WO2017005547A1 - Vereinfachtes und skalierfähiges verfahren zur synthese von 2,6-bis(methionyl)-1,4-diketopiperazin - Google Patents

Vereinfachtes und skalierfähiges verfahren zur synthese von 2,6-bis(methionyl)-1,4-diketopiperazin Download PDF

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WO2017005547A1
WO2017005547A1 PCT/EP2016/064982 EP2016064982W WO2017005547A1 WO 2017005547 A1 WO2017005547 A1 WO 2017005547A1 EP 2016064982 W EP2016064982 W EP 2016064982W WO 2017005547 A1 WO2017005547 A1 WO 2017005547A1
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diketopiperazine
reaction mixture
bis
methionyl
water
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PCT/EP2016/064982
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Sascha Braune
Daniel ROST
Jürgen Bilz
Thomas HÄUSSNER
Hans Joachim Hasselbach
Christoph Kobler
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Evonik Degussa Gmbh
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    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
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    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr

Definitions

  • the present invention relates to novel chemical syntheses of 2,6-bis (methionyl) -1,4-diketopiperazine.
  • US Pat. No. 3,980,653 discloses a process for the preparation of 3,6-bis (2-methylmercaptoethyl) -2,5-piperazinedione (methioninediketopiperazine) by reacting methionine hydantoin with methionine at 160 ° C. and a pressure of initially 9, 5 bar. The corresponding diketopiperazine was isolated by crystallization.
  • WO 2010/043558 discloses processes for the preparation of methioninediketopiperazine by reacting N-carbamoyl-methionine, N-carbamoylmethioninamide, methionylhydantoin, methionine amide, 3- (methylmercapto) propionaldehyde-cyanohydrin, 3- (methylmercapto) propionaldehyde or methioninitrile.
  • the object of the present invention was to provide a new, simpler and less expensive, on a production scale feasible process for the preparation of 2,6-bis (methionyl) -1, 4-diketopiperazine available. Description of the invention
  • the reaction temperature in the reaction of methionine to DKP is below 170.0 ° C.
  • the processes described in the prior art are carried out at temperatures of 170-175 ° C or higher. At these high temperatures, many impurities are formed when using methionine, which must be depleted by a complex and on a production scale impractical work-up. Due to the milder reaction conditions at comparable reaction times significantly less by-products formed in the process according to the present invention, which can be seen in the color of the reaction mixture.
  • a particular advantage of the process according to the invention is the purity of the diketopiperazine obtained. This allows an easy, fast and thus cost-effective purification from the reaction mixture by crystallization.
  • the temperature in step a) is at most 169.5 ° C, preferably at most 169.0 ° C, more preferably at most 168.0 ° C, even more preferably at most 166.0 ° C and particularly preferably 165.0 ° C.
  • the temperature in step a) be from 145.0 ° C to 169.5 ° C, preferably from 145.0 ° C to 169.0 ° C, more preferably from 145.0 ° C to 168.0 ° C, even more preferably from 145.0 ° C to 166.0 ° C, and more preferably from 145.0 ° C to 165.0 ° C. It is further preferred that the temperature in step a) is from 155.0 ° C to 169.5 ° C, preferably from 155.0 ° C to 169.0 ° C, more preferably from 155.0 ° C to 168.0 ° C is more preferably from 155.0 ° C to 166.0 ° C, and more preferably from 155.0 ° C to 165.0 ° C.
  • the temperature in step a) is from 160.0 ° C to 169.5 ° C, preferably from 160.0 ° C to 169.0 ° C, more preferably from 160.0 ° C to 168 , 0 ° C, even more preferably from 160.0 ° C to 166.0 ° C, and more preferably from 160.0 ° C to 165.0 ° C.
  • the initial concentration of methionine in the reaction mixture is 20% by weight to 60% by weight, more preferably 30% by weight to 50% by weight.
  • the initial mixing ratio (w / w) of methionine to polar protic solvent is In the reaction mixture, preferably from 1: 4 to 4: 1, in particular from 1: 4 to 1, 5: 1. Compliance with these preferred parameters has a positive effect on the crystallization of the product described below, by diluting the reaction solution after the reaction is initiated.
  • the kinetics of the reaction deteriorates significantly. This is due to the process, in which DKP is formed and crystallized in the same reactor. At higher concentrations of methionine, the volume during the reaction is lower and the efficiency of passing the inert gas is inferior.
  • the initial concentration of methionine may also be above 60% by weight, with DKP being formed and crystallized in separate reactors.
  • the reaction mixture used is a mixture consisting essentially of a polar protic solvent and methionine.
