich, die Umwandlung des aromatischen Aldehyd· in das Pyrimidin II in einem Arbsitagang durchzuführen* ä»h« die Guanidin-üaee wird direkt dem des Zwischenprodukt Xa und Ib enthaltenden ungereinigten UeaJctionßgemiach hinzugesetzt, und nur das endgültige fyriaidia-i'rodukt II wird isoliert» Me Ausbeute ist hierbei ungefähr die gleiche wie die üeaamtauebeute der getrennten Arbeitsgänge· Diese Vereinfachung bringt aber A^n beträchtlichen praktischen Vorteil ait sich, dad leichter in großem fsbrikatorlschen «aßctsbe gearbeitet werden kann· üei einem öolchen Verfahren kann das 2,4»l)iaiBino-5-(3»4-öimethoxybenxyl)-pyrimidin aus Veratrinaldehyd in einer Ausbeute von über 30 /< her_ry stellt werden. Die Oesaatausbeute an dieser Verbindung in dem älteren Verfahren mit den Arbeitsgängen a * g beläuft Eich euf nur 5-10 ■/'.

1 aa oben beschriebene Verfahren sur Herctellung der Pyrizaiine II und die auf diese Weise hergestellten Pyrimidine II, oleo entweder aus den isolierten Zwischenprodukt la und Ib ( oder aus einen Isoaer ) oder in einem ein*i>en Arbeitsgang aus dem aromatischen Aldehyd» sind in dieser Hinsieht ebenfall· und Ziel der vorliegenden .Erfindung.

Mo nachstehend angeführten J"y.-riroidino IX sind neuartige Lubetansen von nütslicher biologischer Wirkung und bilden als .ölehe ebsttfalls einen Gegenstand aer vorliegenden hrflnuungt

214-DIaJaInO-S- (3-me th03ry-4-aetliox| benzyl) -py rlnld Is , 2,4-Dia«lno-5-( 3-aetho3ty-4-e-butoxybeB*yl)-pyrimiclia_f

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2,4-Diamino-5-(3»4~methylendioxybenzyl)-pyrimidin, 2,4-Diamino-5-(3-aethoxybenzyl)-Pyrimidin und 2,4-Diamino-5-(1-naphthy!methyl)-pyrimidin.

Die nachstehenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung, wobei die Temperaturen in Celsius-Eraden und die Drücke in mm Quecksilbersäule angegeben sind«, Die Zwischenprodukte - Gemische aus Ia und Ib - werden nach dem verwendeten aromatischen Aldehyd als " -alnitrile " bezeichnete Das mit "Alkohol" bezeichnete Lösungsmittel ist wasserfreies Aethanol mit einem Gehalt von 5 $ Methanol. Die Beispiele 1 21 beschreiben die Herstellung der Zwischenprodukte Ia und Ib, die Beispiele 22 - 35 die Umwandlung der isolierten Zwischenprodukte in die Pyrimidine II und die Beispiele 36 - 40 die Herstellung der Pyrimidine II in einem einzigen Arbeitsgang aus aromatischen Aldehydenο

Beispiel 1

33 g Yeratraldehyd und 20 g ß-Aethoxypropionnitril wurden zu einer Lösung von 2,8 g Natriummethoxyd in 140 ml wasserfreien Alkohols hinzugesetzt. Die Lösung wurde langsam destilliert, wobei alle halbe Stunde etwa 40 ml Destillat entfernt und durch die gleiche Menge frischen wasserfreien Alkohols ersetzt wurden. Nach zwei Stunden wurde die Lösung im Vakuum zu einem Dicksaft konzentriert und mit 500 ml kalten Wassers verdünnt. Das Veratralnitril wurde mit Aether extrahiert» Der ätherische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen bis die Waschlaugen neutral waren und dann über Natriumsulfat getrocknet« Der Aether wurde abgedampft, und der Rückstand wurde bei 0,45 mm Hg destilliert. Man erhielt 37,7 g ß-Aethoxy-veratralnitril ( Ausbeute» 76 $ ) bei 155 -175°,

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mit einem Schmelspurild; r©& $3 - 5? feel sea? Uatkristalliaation aus AetfcanoX«. Die Lösung hiervon im Alkohol hatte Ultraviolettabsorptioffissiaxiii® !»ei. 524 β// C * * 13600 ), ?95 mu ( .ο « 10900) ■und 238 m/<r ( e a 10000 )» was die Anwesenheit iee HC·0 β C«R und äie Strnktur
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BAD OBiGlNAL

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lang am RUckfluÄ behandelt; meß erhielt beim Abkühlen 1 »3 g eines festen Körpers mit einen SchmelspuBJtet von 73°» der mit dem in Beispiel 19 beechriebenen a-Yerstryliden-ß-aiethoxyprepion-· nitrll identisch war·

Beispiel 2

$88 g 3,4,5-3!riB«thoxyb6nsaldehyd und 297 g ß-Aethoiyprepionnitril wurden sii einer Lösung τοη 42 g HatriummetlHttyä la 2100 ml wasserfreiem Alkohole hinsugesetst. Pie Lösung wurda langsam destilliert, wobei alle halbe Stunde 425 ml Destillat eatfornt und durch die gleiohe Menge frischen wasserfreien .Alkohols ersetzt wurden· Nach swei Stunden wurde die löuung im Yakuu» au einem Dickeaft konsentriert und islt 2C00 al Wasser Ten 0° Trerrührt. Mit Eseigeäure wurde der pH-Wert auf 6-7 and dann mit Ammoniak auf β»5 eingestellt· Das ölige Produkt wurde sehr steif. Sie wässerige Schicht wurde dekantiert, worauf das Produkt Bit 2000 al Weeβer tor 0° gewaschen wurde· Das teilweise kristalline ß-A*thexy-3,4,5-trimethexyben*alnitril wurde unter vermindertem Druck bei 50^# getrocknet und ergab dabei 721 g ( Ausbeutet 87^)» ausreichend «ur Ringbildung art Quanldin· a-3»4_f5-!rimetboxybenayliden-S-aethoxy-prepierxnitril wurde ale ein fester Körper isoliert, weloher bei einmaliger Umkrietalllsation aus Aethmnol bei 74 - 75^# sohmols. Bei weiterer Urakrietallieetion aus Methanol stieg der Sehmelspunkt auf 79 - 80* an.

