DE2261926A1

DE2261926A1 - Dl-methionyl-dl-methionin

Info

Publication number: DE2261926A1
Application number: DE19722261926
Authority: DE
Inventors: Klaus Werner Dr Udluft; Hans Dr Wagner
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1972-12-18
Filing date: 1972-12-18
Publication date: 1974-06-27
Also published as: ES418690A1; JPS57318B2; DE2261926C3; CA1008847A; JPS49133323A; DE2261926B2

Description

DL-ESetbionyl-DL-metbionin Die Erfindung betrifft DL-Methionyl-DL-methionin und ein Verfahren zu seiner Herstellung.
DL-Metbionyl-DL-metbionin, das Dipeptid des DL-Methionins, ist bisher nocb nicht beschrieben worden. Seine Herstellung auf den für Peptid-Synthesen üblichen Wegen, beispielsweise durch Umsetzung von N-Carbobenzoxy-metbionin mit Methioninäthylester und Dicyclohexylcarbodiimid zum N-Carbobenzoxymethionyl-methionin und Entfernung der N-Carbobenzoxy-Gruppe mit Alkalimetall in flüssigem Ammoniak, ist aufwendig.
Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von DL-Methionya-DL-methionin gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass 3,6-B4st2'-methylmercaptoäthyl)-2,5-diketopiperazin bei pH-Werten etwa zwischen 7 und 12 verseift wird.
3,6-Bis(2'-methylmarcaptoEtbyl)-2$5-diketopiperazin wird durch Erhitzen von Estern des Methionins, beispLelsweise von Methioninisopropylester, auf Siedetemperatur hergestellt. Führt man die Verseifung des Bis-methylmercaptoäthyl-diketopiperazins, wie bei derartigen Verseifungen üblich, so aus, dass man das Bis-methylmercaptoäthyl-diketopiperazin mit äquivalenten Mengen Alkalihydroxid vormischt und dann die Mischung erhitzt, so verseift das Bis-methylmorcaptoäthyl-diketopiperazin nur in geringem Umfang zum Metbionylmetbionin, im wesentlichen zum Methionin. Demgegenüber gelingt es bei Einhaltung von pH-Werten etwa zwischen 7 und 12, vorzugsweise zwischen 9,0 und 11,5, insbesondere zwischen 10,0 und 10,8, Methionyl-methionin mit hoher Ausbeute zu gewinnen. Überraschenderweise ist das so erzeugte Methionyl-methionin ausgezeichnet rein und zum Unterschied von reinem Methionin vollkommen geruch- und geschmackfrei.
Als Verseifungsmittel dienen Substanzen, die zur Einstellung dos betreffenden pH-Wertes in dem Verseifungsmediun geeignet sind. In Frage kommen vornehmlich Ammoniak, basisch wirkende Alkalisalze, wie Alkalicarbonate, und Alkalihydroxide, vorzugsweise Kalium- und Natriumhydroxid. Die Verseifungsmittel werden zweckmässigerweise als wässrige oder alkoholische Lösungen eingesetzt.
Zur Verseifung wird das Bis-methylmercaptoätbyl-diketopiperazin mit Vorteil als Aufschlämmung beziebungsweise als Lösung in inerten organischen Lösungsmitteln, insbesondere in Alkobolen, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder n-Butanol, oder in Gemischen dieser Lösungsmittel mit Wasser, vorzugsweise in Wasser, eingesetzt.
Das für die Verseifung benötigte Wasser kann gegebenenfalls ganz oder teilweise dadurch eingebracht werden, dass das Verseifungsmittel als wässrige Lösung angewendet wird.
Die Verseifung kann bei Normaldruck, erforderlichenfalls auch bei Unterdruck oder Überdruck erfolgen. Im allgemeinen werden Temperaturen nicht unter etwa 50 und nicht über etwa 180 C angewendet.
Zu bevorzugen sind Temperaturen etwa zwischen 65 und 1400 C, insbesondere zwischen 90 und 1200 C.
Es werden insgesamt dem Bis-methylmercaptoäthyldiketopiperazin äquivalente Mengen an Verseifungsmittel benötigt. Die Anwendung von einem Überscbuss von Verseifungsmittel bis zu etwa 5 % ist möglich; vorteilhaft ist es Jedoch, das Verseifungsmittel in höchstens äquivalenten Mengen oder im Unterscbuss einzusetzen. Vorzugsweise werden 0,95 bis 1,00, insbesondere 0,98 bis 1,00, Äquivalente des Verseifungsmittels angewendet.
Während der Ausuhrung dar Vorseifung wird der pH-Wert ständig in dem festgelegten Bereich zwischen etwa 7 und 12 gehalten. Dies bedeutet im allgemeinen, dass das Verseifungssittel nur nach und nach in dem Masse zugosetzt wird. in de. es für die Verseifung verbraucht wird. Vorzugsweise soll hierbei stets weniger Verseifungsmittel vorliegen als der gelöst vorliegenden Henge an Bis-methylmercaptoäthyl-diketopiperazin äquivalent ist.