  • the polar protic solvent is a polyhydric alcohol, in particular a dihydric or trihydric alcohol. More preferably, the polar protic solvent is a polyhydric alcohol, in particular a dihydric or trihydric alcohol having 2-4 carbon atoms, in particular 2 or 3 carbon atoms. Further preferred is the polar protic solvent selected from the group consisting of glycols, ethylene glycol, 1, 2-propanediol, 1, 3-propanediol, glycerol and butanediol, more preferably ethylene glycol. In addition, mixtures of polyhydric alcohols can be used as a polar protic solvent, in particular a mixture of ethylene glycol and glycerol.
  • mixtures of one or more polyhydric alcohols, in particular dihydric or trihydric alcohols, having 2-4 carbon atoms, in particular 2 or 3 carbon atoms, with another organic solvent which has a boiling point of more than 180.degree. be used.
  • the polar protic solvent used is at least partially recycled. It is further preferred that the polar protic solvent used be recycled to at least 80%, preferably at least 85%, more preferably at least 90% and most preferably at least 91% recycled. The high recovery rate of the solvent and its reuse reduces costs.
  • the polar protic solvent in particular the above-described polyhydric alcohol, serves as activating reagent of the carboxyl group of a methionine molecule, possibly resulting in the intermediacy of the corresponding ester, which under the given reaction conditions abreacted with the amino group of a second methionine molecule.
  • the subsequent cyclization to the corresponding diketopiperazine is carried out analogously. Since the intramolecular reaction to a six-membered ring under these reaction conditions is kinetically favored, the reaction can not be stopped at the intermediate of the dipeptide. Without being bound by theory, it can be assumed that first a methionine dipeptide is formed, which then cyclizes directly or after further activation to the DKP. At the beginning of the reaction, a suspension is present in the reaction mixture, from which a solution forms as the conversion progresses. From the solution, after completion of the reaction, as described below, the DKP is crystallized.
  • step a) of the process according to the invention is carried out for 1 to 48 h, preferably for 1 to 24 h, more preferably for 1 to 15 h and particularly preferably for 4 to 7 h.
  • an inert gas stream is passed over or through the reaction mixture.
  • the inert gas stream is passed over (not through) the reaction mixture.
  • the measure that an inert gas stream is passed "over the reaction mixture” means that this inert gas stream is passed above the liquid level of the reaction mixture, which means that the inert gas stream is not introduced into or through the reaction mixture.
  • the inert gas stream is passed through the reaction mixture.
  • the inert gas in the introduction into the reaction mixture has a temperature of at least 100, 0 ° C, preferably at least 120, 0 ° C, more preferably at least 145.0 ° C, even more preferably at least 155.0 ° C and more preferably at least 160.0 ° C on.
  • This measure - passing an inert gas stream over the reaction mixture or above the reaction mixture or through the reaction mixture - serves to remove the water which is released in the double condensation by means of zeotropic distillation from equilibrium in order to realize acceptable reaction times. Without the application of an inert gas stream, the reaction times would unacceptably increase in terms of days.
  • the inert gas stream it is preferable that nitrogen, carbon dioxide, oxygen-depleted air (lean air), combustion gases or noble gases such as argon or helium is used as the inert gas. In a particularly preferred method, nitrogen is used as the inert gas.
  • a particular advantage of the process according to the invention is the purity of the dic-topiperazine obtained.
  • the reaction mixture is diluted after completion or to complete the reaction with a polar solvent and water and cooled to below 100, 0 ° C. This crystallizes the 2,6-bis (methionyl) -1, 4-diketopiperazine.
  • the crystallized 2,6-bis (methionyl) -1, 4-diketopiperazine can now be separated as a solid, and washed white with ethylene glycol, acetone or methanol and finally be freed from organic solvent residues with water. Typically, a off-white product is obtained.
  • the solid can be separated in an advantageous manner via a pressure filter press, centrifuge, a belt filter or a comparable solid liquid separation apparatus. The solid separation is advantageously carried out and therefore preferably at room temperature.
  • the polar solvent used for dilution of the reaction mixture is preferably the same solvent used in the reaction mixture in the reaction.
  • the polar solvent is a polar protic solvent, more preferably a polyhydric alcohol, in particular a 2-valent or 3-valent alcohol.
  • the polar solvent is a polyhydric alcohol having 2-4 carbon atoms, especially 2 or 3 carbon atoms.
  • the polar solvent is selected from the group of glycols, ethylene glycol, 1, 2-propanediol, 1, 3-propanediol, glycerol and butanediol, preferably ethylene glycol.
  • mixtures of polyhydric alcohols can be used as a polar solvent, in particular a mixture of ethylene glycol and glycerol.
  • the reaction mixture is diluted after the reaction or to terminate the reaction with a polar solvent, more preferably with ethylene glycol, and then diluted with water and thereby below 95 ° C. to less than 100.0 ° C C to 98.0 ° C, whereby the 2,6-bis (methionyl) -1, 4-diketopiperazine crystallized.