Aehnliche Kondensationen in !ethanol unter Verwendung von Ö-Metboxy- oder fl-Iseprepoxyprepionnitril ergaben ölige Produkte , welehe jedoch bei der Reaktion mit Guanidin sufrledenstellende Ausbeuten τοη 2,4-Bia*ino-5-(3,4,5-tri»otho3ybeneyl)-pyriBd.- din ergaben-· _*

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Zur .Umwandlung in eil© S'-'Tethttsy-Ysr'bindung wurden 3» 5 δ α-3»4»^-Irlmothoxyljetizjrliden-ß-ne-thos^projoion-aitril wit sine»

von 73 * 80 i:i 20 ml Methanol, i.i welchem vorher 0,1 g Satrium aufgelöst worden war, auf gelöst. Die lösung wurde 4 Stunden lang am Rückfluß behandelt und dann gekühlt· 13er aioh aus se/leidende feste Körper wurde zweimal aus !!ethanol umkristallisiert und ergab dabei 1,5 g a-3t4»5-2rimGthoxybenzyliden-j3-methoxypropionnitril mit einem Schmelzpunkt von 85°. Xm öemiscli mit der Ausgangsverbindung sank der Schmelzpunkt stark ab· Das Produkt hatte Absorptionsmaxinia b«i 232 m ( e * 15140 ) und 308 in ( e · 15060 ) und ein Minimum bei 260 m ( e » 2760 )·

Beispiel 3

g 3-HethOxy-4~n-butoxy-5*br©ittbe:&2aldehyd wurden unter

des Verfahrens rcn Beispiel 1 mit 160 g ß-/iSth©xypr·- pionnitril in einer Lösung von 18 g £fetriuBuaethezyd in 895 aX Alkohol umgesetrfc· Man erhielt 374 g B-Aetb»xy-3-ffiethoxy-4-ⁱnb«toxy-5-brciabeßzalnitrll ( in £0 ^igcr Ausbeute, wenn rein } als e±n untie st illiertee OeI ·

Beispiel 4

70 g Chlörbenaaldehyd wurden unter Anwendung des Verfahrt*« von Beispiel 1 mit 50 g ß-Aethoxyprepionnitril in einer Löeung von 7 g Natriummethexyd in 350 ml Alkohol umgeeetat. Man erhielt dabei 83 g rohen ß-Aeth©ay«4«chlorben»alnit rile (Auebeut· »70 f>) als ein undestilliertes OeI, welchem ά9Τ starke charftkteristi-8ehe ueruch von 4-Ghlerbencaldehyd und ß-Aethoxypropionnitril fehlt·· —^

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Belay!*«!· f

20 & 3-A«tne;ikjb*iasal&ehjd una 2ϋ al Ji-Ae thtxyprvpionnitril wurden au 160 ad. abfluten Aethanola, in. welchem 2,5 g Äatrium aufgelltet werden «raren, hinsage se t st· Me Lösung wurde unter einer fraktionierkolonne erhitst. Jiaoh dem Zusatz von 40 ml Bemsol worden in Verlauf τ on 8 Stunden langsam etwa 100 al Destillat abgesogen· Die Lösung wurde dann über Sacht stehen gelassen» raaoh konsentriert und hierauf swisolien AetAer und Wasser aufgeteilt. Die aetheriaahe Sdicht wurde mit Bisuliit-Lbsuug gewas«hen₉ kur« über Geleiunohlorid getrocknet und eingodampft. Her Ollge Klicket and wurde bei 1 mm Hg destilliert und ergab dabei eine TO ffcge Ausbeute τοη fl-Aethoxy-3-aethoxybensalnitril als ein OeI mit einem Siedepunkt Ton 140 - 165*, Termutlleh ein Zeomerengemleeh·

12 ml S-Aethsxypropionnltril wurden mit 1»,5 g 3-Methexy-4-a-butex^bemsaldehyd unter Anwendung des Verfahrene von Beispiel 5 konoeneiert und ergaben dibel ß-A«thexy~3-eet3ftexy-4-s-butexjrbemsalnltril als ein auf ohroaatographiaohea Wege gereinigte« OeI.

Belepiel J

11 g f<->Aeth»xypr«pionnitrll wurden unter Anwendung des Terfahrens τοη Beispiel $ mit 21 g ^-Methexy-i-n-ootyloxyTöensaldekjri koadeneiert und ergaben dasei das ß-Aethexy-J-methsjty^-m-•otylmxybensalnltril als ein OeI, Aas bei t - δ Mikron destilliert wurdet eiedebereioh· 190 - 140°.

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lelgplel Ψ

auf atwa IiO si Aikeiasl sbö.©atil;.Iiert Hmrdsa« lter de mit 150 ml wasser öeiasMalt imd fi3?3;i2ißl alt A®tke7 — JOO ml » extrahiert» Uer !straft i^m^ie äier iAat.lier a%d«etillie?i ward··

bei 5 aa 40 und bei einer l'emperafciir τοη 160 - 180* er-

Melt tau 1Ug B^A&taexyhenst&lnl^icll ζ 4ii@l>eutet 26 ^ }·

Beispiel g -

Die V'srweaöUmg Ton 3«4f»tb«aqr«*4'-in«but©ayl»eaealdieliyÄ bei dem

in Beispiel B fee schrie besen Verfahren ei^ais eine 6? ^ige Aiis-

nitril.

Einer Liisung von 6 g liat.riiiia in 350 wCL Methanol wurden 82»$ Te^atralde^d nm£. 49 »5 &' B-^et&es^prapioimi-lril ijinsuge-, Haoh 24-titün6iger itehandlmng dee Heiiisoii·· unter Hüokwurde das Prodiiirt unter lnwenaimg des in Beispiel S beschriebenen !erfahrene aufgearbeitet mnö fes*gab dabei 48 C

( Auabeute: ?C ^ ), Sae nit öuaniäiK leicht swr gebracht werden konnte.

Beispiel η

Bie VeriMiMimg von n-Propanol en Stelle von ffiethc&ul bei dem in Beispiel 10 beschriebenen Terfahren er^ab eine 20 Ausbeute von Teratralnltril«

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l-l 12

j)ie Verwandung Tea. n-ihitanol an stelle von methanol bet dem in ueiapiel 10 beschriebenen Verfahren ( Benamllunßeüauer ant Kückflaü· 4 Stunden ) ergab eine 20 $Üge Ausbeute von Veratralnitril für die nachfolgende Kondensation mit siuaniüin·

Ein 3eai-oli aua 14 »; tlatriu/nraetnoxyd, 82 »5 β Veratraldenyd, 49 »5 & .g-^etho^.jrepionrjitril und 350 nl M«xan wurde bei einer

ar von 100 vier stunden lang unter Schütteln erhii;«t· Nach dem Abdos-ciliiören doa bei 25 na Hg wurde der Rückstand alt 350 »1 Wasser behandelt und alt 3 χ 133 al Aether extrahiert« Nach dorn Trocknen öer aetheriaohen Lösung über Natriumoulfat wurde der Aether abdeetilliert· Uer üückttand wurde bei 0,9 mm Hg destilliert und ergab bei 172 - 186* Temperatur 20 g ß-Aethoxy-veratralnitril ( Ausbeute ι 1© jt> )·

Beispiel I4

Eiatr LfJauiiÄ von 59 g Veratraläehyd in. 2CO »1 treckaneu Benäüola wurden 35»& g fc-Aethox^propionnitril hinfiiageeetxt· Des gut fiuzchgerlihrteu Gemiech wurden 14 g üatriumamid hinaugeeetxt, worauf das Gemisch b atutiuen lang unter Rückfluß gerührt wurd*· Mach äem Kuhlen wurclt d&a Produkt »it 23 »1 Alkohol behandelt und - EttttäcBSt vorsichtig - mit Wassar au* ein Gesamtvolumen von 300 Ml gekracht. Die Benzoleohicht wurde abgetrennt, dit wässerig« Schioht wurde mit Bensol gewasehen und die miteinander kombinierten Ben»ol«ehiohten wurden aaeotrepiseh getrocknet, wor^mf das Beneol abdeetilliert wurde. Saa Produkt wurde bei

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2 mm Hg destilliert* Die bei einer Temperatur von 150 - 200° erhaltene Fraktion von 21 g bestand im wesentlichen aus ß-Aethoxy-veratralnitril ( Ausbeute? 27 $ )·