Zur Gewinnung des Methionyl-methionins aus dem Verseifungsgemisch wird dieses auf einen plI-Wert von etwa 5,6 eingestellt. Das dabei auskristallisierende Methionyl-methionin wird durch Zentrifugieren oder Filtrieren abgetrennt.
DL-Methionyl-DL-methionin findet Verwendung als Lebensmittel- oder Futtermittelzusatzstoff, und zwar insbesondere in den Fällen, in denen ein in Wasser schwer lösliches, jedoch in Alkali leicht lösliches Derivat des Methionins benötigt wird, das im übrigen geruch-und geschmackfrei ist. Nach der Aufnahme des Methionyl-methionins mit der Nahrung wird das Methionin alsbald in Freiheit gesetzt und steht dann zur Proteinsyntbese im Organismus unbehindert zur Verfügung.
Beispiel 1 Es wurden 131 g (0,5 Mol) 3,6-Bis(2'-methylmercaptoäthyl)-2,5-dUcetopiperazin zunächst mit 250 ml Wasser angeteigt und dann mit weiteren 750 ml Wasser vermischt. Die so gebildete Suspension wurde erhitzt und unter Rückfluss auf Siedetemperatur gehalten. Dann wurden nach und nach im Verlauf von 6 Stunden 0,5 Mol Natriumhydroxid in lOprozentiger wässriger Lösung so langsam zugetropft, dass der pH-Wert von 10,8 nicht überschritten wurde. Die Mischung wurde anschliessend noch 30 Minuten auf Siedetemperatur gehalten,. dann abgekühlt und durch Zugabe von 10 g Aktivkohle geklärt, schliesslich durch Eindampfen unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 600 ml eingeengt, durch Zugabe von Schwefelsäure auf den pH-Wert -10,5 eingestellt und unter Absaugen filtriert. Es wurden 13,6 g nicht umgesetztes 3,6-Bis(2'-methylmercaptoäthyl)-2,5-diketopiperazin gewonnen. Das Filtrat wurde durch Zusatz von Schwefelsäure auf den pH-Wert 5,6 eingestellt und dann unter Rühren 2 Stunden lang bei Raumtemperatur aufbewahrt. Das hierbei abgeschiedene gL-Metbionyl-DL-methionin wurde unter Absaugen filtriert und dann mit 100 ml Wasser gewaschen. Es wurden 90,9 g, entsprechend einer Ausbeute von 65%, bezogen auf eingesetztes 3,6-Bis(2'-methylmercaptoäthyl)- 2,5-diketopiperazin, gewonnen. Das DL-Metbionyl-DL-ethionln wurde massenspektroskopisch identifiziert. Es war, wie durch Dünnschichtchromatografie festgestellt wurde, einheitlich, schmolz zwischen 221 und 2250 C unter Zersetzung und war geruch- und geschmackfrei.
Di. Elementaranalyse ergab: C H N S C101120N2O3S2 berechnet 42,9 * 7,1 * 10,0 * 22,8 % gefunden 42,9 * 7,3 % 10,4 % 22,5 % Beispiel 2 Es wurde wie nach Beispiel 1 verfahren, Jedoch wurden 39,3 kg (150 Mol) 3,6 Bis(2'-methylmercaptoäthyl)-2,5-diketopiperazin in insgesamt 310 Liter Wasser und 180 Liter einer wässrigen 9,3prozentigen Kaliumhydroxidlösung angewendet. Nachdem die Einspeisung der Kalluohydroxidlösung beendet war, wurde die Mischung mit 1 kg Aktivkohle versetzt und noch eine Stunde auf Siedetemperatur gehalten. danach bei 650 C über eine Filterpresse filtriert, dann auf 200 Liter Volumen eingeengt, abgekühlt, mit Schwefelsäure auf den pH-Wert 5,6 eingestellt und schliesslich 4 Stunden stehen gelassen. Das aus6eschiedene DL-Methionyl-DL-methionin wurde unter Absaugen abfiltriert und unter vermindertem Druck bei 600 C getrocknet. Es wurden 26 kg gewonnen, entsprechend 62 % Ausbeute. Das Methionyl-methionin wies die gleichen Eigenschaften auf, wie das nach Beispiel 1 hergestellte.

Claims

P a t en t a n s p r ü c h e
. DL-Methionyl-DL-methionin 2. Verfahren zur Herstellung von DL-Methlonyl-DL-methionin, dadurch gekennzeichnet, dass 3,6-Bis(2'-methylmercaptoäthyl)-2,5-diketopiperazin bei pH-Werten etwa zwischen 7 und 12 verseift wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Verseifung bei pH-Werten zwischen 10,0 und 10,8 ausgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Wasser verwendet wird.
5. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Verseifungsmittel wässrige Kalium-oder Natriumhydroxidlösung verwendet wird.