  • a polar solvent more preferably with ethylene glycol
  • the reaction mixture is diluted with a polar solvent, very particularly preferably with ethylene glycol, and cooled to 125.0 ° C. to 135.0 ° C., and then diluted with water and in the process to below 100.0 ° C., Preferably, cooled to 95.0 ° C to 98.0 ° C, wherein the 2,6-bis (methionyl) -1, 4-diketopiperazine crystallized.
  • a polar solvent very particularly preferably with ethylene glycol
  • the ratio (w / w) of the added to the reaction mixture polar solvent, in particular ethylene glycol, to the added water preferably 1: 4 to 4: 1, in particular 4: 3 to 3: 1.
  • the temperature of the reaction mixture before dilution or upon initiation of dilution with the polar solvent be at least 145.0 ° C, preferably at least 150.0 ° C, more preferably at least 155.0 ° C, even further preferably at least 160.0 ° C is.
  • the crystalline 2,6-bis (methionyl) -1, 4-diketopiperazine can then be separated off as a solid and washed white with ethylene glycol, acetone or methanol and finally freed from organic solvent residues with water, which advantageously and therefore preferably takes place at room temperature.
  • the reaction mixture upon completion or completion of the reaction, is cooled by dilution with water only without prior dilution with an organic solvent to crystallize 2,6-bis (methionyl) -1,4-diketopiperazine.
  • the addition of the water may be adjusted so that the reaction mixture is in particular at 135.0 ° C or below, preferably at 120.0 ° C or below, more preferably at 110.0 ° C or below, and still more preferably below 100, 0 ° C cools.
  • the addition of the water for dilution and cooling of the reaction mixture can be carried out with or without pressure maintenance. If the dilution and cooling of the reaction mixture only by adding
  • the addition of the water is adjusted so that the reaction mixture in particular at temperatures above 100.0 ° C to 135.0 ° C, preferably above 100.0 ° C to 120.0 ° C, more preferably above 100.0 ° C to 110.0 ° C cools and the further cooling to below 100.0 ° C by depressurization to atmospheric pressure.
  • the addition of the water for dilution and cooling of the reaction mixture is adjusted so that an overpressure of 0.0 to 7.0 bar, preferably an overpressure of 0.0 to 3.0 bar, more preferably an overpressure of 0 , 0 to 2.0 bar is applied.
  • the advantage of the measure of the pressure maintenance in the addition of the water for dilution and for cooling is in particular that it is possible in this procedure to use less water for cooling the reaction mixture.
  • the reason for this is that the reaction mixture is further cooled while being vented to atmospheric pressure. At the same time, this further reduces the residual amount of water in the mother liquor to be distilled.
  • this process variant in which, after the reaction, the addition of water to cool the reaction mixture to a temperature above 100.0 ° C under pressure (preferably to 7.0 bar, more preferably to 3.0 and more preferably to 2 , 0 bar overpressure), less water must be added to cool the reaction mixture, as if directly to a temperature of below
  • the temperature of the reaction mixture before dilution or when diluting with water is at least 145.0 ° C, preferably at least 150.0 ° C, more preferably at least 155.0 ° C more preferably at least 160.0 ° C.
  • the reaction mixture is cooled or allowed to cool without addition of substances after completion or completion of the reaction until a temperature is reached, in particular from 135.0 ° C to less than 145.0 ° C, preferably from 138.0 ° C to 142, 0 ° C, at which the diketopiperazine begins to crystallize, and finally diluted by the addition of water and cooled further.
  • the washing step carried out with water serves to deplete the polar solvent previously used for the extraction.
  • the solvents used for washing the product can also be redistilled and recycled.
  • the solvent used to wash the crystallized 2,6-bis (methionyl) -1,4-diketopiperazine is at least partially recycled.
  • the can Recycling rates of the solvent used for washing at least 90%, preferably at least 95%, more preferably at least 97%.
  • the solid obtained can be separated in an advantageous manner via a pressure filter press, centrifuge, a belt filter or a comparable solid liquid separation apparatus, which advantageously and therefore preferably takes place at room temperature.
  • the solvent used may be used, but it is preferable to use a polar solvent different from that used in the reaction mixture.
  • the polar solvent used to wash the crystallized 2,6-bis (methionyl) -1,4-diketopiperazine is a polar solvent selected from the group consisting of nitriles, especially acetonitrile; cyclic and acyclic carboxylic acid esters, especially ethyl acetate; aromatic solvents, especially toluene; cyclic and acyclic carboxylic acid amides, especially dimethylformamide (DMF) and A / methyl-2-pyrrolidone (NMP); Carbonic acid esters, in particular dimethyl carbonate; cyclic and acyclic ethers, especially tetrahydrofuran (THF) and 2-methoxy-2-methylpropane (MTBE); Ketones
  • a particular advantage of the present invention is the purity of the diketopiperazine obtained by the process.
  • the purity of the product at the end of the reaction allows easy and rapid purification from the reaction mixture by direct crystallization.