Beispiel 15

5,8 g ETatrium und ein Kristall von Eisen-III-sulfat wurden unter Rühren 500 ml flüssigen Ammoniaks in einem Kolben, der sich in einem Kühlbade aus Alkohol und Kohlensäureschnee befand, hinzugesetzt. Sobald sich das Natrium aufgelöst hatte, wurde ein Gemisch aus 41»5 g Veratraldehyd und 25 g ß-Aethoxypropionnitril hinzugesetzt. Mach 4-stündigem Rühren des Gemisches wurde das Ammoniak abgedampfte Der Rückstand wurde mit 25 ml Alkohol behandelt und - zunächst vorsichtig — mit Wasser auf ein Gesamtvolumen von 250 ml gebracht. Das Gemisch wurde mit 3 x 100 ml Aether extrahiert, worauf der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet wurde. Nach dem Abdestillieren des Aethers wurde der Rückstand bei 0,5 mm Hg destilliert und ergab dabei bei einer Temperatur von 160 - 180° 18 g ß-Aethoxy-veratralnitril ( Ausbeute: 29 °/o )■*

Beispiel 16

Einer Lösung von 5»1. g Natrium in 250 ml Alkohol wurden 24f8 g Veratraldehyd und 20 g ß-Brompropionnitril hinzugesetzt, wobei sich sofort Natriumbromid auszuscheiden begänne Nach 30 Minuten unter gelegentlichem Schütteln wurde das Gemisch filtrierte Das Piltrat wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß behandelt, worauf 200 ml Alkohol abdestilliert wurden» Der Rückstand wurde mit 200 ml Wasser behandelt'und mit 3 x 67 ml Aether extrahiert. Nach dem Trocknen des Extraktes über Natriumsulfat wurde der Aether abdestilliert. Das Produkt wurde bei 1 mm Hg

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destilliert. Sie bei 170 - 180° siedende Fraktion wurde aufgesammelt und ergab 18 g B-Aethoxy-Teratralnltril. ( Ausbeute ι 49 Jt ).

Beispiel 17

Biner Lttaung tob 6,0 g Natrium in 350 al Alkohol wurden 82*5 g Yeratraldeayd und 49 g B-Dieethylaminoprapionnitril hineugesetst« Da« Gemisch wurde unter langsamem Abdestillieren dea Löeungemittel· 6 Stunden lang am Rüokfluß behandelt· Sa« ur-■prungliohe Volumen wurde alle halbe Stunde durch den Zuaats trockenen Alkohol· wiederhergestellt» Naoh den Abdeetillieroii Ton 300 el Alkohol wurde der Rückstand alt 300 ial Wasser behandelt und oit 3 χ 100 al Aether extrahiert· Bach dem Trooknen dea Extraktes über tiatriumaulfat wurde der Aether abdeetilliert· Daa Produkt wurde bei 0,7 ma Hg destilliert, um bei einer Temperatur Ton 150 - 175* 35 g eines Gemisches τοη ß-Dimethylamino- und β-Aethexy-reratralnitril ( 32 i» Auabemte ) su ergeben» welohes bei der anaohliefienden Ringbildung mit Guanidin das 2,4-Siaaino-5-(3t4-'diaethoxybensyl)-pyriaidin lieferte ·

Beispiel 18

Siner Lu sang τοη 1,2 g Satriua in 100 ml Alkohol wurden 13 g Yeratraldehyd und 10,2 g S-n-Propylthiopropionnitril hinsugesetEt» Unter lan&saaea Abdestillleren dea lösungsmittel· wurde das Oemisoh 4 Stunden lang aa Rückfluß behandelt* Sa* Toluaen wurde in halbstündigen Zwischenräumen mit frisohea Alkohol ergänat. Ein Geruch τοη Merkaptan in dem Destillat seigte an, daß - wie erwartet - einige ß-Propylthio-öruppen durch aus dea Lösungsmittel abgeleitete 8-Aethoxy-aruppea. ersetst werden waren. Dann wurde der größte Seil des Alkohols abdestiiliert.

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\H<+Ö \ /b 16

Der Bäcketand wurde mit 1uO ml Wasser behandelt und mit 2 χ 50 ml Aether extrahiert· liaoh dem Trocknen des Jixtraktes über Natriumsulfat wurde der Aether abdestllliert, zuletst unter V«'ae— eerfitrahl-Vakuum. Bas restliche Veratralnitril wog 15 g ( Auebeutet ?3 $ ) und ergab bei der anschließenden Ringbildung mit Guanidin daß 2,4-I>iaraine-5-(3»4-dimetbexybenjByl)-pyriiBiäin·

Beispiel 19

10,5 g Acrylnitril wurden langsam unter Kiihren 200 «1 einer Lösung, erhalten aus einem Gemisch, von 1,5 g Natrium in 100 al ■!ethanol und 3*5 g Magnesium in 150 ml Methanol, hinzugeseist· Nach 15 Minuten wurden 33»2 g Ver&itraldehyd hinzugesetzt, worauf die IiÖBung am Bäckfluß behandelt wurde· Bach 5 Minuten war die Lösung trübe geworden, und die Menge dee ausgefällten Magnefliumhydroxyd« nahm nexmaeh merklich zu· X>em verbleibenden Schlamm Ton Watrium-magneeiuM-aethaxyÄ wurde eine Löeung τοη 1 g Natrium in 85 ml Methanol hinzugesetzt und rasch filtriert, worauf das FiItrat dem Heaktionsgemisoh hinxugeeetst wurde· l>ae Gemisch wurde auf 150 ml eingedampft, 7 Stunden lang am Hiickfluß behandelt und über Nacht stehen gelassen· Hierauf wurden Sis, 150 ml 2n-Salcsäure und 100 al Aether eingerührt, wobei sich ein OeI ausschied und erstarrte. Dieser feste Körper wurde abfiltriert und in einem Gemisch aus Aether und Benzol aufgelöst»--Die Lösung wurde nacheinander mit Wasser, Kaliumblsulfltluating ( bis die Waschlaugen frei von dem Aldehyd waren), Wasser, rerdttnnter Natronlauge und Wasser gewesenen» Die Lösung wurde über kristsllwaeserfreiem· Kaliumcarbonat getrocknet, auf ein kleines Yoluraeη eingedampft und mit Hexan Terdunnt* Bs schied sich ein erlmefarbener fester Körper au», der ait Aether

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gewaschen wurde und dabei 10 g ß-Methoxy-veratralnitril mit einem Sehmeispunkt von 71 - 75 ergab· Die i/iutterlauge wog 16» 5 g und ergab eine zweite Ausbeute von 7 g eines festen Körper» mit einem Schmelepunkt von 69 - 78*· Das Filtrat von dem ursprünglichen erstarrten OeI wurde mit Aether extrahiert und nach dem oben beschriebenes Verfahren behandelt, um 9 g eines weniger reinen Yeratralnitrile jbu ergeben· Die Mutterlaugen aus der Kristallisation der festen fraktionell wurden miteinander kombiniert und eingedampft_ft wobei ein Bücketand von 14 g verblieb· Dieser ergab 12g Destillat bei G,t mm Hg und einer Temperatur von 125 - 130°· In einer gekühlten Lösung des Destillats in Methanol wurden 3 g Yeratralnitril in Kristallferm ausgefällt. Das Gesamtgewicht des kristallinen Yeratralnitrile belief eich auf 29 g ( Ausbeutet 62 ·$> )\ 11 $> dee anfänglichen Yeratraldehyds wurden cue den Bieulfitextrakten wiedergewönne*! das destillierte, aber unkrietallisierbare OeI rechnete für etwa 20 $· Baa kristalline Yeratralnitril eohmols nach der Umkrl-Htallißatien aus Methanel bei 73* | die Analyse ergab die äommenformel C₁₅H₁₅MO₅. Die Ultraviolett-Abeerptionsmaiiffla lagen bei 321 * ( e m 14700 ), 295 M ( e · 12250 ) und bei 238 m ( e ■ 11300 )| sie seigten die Struktur ven a-Veratrjlidea-Ö-methexyprepionnitril an«