  • the reaction mixture is diluted with either a polar solvent and water after completion or completion of the reaction and cooled to below 100.0 ° C or only diluted with water without a prior dilution with a organic solvent, or cooled without addition of substances or allowed to cool until a temperature is reached at which the diketopiperazine begins to crystallize, and finally diluted by the addition of water and cooled.
  • the present invention provides a process for isolation of 2,6-bis (methionyl) -1, 4-diketopiperazine from a reaction mixture containing the following steps:
  • a temperature in particular from 135.0 ° C to less than 145.0 ° C, preferably from 138.0 ° C to 142, 0 ° C, at which the diketopiperazine begins to crystallize, and finally dilution by addition water and thereby cooling to crystallize 2,6-bis (methionyl) -1,4-diketopiperazine.
  • step B) serves to deplete the previously to
  • Extraction used polar solvent which is obtained in a very simple and advantageous manner, a product of high purity.
  • the solvents used in the washing steps (step B)) can also be redistilled and recycled. Therefore, in another preferred process, the solvent used to wash the crystallized 2,6-bis (methionyl) -1,4-diketopiperazine is at least partially recycled.
  • Recycling rates of the solvent used for washing at least 90%, preferably at least 95%, more preferably at least 97%.
  • the variant A1 is obtained in a simple manner and without additional effort and also in shorter residence times a product of high purity. Therefore, the variant A1 is particularly advantageous.
  • the solid from step B) can be separated in an advantageous manner via a pressure filter press, centrifuge, a belt filter or a comparable solid liquid separation apparatus, which advantageously and therefore preferably takes place at room temperature.
  • the reaction mixture essentially consists of 2,6-bis (methionyl) -1,4-diketopiperazine, the originally used polar protic solvent, and not because of the reaction already carried out converted methionine, and optionally water and by-products of the reaction.
  • the polar solvent used for diluting the reaction mixture according to step A1) is preferably the same solvent that was used in the reaction mixture for the reaction.
  • the polar solvent is preferably a polar protic solvent, particularly preferably a polyhydric alcohol, in particular a dihydric or trihydric alcohol. More preferably, the polar solvent is a polyhydric alcohol having 2-4 carbon atoms, especially 2 or 3 carbon atoms. More preferably, the polar solvent is selected from the group of glycols, ethylene glycol, 1, 2-propanediol, 1, 3-propanediol, glycerol and butanediol, preferably ethylene glycol.
  • reaction mixtures of polyhydric alcohols can be used as a polar solvent, in particular a mixture of ethylene glycol and glycerol.
  • the reaction mixture is diluted in step A1) with a polar solvent and then diluted with water and cooled to below 100.0 ° C., preferably to 95.0 ° C to 98.0 ° C. wherein the 2,6-bis (methionyl) -1, 4-diketopiperazine crystallized.
  • reaction mixture is diluted in step A1) with ethylene glycol and then diluted with water and cooled to below 100.0 ° C., preferably to 95.0 ° C.
  • the ratio (w / w) of the polar solvent added to the reaction mixture, especially ethylene glycol, to the added water is preferably 1: 4 to 4: 1, more preferably 4: 3 to 3: 1
  • the temperature of the reaction mixture before dilution or initiation of the dilution according to step A1) is at least 145.0 ° C, preferably at least 150.0 ° C, more preferably at least 155.0 ° C, more preferably at least 160.0 ° C.
  • the reaction mixture is cooled after completion or completion of the reaction by diluting with water only without preliminary dilution with an organic solvent to crystallize 2,6-bis (methionyl) -1, 4-diketopiperazine.
  • the addition of the water may be adjusted so that the reaction mixture is more preferably 135 ° C or lower, preferably 120 ° C or lower to 110.0 ° C or below, and even more preferably below 100.0 ° C.
  • step A2) the addition of the water for dilution and cooling of the reaction mixture can be carried out with or without pressure maintenance.
  • the addition of the water is adjusted such that the reaction mixture is heated in particular to temperatures above 100.0 ° C. to 135.0 ° C., preferably above 100.0 ° C to 120.0 ° C, more preferably above 100.0 ° C to 110.0 ° C cools and the further cooling to below 100.0 ° C by depressurization to atmospheric pressure.
  • the addition of the water for dilution and cooling of the reaction mixture is adjusted so that an overpressure of 0.0 to 7.0 bar, preferably an overpressure of 0.0 to 3.0 bar, more preferably an overpressure of 0 , 0 to 2.0 bar is applied.
  • the crystallized 2,6-bis (methionyl) -1, 4-diketopiperazine can then be separated as a solid, and washed white with ethylene glycol, acetone or methanol and finally with water to remove organic solvent residues.
  • the temperature of the reaction mixture before dilution or initiation of dilution with water is at least 145.0 ° C, preferably at least 150.0 ° C, more preferably at least 155.0 ° C , even more preferably at least 160.0 ° C.
  • step A3) the reaction mixture is cooled or allowed to cool without addition of substances after completion or completion of the reaction until a temperature is reached, in particular from 135.0 ° C to less than 145.0 ° C, preferably from 138.0 ° C to 142, 0 ° C, at which the diketopiperazine begins to crystallize, and finally diluted by the addition of water and cooled further.
  • a solvent different from that used in the reaction mixture is used becomes.
  • a polar solvent for washing the crystallized 2,6-bis (methionyl) -1, 4-diketopiperazine in step B a solvent different from that used in the reaction mixture is used becomes.
  • a polar solvent for washing the crystallized 2,6-bis (methionyl) -1, 4-diketopiperazine in step B a solvent different from that used in the reaction mixture is used becomes.
  • a polar solvent selected from the group consisting of nitriles, in particular acetonitrile; cyclic and acyclic carboxylic acid esters, in particular ethyl acetate; aromatic solvents, especially toluene; cyclic and acyclic carboxylic acid amides, in particular dimethylformamide mamid (DMF) and A / methyl 2-pyrrolidone (NMP); Carbonic acid esters, in particular dimethyl carbonate; cyclic and acyclic ethers, especially tetrahydrofuran (THF) and 2-methoxy-2-methylpropane (MTBE); Ketones, in particular acetone; Sulfoxides, in particular dimethyl sulfoxide (DMSO); Amines, in particular triethylamine; Carboxylic acids, especially acetic acid; chlorinated hydrocarbons, especially dichloromethane and chloroform; Alcohols, in particular triethylamine; Carboxylic acids, especially acetic acid
  • the present invention relates to a process for the preparation of 2,6-bis (methionyl) -1, 4-diketopiperazine and in a second aspect provides a process for the isolation of 2,6-bis (methionyl) -1, 4-diketopiperazine prepared from a reaction mixture.
  • the present invention provides a method according to a combination of the first and second aspects of the present invention. Therefore, the present invention relates in particular to a process for the preparation of 2,6-bis (methionyl) -1,4-diketopiperazine having the formula (I)
  • reaction mixture containing methionine and a polar protic solvent at a temperature of less than 170.0 ° C., wherein an inert gas stream is passed over or through the reaction mixture, preferably via the reaction mixture, to the water formed in the reaction remove the reaction mixture;
  • This method according to the combination of the first and second aspects of the present invention also includes the preferred embodiments, features, technical effects and advantages described herein with respect to the first and second aspects, which are referred to here.
  • DKP 2,6-bis (methionyl) -1,4-diketopiperazine
  • the workup could be simplified so that the process can even be used on an industrial scale.
  • the impurities occurring in the synthesis of the DKP can be minimized.
  • Essential to the invention are two measures:
  • the reaction temperature in the conversion of methionine to DKP in step a) is below 170.0 ° C.
  • the temperatures are preferably at most 169.5 ° C, at most 169.0 ° C, at most 168.0 ° C, at most 166.0 ° C, at most 165.0 ° C.
  • the following temperature ranges are particularly preferred: 160.0 ° C to 169.5 ° C, 160.0 ° C to 169.0 ° C, 160.0 ° C to 168.0 ° C, 160.0 ° C to 166 , 0 ° C; most preferably the temperature range is 160.0 ° C to 165.0 ° C.
  • step a) of the process according to the invention an inert gas stream, in particular a nitrogen stream, is passed over or through the reaction mixture to remove the equilibrium water which is liberated in the synthesis of the DKP by zeotropic distillation.
  • an inert gas stream in particular a nitrogen stream
  • the lower temperatures applied in the process of the invention compared to the processes described in the prior art lead to milder reaction conditions with comparable reaction times. This measure has a direct positive effect on the product, since significantly fewer by-products are formed.
  • the higher purity of the diketopiperazine obtained by the process according to the invention enables easier, faster and more cost-effective separation and purification from the reaction mixture by means of crystallization.
  • the means for heating or the heating jacket of the existing in the prior art reactors and apparatus are usually designed to be vacuum-stable.
  • Apparatuses which are designed to be vacuum-stable can as a rule also be operated up to a pressure in a range around 6 bar.
  • the method according to the invention can advantageously be carried out in existing multipurpose plants with existing apparatus which are usually designed for this pressure.
  • the process of the invention is further illustrated by the following example, which, however, is not intended to be limiting of the invention described herein.