Ungleich dem kristallinen Yeratralnitril hatte das unkrlstallisierbare OeI Ultraviolett-Absorptionsmaxii&ft bei 290 - 320 m ( e ■ etwa 6000 ), 287 m ί ·· 6300 ) und 230 m ( e - 9300 ). Sie Analyse dieser Absorption seigt an, daß etwa 25 f- des Gel« das Yeratralnitril mit einem Schmelzpunkt ven 73* sein könnte und dafi mindeetene noch swel andere Substanzen vorhanden sind«

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Eine Lösung von 2 g des Gele in 15 g Methanol, welonea ein wenig .datriuminethoxyd enthielt, wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß behandelt und über !facht gekühlt_r v/ebai man 0,5 g Kristalle /alt einem üehmelapunkt von 71 - 75° erhielt, dan nimmt daher an, daß das Gel ein Gemisch poeitioneller und geometrischer Ieomere von Verafcralnitril mit einem Schmelzpunkt von 73° ist.

Beispiel 20

12 g Aeryliiitril und 30 g .c'iperonal wurden nach dem Verfahren /on Beispiel 19 amgesetat und 20 Stunden lang a<a Kückfluß te handelt· Pas ß-Msthoyy-piperonalnitril wurde «o aufgearbeitet λle us in Beispiel 19 für das Veratralnltril beschrieben ist» kristallisierte aber nicht so schnell aue. Das lösungsmittel wurde daher abgedampft, und das restliche OeI wurde bei 1 sua Hg destilliert, wobei a;an bei 135 - 180° 35 g eines farbleeen OeIe erhielt. Dieses letztere wurde in 50 ml Methanol aufgelöst und über lacht gekühlt, wobei sich ein fester Körper atosetste, der nach äeai Aaschen mit kaltem ethanol 17,5 g weg und bei 47 48 tsohwol*. Jüach einer üakriatallisation aus Methanol achmole der Körper bei 50 - 51°· Dia Analyse ergab die richtige Summeitfprmel Ο^Η^Ο-Ν » Die ultraviolett-Absorptionsmaxima lagen bei 326 <» ( e - 135ÜO ), 292 m ( e - 95OC ) und 237 α ( β « 11200 ), was die Struktur des a-Piperenyliden-ß-methoxypropionnitrils anzeigte·

Beiepiel 21

14,5 g Aerylnitril wurden in einer Lösung von 2,5 g Hatriu» in 100 «1 - ethanol »rwäret. Uaeh 15 Minuten wurdtn 31 f 1-Naphthaldehyi und eine Lösung roa 3 £ Magneeiua ia 150 al Methanol

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hinzugesetzt« Das Re action a gemisch wurde 23 Stunden lang am Rückfluß behandelt, gektihlt, mit Wasser und Eis verdünnt und mit Saleeäure angesäuert, werauf es zwischen Aather und Wasser aufgeteilt wurde· Die ätherischen Schichten wurden mit HatriuabisulfitlSeung ( um irgendwelchen 1 -ftaphthaldehyd zu entfernen)« mit Waaser, Natriuaearbonatlöeung und wieder mit Wasser gewäsehen. Die ätherische Schicht wurd· schließlich über Kaliumcarbonat getrocknet« Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde ίΐΛ«Ί OcI in eincLi Bemiaeh Tori Aether und Hexan aufgelöst ,worauf die Lösung durch eine chroiaatographir.che IonerdGkolor;ne geschickt wurde» Einige Farbe wurde entfernt, ^cdcch konrnco aus den Bluat-JVaktionen kein fester KÜrper erhalten worden. Meat Fraktionen wurden schließlich miteinander kombiniert unö unter hohen Vakuum destilliert· Das ß-Methoxy-1-naphtbalnitril erhielt man in 75 >'igf*r Auebeute «la ein gelbes OeI, v/ebrßcheinlioli ein Isoaerengemiach» mit einem Siedepunkt von 95 - 100* tei 1 Mikron Hg und mit einem Abeorptionsmaxinram bei 280 &/'-,

Beispiel 22

Einer Iiöenang ron 14,25 g Guanidin-hydrochlerid in 25 al Methanol wurde eine Lösung von 8,1 g Natriunmethoxyd in 35 »1 Methanol hinxugeeetst· HatriuMchlerid wurde abfiltriert und alt 30 al Methanol gewaschen· Dae PiItrat und die Waschlaugen wurden au 12,35 g a-Veratryliden-ö-eetüoxypropionnitril (Beiep. 1) hinzugeaetst, w«rauf die löeung 5 Stunden lang aa Rückfluß behandelt wurde« Sie aohläaae wurde in elnea JSisbade gekühlt ,und der feste Körper wurde abfiltriert und ait kalte» Methanol geweeohen. Zutrat und Waschlaugen wurden auf ein Volumen ταη 60 al βing·dampft und dann 18 Stunden lang aa Rückfluß behandelt.^

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Bio Schlämme wurde in einem Siebaue ^eMUiIt j der fernte Körper ',vur'de £;tfiltriort, mit kaltem Metht.nol gewaschen und der er— i?ton /uiiliciAte hinsuguseti.,t. Das rohe 2_f4-l)is.wino-5~(3t4--üimetkcarybtTiZyl)-pyrifciidln wurde in 5C ml 10 ?'iger Esoigeäure aufgelöst« filtriert uncl durch den Zucatz vor juaiuoiiiak» um den pH*» wert οχχϊ 6_f5 Jra bringen» \ ie der ^.V:0 ge fällt« Ea« wieder ausgefällte Pyrimidin wurde mit Wasser und dann mit einer §Ü ^igen XiößUüg von Aceton in Wasser gewaechen« schließlich bei 100* getrocknet« um 494 £ ^u ergehen ( Auebeutes 34 >» )·

Beispiel 2?

20 ΆΤΙ].1 imol ( 4 »7 g ) a-Veratryliden-f-iaethojEyprfcpiorjiitril { r-ßiepiel 19 ) v/ttröeri aufgelöst in 30 ral Methanol, welches 60,6 Millimol Guanidin ^rlöst enthielt ( durch fitileren feetgepfeilt ). Die Fsfltig wrurde bei 56° 24 Stunden lang erhitzt, vobei i'tickatoff dvirch dae £eakt3.oräage.mieeli hindurchgetlaeen wurde· V&B Volumen des leteteren belief sich nach dem Erhlteen auf etwa 25 ffllf es wurde heiß filtriert, und der feste Körper wurde mit 25 ml heißen Methanol» gewaeehen, wobei man 2,4 g r.iemlbh reinen 2,4-DieEiiBO-5-(3t4~dieGthoxjrbeii*yl)-«pyrimidi»· erhielt ( Ausbeute t 44 i· ) · Aehnlicfee Versuche unter Verwendung von 2,0 - 1_t5 und 1_r0 Aequivalenten Guanidin ergaben Auetoe»- ten τοπ 40 be«w· 37 be«w. 25 ^·

Bei der Herstellung in sehr riel grünerem Maßotalae wurden k?.ine Schwierigkeiten beobachtet.