  • the suspension was suctioned off via a pressure filter press (filter paper MN 616). Alternatively, a centrifuge can be used. The wool white filter cake (0 29 cm) was on the

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,6-Bis(methionyl)-1,4-diketopiperazin enthaltend die folgenden Schritte: a) Erhitzen eines Reaktionsgemisches enthaltend Methionin und polar protisches Lösungsmittel bei einer Temperatur von 145,0 bis 169,5°C, wobei ein Inertgasstrom über oder durch das Reaktionsgemisch geleitet wird; b) Erhalten von 2,6-Bis(methionyl)-1,4-diketopiperazin. Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Isolierung von 2,6-Bis(methionyl)-1,4-diketopiperazin aus einem Reaktionsgemisch, enthaltend die folgenden Schritte: A1) Verdünnen des Reaktionsgemisches, welches 2,6-Bis(methionyl)-1,4-diketopiperazin enthält, mit einem polaren Lösungsmittel und Wasser, wobei 2,6-Bis(methionyl)-1,4-diketopiperazin kristallisiert; oder A2) Verdünnen des Reaktionsgemisches, welches 2,6-Bis(methionyl)-1,4-diketopiperazin enthält, lediglich mit Wasser ohne vorheriges Verdünnen mit einem organischen Lösungsmittel mit oder ohne Druckhaltung, wobei 2,6-Bis(methionyl)-1,4-diketopiperazin kristallisiert; oder A3) Abkühlen oder Abkühlen lassen des Reaktionsgemisches ohne Zugabe von Substanzen bis eine Temperatur erreicht wird, insbesondere von 135,0°C bis weniger als 145,0°C, bevorzugt von 138,0°C bis 142,0°C, bei der das Diketopiperazin zu kristallisieren beginnt, und schließlich Verdünnen durch Zugabe von Wasser und dadurcherfolgendes Abkühlen, wobei 2,6-Bis(methionyl)-1,4-diketopiperazin kristallisiert. B) Abtrennen des in A1) oder A2) oder A3) erhaltenen kristallisierten 2,6-Bis(methionyl)-1,4-diketopiperazins als Feststoff und Waschen mit einem Lösungsmittel, insbesondere Ethylenglykol, Aceton oder Methanol, und abschließend Waschen mit Wasser. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine Kombination eines Verfahrens zur Herstellung von 2,6-Bis(methionyl)-1,4-diketopiperazin und eines Verfahrens zur Isolierung von 2,6-Bis(methionyl)-1,4-diketopiperazin aus einem Reaktionsgemisch.

Description

Vereinfachtes und skalierfähiges Verfahren zur Synthese von 2,6-Bis(methionyl)-1 ,4- diketopiperazin
Einleitung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue chemische Synthesen von 2,6-Bis(methionyl)-1 ,4- diketopiperazin.
Stand der Technik
Zur Herstellung von 2,6-Bis(methionyl)-1 ,4-diketopiperazin (mei-DKP) sind im Stand der Technik verschiedene Verfahren etabliert worden.
So offenbart das Patent US 3,980,653 ein Verfahren zur Herstellung von 3,6-bis-(2- methylmercaptoethyl)-2,5-piperazindion (Methionindiketopiperazin) unter Umsetzung von Me- thioninhydantoin mit Methionin bei 160°C und einem Druck von zunächst 9,5 bar. Das entspre- chende Diketopiperazin wurde durch Kristallisation isoliert.
WO 2010/043558 offenbart Verfahren zur Herstellung von Methionindiketopiperazin unter Umsetzung von N-Carbamoyl-methionin, N-Carbamoylmethioninamid, Methionylhydantoin, Methio- ninamid, 3-(Methylmercapto)propionaldehyd-cyanhydrin, 3-(Methylmercapto)propionaldehyd oder Methioninnitril.
Weiterhin wurden in der Literatur Verfahren zur Synthese von DKP beschrieben durch direkte Di- merisierung/Kondensation zweier Aminosäuren in Ethylenglykol oder Glycerin als Lösungsmittel, wobei die Verfahren bei Temperaturen von 170-175°C oder höher durchgeführt werden(H.R. Bentley et al. Pr. Roy. Soc. <B> 1951 , 138, 265; Sannie, Bull. Soc. Chim. 1942, 9(5), 487. Maillard,
Compt. rend. 153, 1078 (191 1 ); Ann. chim. et phys. [9]1 , 521 (1914); 2, 210 (1914); 4, 225 (1915); Balbiano, Atti accad. Lincei, 23, I, 893 (1914), ibid., 24, I, 822, 936 (1915)). Nachteilig ist, dass bei diesen hohen Temperaturen bei Verwendung von Methionin oder Methioninana- loga viele Verunreinigungen gebildet werden, die durch eine aufwendige und im Produktions- maßstab nicht praktikable Aufarbeitung abgereichert werden müssen.
Alternativ werden im Stand der Technik Verfahren beschrieben, die durch Einsatz, beispielsweise von Phosgen, die Reaktionsgeschwindigkeit erhöhen (A.D. Borthwick Chem.
Rev. 2012, 112, 3641 ; A.Gonzalez et al. Tetrahedron Asymmetry 1995, 6, 1357; V.A. Basiuk et al. Synthesis 1992, 5, 449; V. Santagada et al. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1 145; M. Jain- ta et al. Eur. J. Org. Chem. 2008, 32, 5418). Allerdings ist es für eine industrielle Produktion mit entsprechendem Kostendruck nicht von Interesse, weitere, prozessfremde und eventuell hochgiftige Komponenten beizufügen. Methionin als Ausgangprodukt ist aus Produktionssicht anderen, aktivierten Verbindungen, wie beispielsweise dem Methioninmethylester vorzuziehen, da Methionin kommerziell einfach zu erhalten ist und die Aktivierung einen zusätzlichen Prozessschritt erfordert. Die Synthese des 2,5-Diketopiperazins ausgehend vom Methioninmethylester wird bereits in der Offenlegungs- schrift DE 2 261 926 aus dem Jahre 1972 offenbart. Darin wird offenbart, dass durch Erhitzen des Isopropylesters von Methionin 3,6-Bis[2-(methylthio)ethyl]-2,5-piperazindion (Methionindike- topiperazin, DKP) gebildet wird. Auch die Veröffentlichung von Baker, D.H. et al. (Journal of Nutrition, Band 1 14, Nr. 2, 1984, Seite 292-297) bezieht sich auf dieses Verfahren zur Herstellung von Diketopiperazin. Allerdings ist die Verwendung von Methioninisopropylester als Aus- gangsmaterial zu teuer und daher unwirtschaftlich.
Verschiedene, sehr aufwendige und eigentlich nur für den Labormaßstab praktikable Beschreibungen für die Aufarbeitung des Produktgemischs finden sich in diversen Quellen, die sich auf die Veröffentlichung von Sannie aus dem Jahre 1942 beziehen. Die folgenden Pub- likationen beschreiben die Synthese anderer DKP-Derivate: Arthur Vogel, Textbook of prac- tical organic chemistry (4. ed.rev.); Longman, 1981 , New York, 909; H.F. Schott J. Org.
Chem. 1947, 72, 490.
Aufgabe der Erfindung
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein neues, einfacheres und kostengünstigeres im Produktionsmaßstab realisierbares Verfahren zur Herstellung von 2,6-Bis(methionyl)-1 ,4- diketopiperazin zur Verfügung zu stellen. Beschreibung der Erfindung
In einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren bereitgestellt zur Herstellung von 2,6-Bis(methionyl)-1 ,4-diketopiperazin enthaltend die folgenden Schritte:
a) Erhitzen eines Reaktionsgemisches enthaltend Methionin und polar protisches Lösungsmittel bei einer Temperatur von weniger als 170,0°C, wobei ein Inertgasstrom über oder durch das
Reaktionsgemisch geleitet wird;
b) Erhalten von 2,6-Bis(methionyl)-1 ,4-diketopiperazin.
Gemäß der vorliegenden Erfindung liegt die Reaktionstemperatur bei der Umsetzung von Me- thionin zu DKP unter 170,0°C. Dagegen werden die im Stand der Technik beschriebenen Verfahren bei Temperaturen von 170-175°C oder höher durchgeführt. Bei diesen hohen Temperaturen werden bei Verwendung von Methionin viele Verunreinigungen gebildet, die durch eine aufwendige und im Produktionsmaßstab nicht praktikable Aufarbeitung abgereichert werden müssen. Durch die milderen Reaktionsbedingungen bei vergleichbaren Reaktionszeiten werden im Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung deutlich weniger Nebenprodukte gebildet, was an der Farbe des Reaktionsgemischs zu erkennen ist. Somit ist ein besonderer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens die Reinheit des erhaltenen Diketopiperazins. Dies erlaubt eine leichte, schnelle und damit kostengünstige Aufreinigung aus dem Reaktionsgemisch durch Kristallisa- tion.
In weiteren bevorzugten Verfahren beträgt die Temperatur in Schritt a) höchstens 169,5°C, vorzugsweise höchstens 169,0°C, weiter bevorzugt höchstens 168,0°C, noch weiter bevorzugt höchstens 166,0°C und besonders bevorzugt 165,0°C.
Insbesondere ist bevorzugt, dass die Temperatur in Schritt a) von 145, 0°C bis 169, 5°C, vorzugsweise von 145,0°C bis 169,0°C, weiter bevorzugt von 145,0°C bis 168,0°C, noch weiter bevorzugt von 145,0°C bis 166,0°C und besonders bevorzugt von 145,0°C bis 165,0°C beträgt. Weiter bevorzugt ist, dass die Temperatur in Schritt a) von 155,0°C bis 169,5°C, vorzugsweise von 155,0°C bis 169,0°C, weiter bevorzugt von 155,0°C bis 168,0°C noch weiter bevorzugt von 155,0°C bis 166,0°C und besonders bevorzugt von 155,0°C bis 165,0°C beträgt.
In einem weiteren besonders bevorzugten Verfahren beträgt die Temperatur in Schritt a) von 160,0°C bis 169,5°C, bevorzugt von 160,0°C bis 169,0°C, weiter bevorzugt von 160,0°C bis 168,0°C, noch weiter bevorzugt von 160,0°C bis 166,0°C und besonders bevorzugt von 160,0°C bis 165,0°C.