BeiBBi»! 24

Eine Löaung roa 74-0 g (iuanidin-kyfirociil^rid in 1500 wX Methanol wurde einer Lösung τ on 420 g Natriuenatfaoxyd in 2700 si ,

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Methanol hinsugesetrt. Hatriumehlerid wurde abfiltriert und mit 450 «1 Methanol gewaschen· Das filtrat und die Waschlaugern wurden 721 g «-3»4t5^rimetheityben*yliden-S~aethoxyprepionnitril ( Beispiel 2 ) hin«ugeeet«t, worauf die Lösung 2 Stunden lang am Rückfluß behandelt wurde, üfeoh Stehenlassen über Nacht hei 3° wurde des gemisch mit 2_f4-MaBino-5-(3t4t5-trimethoxyl>en*yl)-pyrimidlm beimpft* wobei «an 120 g Bohpredukt erhielt· Das Ϊ11-trat wurde durch Abdampfen Ten 1500 al bei Atmosphärendruok konzentriert und dann 4 Stunden lang hei Siedetemperatur aa BilckfluS behandelt· Bei Stehenlassen über Nacht hei 3* alt «ugeeetasten Impfkristallen erhielt man eine aweite Ausbeute von 100 £ Rohprodukt. Bas fmltmt wurde durch Abdampfen von weiteren 1000 ml weiterhin konzentriert und weitere 3 Stunden lang aa Rückfluß behandelt· Nach swei lagen bei 3° wurde ein dritter Eohpreduktaniall von 55 s aufgesammelt· 234 g Rohprodukt wurden au β 2000 ml heißen 8U Mgen Alkohole unikriatallialert und ergaben dabei 214 g 2,4-3)iamlno-5-(3»4«5-tritnethoiybeniyl)-pyriiBidin ( Ausbeutet 28 ^ ) in der frorm hellgelber Kristalle mit einem Schmelspunkt νen 195 - 197°·

BeiBpiel 25

35 β rmaen e-Aethoxy-3-methoxy-4-n-butexyben«alnitril» ( Beispiel 9 } wurden mit 150 ml einer 14*75 zeigen (Oew./Tol.) Lösung van Gruanidin in methanol gemischt« werauf dae Gemisch 24 Stunden lang mm Rückfluß behandelt wurde· Der gebildete feet· Körper wurde abflltrierli und mit ein wenig Methanol fewmeehen» Mutterlauge und laeehlaugen wurden auf etwa 75 ml konsemtriert und über »acht mm Rüokflui behandelt, mm einen »weitem Anfall fester 8te>ffe em ergebem« Sie miteinander kombinierten festem

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Stoffe wurden mit wässerigem Aceton sevmschen und. getrocknet, wobei man 7*6 g 2,4~3)iamino-5-(3-iaeth®xy-4-n«-"butöxybenzyl)-pyrircidin ( Ausbeutet 21 $ ) mit einem Schmelzpunkt von 135* erhi It.

Beispiel 26

Guanidin ( aus 235 g Hydrochlorid ), aufgelöst in 1650 al methanol, wurde zu 351 g ß-Aethoxy-3-methexy-4-n-butoxy-5-bro«- bensalnitril ( Beispiel 3 ) hinzugesetzt» worauf man dae öeaist* 5 t'tunden l<ang am KüokfluS behandelte und dann bei 2° «wei l^Tag· lang stehen lied. Bach Abfiltrieren von 1Cg anfallender Kristalle wurden die ;iutterlauge und die Waschlaugen durch Abdampfen von 500 ml Methanol konzentriert» Sie LÖBung wurde eine Stunde lang in einem Bade aus Eis und Aceton gekühlt, wobei man eine zweite Ausbeute von 32 g Kristallen erhielt. Mutterlauge und Waschlaugen wurden durch Abdampfen von 500 ml &ethsn©l kon«enitriert und dann gekühlt» ohne daß jedoch ein fester Körper erschien· Die lösung wurde mit 250 ml Methanel verdünnt und 4 Stia»«- den lang am Rückfluß behandelt, werauf dieselbe unter vermindertem Druck zn einer)}· Dicksaft konzentriert, dann mit 750 ml Alkenol verdünnt und in einem Bisbade gekühlt wurde, um eine dritte Ausbeute von etwa 75 g *u ergeben. Die ifutterlauge wurde unter vermindertem Druck konzentriert und in 20Ü0 ml Aether gogossem* Die obenauf schwimmende Sehicht wurde dekantiert, 1000 al Aetker wurden zusammen mit Pilterhilfe hinzugesetzt» werauf die kombinierte ätherische Losung du roh die fllterhilfe iiinduroh filtriert wurdfa. Paa Piltrat wurda uater verminderten Druek zn eia»a Dielesaft konzentriert, welcher in Alicehol aufgelöst wurde und beim Abkühlen eine vierte Auebeute an Kristallen ergab» Sie vier Ausbeuten werden miteinander kombiniert, in 2300 ml bei^ea Wasser»,

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I I ν»· ι / ν

welobe■ 280 al Seeigelsre enthielt* aufgelöst und mit Knochenkohle behandelt, lach Kühlen de* filtrate über «aoht sei 2* wurde der feste Körper abfiltriert» alt Wasser gewaschen und ait 700 ml vvaeeer verrührt, »vobei der pH-Wert mittel· Ammoniak auf 11 fO eingestellt wurde. Bas Qemiaoh wurde auf 70* erhitat und dann gekühlt, wobei man 54 g 2,4-Diamino-5-(3-Äethexy-4-nbutO3qr-5-br«abeiuiyl)-pyrimidin mit einem Bchmelepunkt von 178 -180° erhielt.

Beispiel 27

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 25 wurde ö-Aethexy-3-Biethexy-4-e-loutexybenzalnitril ( Beispiel 6 ) mit Guanidin uageaetst, webei man 2_f4-Diamino-5-(3-*ethexy-4-a-butexyben«yl)-pyriaidim mit einem Schaelapunkt τοη 181° erhielt.

Beispiel 28

unter .anwendung dea Verfahrens von Beispiel 25 wurde ö-Aoth-•xy-3-atethoxy-4-ⁱn-octyloxybenzalnitril ( Bwiepiel 7 ) alt (iuanlöin umgeeetst, wobei man 2_t4-3)iajaino-5-(3H»ei;lie3^y-4~n-octyl-•xybenzyl}-pyrimidin mit einem Schmelzpunkt τοη 156* erhielt·

Belapiel 29

20 Milllmol ( 4,4 g )α-Piperenyliden-ß-methoxyprepiounitril ( Beispiel 20 } wurden xu 40 ml Methanol» weichte 60 Milllmol Guanidin gelöst enthielt» hinzugeeetzt. Dae liealitionegemieoh wurde auf 50* erwärmt« v,obei 20 si Methanol im Vakuum entfernt wurden· Dae Genieeh wurde dann 26 stunden lang bei $0* erbitst. Die ausgeschiedenen festen Steile wurden heiß abfiltriert und mit heißen Methanol geweeoben, wobei mem 2,8 g eines gelbem fe-•ten Körper· mit einem Bchmelepunkt ton 231* erhielt» welcher

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nachdunkelte. ITach Auflösen deeaelben in 5v ml 5 y'iger ii re wurde dlo lösung mitteln verdünnter natronlauge auf einen j-.ü-Vert von 5 ^'bracht. Sehr viel geltes xlaterial wurde auegefällt und entfernt. Pas Piltrat würfle mit Knochenkohle behandelt, filtriert und auf einen pH—Wert von 10 gebracht« wobei sich ein cremefarbener fester Körper ausschied. Biese» Verfahren wurde wiederholt, um ein noch nicht reines (1*8 g) 2,4-Mamin·- 5-O,4-methylsndiexybenzyl)«»pyriiüidin mit einem Lchiaelzpunkt vea 238^e 2ii ergeben· Dieser feste Körper wurde mit 5 zeiger italile.uge aufgeschlämmt_f filtriert» von Alkali frei gewaschen und aue 80 ylgem Aothanol umlcristalllaiert. Es acliieden eich wehlgeformte_t sehr hellgelbe Prismen aua» welche für da« din dl« richtige Zueaiamen«etzun^ hatten.

Bejgpiel 30

10 g ß-Aethoxy-benialnitril ( Beispiel 8 ) wurden mit 60 al «iner 18,4 f^igen (Gew./ToI.) Lb'sung von Guanidin ir, /,!ethanol unter RünlcfjTsß behandelt. Fach 48 stunden wurde άβε Gemisch cut die Hrlfte peinen «reprün^lichen Veliijp.ens koneentriert und weitere 48 Stunden lang am Rückfluß behandelt. Kach dem Abkühlen wurde der feste Körper abfiltriert, rait wSseerigeia Aceton gewaschen uno getrecknet, wobei man 5 g 2_#4-l^>iaiaino-5-benfiylpyi^>imicin E>it einem Schmelzpunkt von 196* ( Ausbeute t 28 $> ) erhielt«

Bejgpiel 31

Gtütniäin ( aus 57 g des Hydrochloride ), aufgelVst in 56Θ el Methanol, wurde «u 44 g ß-Aetho^y-4-chl«rben««lnitril ( Eeicp.4) hinzugeeetst* Pae Gemisch wurde 2 t/2 Stunden laag an Rüc1cfl»ß behendelt und denn in einem Fiebade 1 Stunde lang gekühlt· Der Kiederaohlag wurde abfiltriert und Bit Methanol gewaschen. Γ11-

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trot un<5 Waschlaugen wuir-cte.i u-tor AtiiOkiphfrenclrtick auf ein Genimtvolumen νβη 250 ml elf^eclartpft untf dann 2 Stumien lan- am r.U^kflufl ^handelt. Beim Abkühlen ep^ab die Ii? sun j eiro zielte Aunbeute τοπ Krietallen· Piltrat und '.Vanehlattgen "Tirrlen unter verminderten Druck am einem Biofceaft konzentriert, welcher mit Alkohol Terdönnt wurde, wobei ein«? drittQ Ausbeute απ Kristall·» ausgefällt wurde. Sine vierte Ausbeute erhielt man aua äom FiI-trat nsoh Stehenlassen über üacht bei 2°. Die vier Ausbeuten wurüeu Miteinander kombiniert, mit einem Gemiech aus .2ia und kalte» Alkthol aufgeaohlämmt unä gewasohem» um viel i?arbe «u

und hierauf in 175 nl '»armer 10 ^iger S38ig3äure auf-3aoh Behandlung mit ^noehenlcohle ergab die hellgrüne Lösung beim Abkühlen Xri3tallt> von ü,4-3)iaiaino-&-(4-chlorben*yl)-pyrimidia-aeetat» welcheβ den aeisten ^arbatoft enthielt· Das Ac« tat vruxde mit ι an an ν von oü° aui'geaohlännt und mit Ammoniak auf eilten pli-werb von 8,0 ^euracht· Such dein Aboihl-n rurdö uor fuiite iCürpoi äbxilliriort and in Ae^tou aui^ööoiilä.afttt» i; a viol von dei' iiAA'bo üu uniifexa'an» <vobii man d g 2»4-Jjiu'Uino«5-(-He^;il«rb n*yl;-pyriiüiuin >ait öxivm echmeXi2puu&t von 215 - 217 erhielt· uae Aeet#n «wurde au einem »schlamm konaentriert, Aoicher in einer itiadestaenge siedenden Aeetona wieder aufgelöst wurde» um 1»ü g Krietai.1· mit einem äcbmelzpunkt von 218 - 220° zu ergeben» i)l· uesamtäuabeute belief eich somit auf 10 g ( 21 f. )·

Bejeplel 32

U χ 0-Aethoxy~:*-aetn»xybensulnitril ( Beispiel 5 ) wurden wi» la den vorhergehenden Beispielen mit üinar Lösung von Gusuaidin in aethanol behandelt· Das uemiaah viurd· 48 Stunden laug am ülickfluß behandelt ( eina Wir »ere Zeit ergab eine goring« ro Aus-

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beute )· Beim. Abkühlen schied sich ein fester K.örper aus* welcher abiiltriert und nacheinander mit »ethanol, ,,asser, Aceton und Aether gewasehen wurde. Dabei fielen 8,3 & Kristalle an· Aus den ^mtterläugen fielen weitere 0,7 g Kristalle an ( Ausbeute* 75 $ )· Zwecke Analyse wurde das ^redukt aus Methanol umkristallisiert und schmolz dann bei 174°} ee hatte die richtige Zusammensetzung für 2,4-Diamino—5-(3-aethoxybenayl)«"pyrifflidin.

Beispiel 33

12 g ß-Methoxy-1-naphthalnitril ( Beispiel 21 ) wurden zu 100 ml einer Guanldinlösung hinzugesetzt, letztere hergestellt durch Vermischen einer Lösung von 3»5 g iäatriua in 50 »1 Methanol mit einer Lösung von 15 g Guanidin-hydrechlerid in 25 al !ethanol sowie Abfiltrieren des auegefällten üatriumchi«rld·· Das Gemisch wurde unter Bohren auf den Siedepunkt erhitzt, auf ein Volumen von 75 ml eingedampft und dann 23 Stunden lang am Rückfluß behandelt. Die larbe - anfänglich ein helles Gfelil dunkelte während dieser Zeit nicht nach· Ein Niederschlag erschien 3 1/2 Stunden nach dem Beginn des Siedenej die Reaktion dürfte wohl kura hernach im wesentlichen vollständig beendet gewesen sein· Each dem Heißfiltrieren des Reaktionsgern!sehe· wurde der Niederschlag mit Methanol gewaschen· Dieser feil de· Produkts wog 9,S g| weitere 0,4 g erhielt man beim Abkühlen au· den Mutterlaugen ( Auebeut·ι 80 f6 )· Dieses Material sehaels naoh der Umkriatalliaation aus 80 ^lgem Alkohol bei 240 - 241*. Die Zuaammensetsung war die richtige für 2,4-Diamino-5-(1-naph«- thyl»ethyl)-pyrlaidin, Es hatte bei einem pH-Wert von 1 Abserptionsaaziaa bei 273 « ( · - 11500 ) und 281 m ( e · 11750 )

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sowie ein !.iinimum "bei 252 w ( e · 6900 ), bei einea pH-Wert von 11 ein Absorptionsmaximum "bei 284 m ( e * 13150 ) und ein Minimum bei 253 m (β * 5000 ). Dieses Pyrimidln bildete ein Hydroehlorid, das in Wasser nur schwach löslich war.

Beispiel IA

12*5 g ß-Aethexjr-reratralnitril wurden Yermiacht alt 2,95 g Guanidin und 5»4 g latriuanethoxyd in 100 ml Methanol, worauf das Geadeoh 24 Stunden lang am Rückfluß behandelt wurde· Der dabei gebildete fest· Körper wurde abfiltriert und mit ein we* nlg Methanol gewaschen. Mutterlaugen und Waschlaugen wurden, auf etwa $0 al konzentriert und über Nacht am Rückfluß behandelt. Sine «weite Auebeute fester Stoffe hieraus wurde mit wässerig«* Aeeton gewaschen. Sie Gesemtausbeute belief aich fuf 3 g (23 SO 2_f4-*Diamino-5-(3»4-dimeth»xybensyl)-pyrimidin mit einem Schxoelspunkt ven 228*·

Beispiel 3%

12,5 g S-Aethsxy-Teratralnitril wurden alt 34 g öeanldlaearbonat la 100 al Methaa·! Tcrrührt aad 24 Stund·» lang aa Rückfluß behandelt. Der dabei gebildet· fest· Staff war«· abfiltriert und alt «In wenig Methanol gewaschen· Das ίiltrat wurd· auf 40 al koneentrlert und weiterhin alt 17 g GuanldlBcarbeaat behandelt. Der erhaltene feste Stoff wurde abfiltriert» alt dsa m«rst erhaltenen festen stoff kombiniert, alt 50 al wfts««rlg*a Acetone behamdelt and getrocknet_# wobei aan 1»4 g ( Ausbeut·! 11 $ ) 2,4-Diaaino-5-(3,4-cliiiethoiyben«yl)-pyrimidin alt einea Schioelspunkt τοπ 229* erhielt.

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Ieiapiel 56

I^iner Lösung von ο g Jäatriuifimethoxyd in 12Ü atl Benzol wurden 16,5 g Yeratraldehyd und IQg ii-Aetlaexypröpionnitril hinzugeseilst, worauf daa Remisen bei 20® erwärarfe wurde« Üaeh 15 - 20 Minuten «ar die Schlämm® au einem Gel erstarrt» welches aorkleisiert wurde» Daa Erwärmen wurde bei einer Temperatur von 45 §0 wieder aufgeneJMien, wobei si oh wiederum sin Gel bildete* Dieses wurde aufgebrochen und bei Zimmertemperatur über Eacfet stehen gelassen· Zu der Hälfte dieser Schlämme wurde daβ Plltret aus 4»8 g Gtaanidin-hyäroGtolör&d und 2,7 g iiatriummethoxyd in 60 ml AethanoX hinsage get 2t· Bas Semis ch wurös erhitzt« und d&e azeotroplsshe Semisoh aus Benaol und Aßthanol wurde bei 68* abgedampft, wobei der Spiegel der Pluss igtestii durch ä@n Zuaat« von Aetfeanol auf dem gleichen Niveau gehalten wurde· Sie Schläaae werde 7 - 8 stunden lang an Btiel£fl»S bshacdelt, gekühlt und filtriert. ϊ)©2· Ellterkuehen wurde in «Im wenig Wasser wieder suspendiert ₉ w^hei sich Kristalle bild&tem, «relehe abfiltrier*, mit ©in wenig Waase? g@wae«3iiem waä in ©ines? kleinen Menge Waa~ een¹ 4- einige Sr©pfea 3ssigstMr$ aufgelöst wurde». Die LHaung wurde mit Äisaoßiakwaiiae? auf eißen pH«W«rt ven 8-9 gebraoht, wobei sieh 1,0 f gelfee feistalle asisßclii©d<§mi sie hatten einen Suhraelspuslrt v©a 223 - 229*_t bei ©ineia pH-Wert der Lösung von 1 mit Bin&m tJltraviolstt-^bsorptieaemaxiisa® toä 275 » » bei pH β 11 mit einem soleh©n tob 285 sa und waren identie«!! mit eehtea 2_β4·Μ8Μη9-5~(3»4

BeiBplel _i

Einer l^sumg τ»η 3 g Hatrium in 150 ml Methanol wurden 41 »1 Grramm Veratraldehyd und 2P g ß-AetSioxypropiomiitril hinzuge-

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setzt, worauf das Gemisch 3 Stunden lang auf dem Larapfbade unter Rückfluß erhitzt wurde, iiierauf wurden 94 ml einer 47 igen (Gew./VoL) lösung von Guanidin in Methanol üinzugösetzt, und die Behandlung am Rückfluß wurde 24 Stunden lang unt-ar Eühran fortgesetzt. Beim Kühlen des Seraisehes schieden sich 22 g eines gelben feeten Stoffes aus, der dann abfiltriert wurde· Dia ^uιter-1äugen wurden auf das halbe Yolumen eingedampft und wiederum 24 Stunden lang am Rückfluß behandelt, wobei man weitere 5 g fester Stoffe erhielt. Die miteinander kombinierten Ausbeuten wurden in verdünnter ^Essigsäure gelöst, gut mit Knochenkohle behandelt und filtriert. Das filtrat urde durch den Zusatz wässeriger Ammoniaklösung auf einen pH-Wert von 9 gebraeht, worauf man es swei stunden lang s tehen ließ. Das weiße Produkt wurde abfiltriert, »it Wasser und Aceton gewaschen und dann getrocknet, wobei man 20 g 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxy'benzyl)-pyrimidin mit einem Sokmelepunkt von 228* erhielt { Ausbeutet 31 $>* auf Veratraldehyd bezogen ).

Beispiel 58

Die Reagenzien, die .!engen und das Verfahren, v/aren die gleichen wie in Beispiel 37» abgesehen davon, daß die Öuanldinlösung hinzugesetzt wurde, bevor die Behandlung am Bückfluß begann«

2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin erhielt man langsamer wie in Beispiel 1, jedoch belief sich die Auebeute auf mindestens 11 g ( 17 i )·

■Beispiel 59

1,0 kg Natrium« tfeoxyd und 5,8 kg Veratraldebyd wurden In 20 Liter Methanol aufgelöst, worauf 3*5 kg ß-Aethexyprepionni-

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trll hinzugesetzt wurden. Prs Cremirch wurde über Focht in einem darapfleheizten Gefäß aus rostfreiem Ftahl unter Fiiekfluß gerührt. Eine lösung von 5$2 k£ Guanidin in 35 ml .!ethanol wurde hinzugeeetzt, vorauf des Gemisch weitere 36 Stunden unter Kttckfluß gerührt wurde* Die sich abscheidenden featen Stiff© wurden abfiltriert, mit .Jethanoi gewaschen und getrocknet, um 3t5 kg ttob produkt 2TU ergeben· Die Mutterlaugen ergaben nach Konzentr·- tiori weitere 0,5 kg. fiaoh de«. Heinigen erhielt man 2,25 kg ( Ausbeute ι 25 $> ) 2,4-Mamino-5-(5t4-dimethöxybensyl)-pyriniidin mit einem ijchmelzpunkt von 227 ·

Beispiel 40

ßiner ]j^)sung von 12 j !Natrium in 600 ml Aethanol wui-den ^'⁰O g 3-VTethoxy-4-aethoxybenaaldehyd und 99 α ß-Aeth#xyproxjion«· υ it ril "hinzugesetzt,- worauf das Gemisch 2 1/2 Stunden lang am PUckJTltiß behandelt vairde· Dann wurden 1200 ml einer 14»4 /ügen (Gew./Vol·) Lösung von Guanidin in Methanol hinzugesetzt» worauf die Behandlung am Rückfluß auf weitere 6 Stunden fortgesetzt wurde· Der sich abscheidende feste Körper wurde abfiltriert, mit .!ethanol gewaschen und getrocknet, wobei man 80 g ( Axisbeutei 29 $> ) 2_>4-DiaMino-5-(3^l-methoxy-4-aeth©xybeazyl)-pyrimidin ^it einem Schmelzpunkt von 185* erhielt. Das umkri-

etallisierte Produkt hatte einen Sehmeispunkt von 188 - 190°.

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Claims (1)

1. -tatentanaprüciie

   1« Verfahren aur Me re teilung der 2,4««>Uiaiaino-5-arylÄethylpyrimiäine von der nachstehenden formel (II)» dadurch gekennzeichnet» daß eine Subatans, welche aus einem oder mehreren Isomeren der Nitrile von den nachstehenden formein (I·) and (Ib) besteht» alt Guanidin kondensiert, und daß das gewüneoht· fyrlmldin (ΣΖ) aus dem Reaktionagemieoh Isoliert wird, ««bei In den nachstehenden Pormeln Ar einen aromstleahen Beet und Z ein· elektrephile Gruppe bedeutet«

   ON CH

   Ar-OH-C Ar-CH₂-C

   CH₂-Z CH-Z

   (I·) (Ib)

   Ar-CH₂-C C- KII₂ (II) CH--ti

   2* Verfahren geaftfi Anspruch 1, dadurch gekenneelehnet, d«S das Y«ret«hend definiert· Pyrlmidin (II) aus einem enteprechenden aromatleohen Aldehyd in einem Arbeitsgang erhalten wird, und «war dur«h Kondensation dee leteteren in degeawart einer starten Bas· alt einem ß-eubstitt»ierten Propionnltrll -ϊ·0Η₂·0Η₂·0Ι - wobei I ein· elektrephile »nappe 1st» und direkte Behandlung d·· BeaktionsgeitlBeheB mit Guanidin.

   3* Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenneelohnet,

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   daß in den Ausgangsmaterialien Y oder Z eine Alkexy-Gruppe ist* ■und daß die "Reaktion in einem alkoholischen Lösungsmittel unter Verwendung von 2-3 Aequivalenten Guanidin ausgeführt wird·

   4« Verfahren gemäß Anspruch 3 zur Herstellung von Pyrimidine (H) _t wobei Ar in der 2- «der der !-Stellung einen Alkoxy-Suhstituanten hat, dadurch gekennzeichnet, daß der als Lösungsmittel verwendete Alkenol dem erwähnten Alkexy-Substituenten entspricht·

   5. Verfahren gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche₉ dadurch geleennseiohnet, daß in den Ausgangematerialien Ar ein 3#4-Dialkoxyphenyl-Best, mit ©der ohne weitere Subetituenten im Ring, ist.

   6. Verfahren gtasäfl Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß in den Auegangesaterialien Ar ein 3t4-Msietbexyphenyl- oder ein 3t4«^^a»frimethozypheiiyl«>Re8t ist.

   7- Verfahren zur iierßtellmng von Sufcstansen* die aus einem oder mehreren Isoaierea der nitrile Xa und Ih₉ wie eie in Anspruch 1 definiert wurden» Gestehen, dadurch gekennzeichnet_# daß ein entsprechender aromatischer Aldehyd in Gegenwart einer starken Basse alt einem S-gutoetitu&erten Propionnitril » ¥*CHp*CIU*CN - in welcher Formel J eine elektrephile üruppe ist, kondensiert wird.

   8. Verfahren gemäß Anspruch 7t dadurch gekenneeichnet, in den Ausgangsmaterialien Y ein» Alkexy-Gruppe ist, und daß die Reaktion in einem alkoholischen Lösungsmittel in Gegenwert eine» Alk«cyä-Anions als Base ausgeführt wird·

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   9. Verfahren geiryß Anspruch 8, dadurch gekernte icanet, dad das ß-Alkoxypropionnitril in aitu aus Acrylnitril und dem ale Lösungnmlttel verwendetcn Alkohol gebildet wird.

   10· Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 7-9» dadurch gekennzeichnet, daß in den Auagangematerialien Ar ein 3,4-Diallcoxyphänyl-tRest, mit oder ohne v.eit« re Substituenten im Ring, ist.

   11. Verfahren gemäß jmapruch 10, dadurch gekennzeichnet» daß in den Auegangematerialien Ar ein 3t4-I>iiueth#xyphenyl- ©der ein 3,4,5-iTimethos.yphenyl-Eest ist·

   12. Verfahren gemäi Anspruch 11, dadurch gekennzelehnet, daß das LaeangBüittel Methanol oder Aethanol ist, und daS das Is#- mer Ia, wie ea in Anspruch 1 definiert wurde und in welohem Z eine Hethexy- »der eine Aetheiy-Gruppe 1st, aas dem Reaktionagemisch erhalten wird.

   13. Ein i^rimidia (II) wie ea in Anspruch 1 definiert wurde, dadurch gekennzeichnet» daii dasselbe nach einem Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1-6 hergestellt worden iet.

   14. Bine Substanz, dadurch gekennzeichnet, daß dieselbe aua einem ,»der mehreren Ieoaeren der Nitrile Ia und Ib, wie sie in Ansprach 1 definiert wurden, besteht.

   15. 2,4-Bisjiine-5-( 3-n*th«xjr-4-aethexyben*yl) -fyrimidin.

   16. 2,4-Diaaino-5-(3-aothoxy-4^<-e*-but»xybönsyl)-pyriiDidin.

   17. 2 ,4-Diamino-5-( 3-^k«ethoxy-4*n-«ctyl«3cybensyl) -pyrimidin.

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   18. 2,4"DIaStInO-S-( 5,4-nethylendioxybensyl)-pyrimidin·

   19. 2»4-l)iamin o-5-(3-öothoyybanzyl)-pyrimiflIn.

   20. 2,4-Diamino-5-(1-naphthylmethyl)-pyrimidin·

   21. a-Veratryliäln-ß-raethoxypropionnitril.

   22. a-Veratryliäin-ß-aethoxypropionnitril.

   2J. α-3»4»5-ϊtimethoxybensayliaen-O-methoxypropionnitril. 24· α-31415-Srimetfloxytoensylideii-ß~aetlH«eyprepionnitril· 25· üc-ir'i

   26. Organische chemische Verbindungen sowie Verfahren su deren Herstellung^ im wesentlichen wie dieselben in Vorstehendem beschrieben wurden.

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