Bezüglich der Effekte der Reaktionstemperatur wurden genauere Untersuchungen durchge- führt. So wurde zwar gefunden, dass die Geschwindigkeit der Reaktion bei einer Temperatur von ca. 175°C optimal wäre. Allerdings werden, wie bereits oben erläutert, bei Temperaturen, die oberhalb der gemäß der Erfindung angewandten Temperaturen liegen, die begleitenden Polymerisations- und Zersetzungsreaktionen signifikant. Hierbei entstehen unerwünschte Verunreinigungen, die mit höherem Aufwand und somit höheren Kosten entfernt werden müssen. Zusätzlich wurde gefunden, dass bereits bei Temperaturen von 180°C - 210°C heftige Zersetzungsreaktionen stattfinden können, welche für ein technisches Verfahren prohibitiv wären. Durch das erfindungsgemäße Verfahren kann ein Mindestabstand zur Starttemperatur der Zersetzung eingehalten werden. Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung arbeitet also mit milderen Reaktionsbedingungen, so dass auch deutlich weniger Nebenprodukte gebildet werden, aber weiterhin mit akzeptablen Umsatzzeiten.
In einem bevorzugten Verfahren beträgt die Anfangskonzentration des Methionins im Reaktionsgemisch 20 Gew.-% bis 60 Gew.-%, besonders bevorzugt 30 Gew.-% bis 50 Gew.-%. Dabei liegt das anfängliche Mischungsverhältnis (w/w) von Methionin zu polar protischem Lösungsmit- tel im Reaktionsgemisch vorzugsweise von 1 :4 bis 4:1 , insbesondere von 1 :4 bis 1 ,5: 1. Die Einhaltung dieser bevorzugten Parameter wirkt sich positiv auf die unten beschriebene Kristallisation des Produktes aus, die durch Verdünnen der Reaktionslösung nach der Reaktion eingeleitet wird.
Oberhalb einer Anfangskonzentration des Methionins im Reaktionsgemisch von 60 Gew.-% verschlechtert sich die Kinetik der Reaktion deutlich. Dies ist durch die Prozessführung bedingt, bei der DKP im gleichen Reaktor gebildet und kristallisiert wird. Bei höheren Konzentrationen an Methionin ist das Volumen während der Reaktion geringer und die Effektivität des Überleitens des Inertgases ist schlechter. In einem alternativen Verfahren kann die Anfangskonzentration an Methionin auch oberhalb von 60 Gew.-% liegen, wobei DKP in getrennten Reaktoren gebildet und kristallisiert wird.
In einem bevorzugten Verfahren wird als Reaktionsgemisch eine Mischung eingesetzt im We- sentlichen bestehend aus einem polar protischen Lösungsmittel und Methionin.
In einem weiteren bevorzugten Verfahren ist das polar protische Lösungsmittel ein mehrwertiger Alkohol, insbesondere ein 2-wertiger oder 3-wertiger Alkohol. Weiter bevorzugt ist das polar protische Lösungsmittel ein mehrwertiger Alkohol, insbesondere ein 2-wertiger oder 3-wertiger Alkohol, mit 2-4 Kohlenstoffatomen, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen. Weiterhin bevorzugt ist das polar protische Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Glyko- len, Ethylenglykol, 1 ,2-Propandiol, 1 ,3-Propandiol, Glycerin und Butandiol, besonders bevorzugt Ethylenglykol. Zudem können Mischungen mehrwertiger Alkohole als polar protisches Lösungsmittel verwendet werden, insbesondere eine Mischung aus Ethylenglykol und Glycerin. Weiterhin können als Lösungsmittel Mischungen aus einem oder mehreren mehrwertigen Alkoholen, insbesondere 2-wertigen oder 3-wertigen Alkoholen, mit 2-4 Kohlenstoffatomen, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen mit einem anderen organischen Lösungsmittel, welches einen Siedepunkt von mehr als 180°C aufweist, verwendet werden. In einem weiteren bevorzugten Verfahren wird das eingesetzte polar protische Lösungsmittel mindestens teilweise rezykliert. Weiterhin ist bevorzugt, dass das eingesetzte polar protische Lösungsmittel zu mindestens 80 %, bevorzugt zu mindestens 85%, besonders bevorzugt zu mindestens 90% und ganz besonders bevorzugt zu mindestens 91 % rezykliert wird. Durch die hohe Wiedergewinnungsrate des Lösungsmittels und dessen erneute Verwendung werden Kosten verringert.
Das polar protische Lösungsmittel, insbesondere der oben beschriebene mehrwertige Alkohol, dient als Aktivierungsreagenz der Carboxylgruppe eines Methioninmoleküls, wobei möglicherweise intermediär der entsprechende Ester entsteht, der unter den gegebenen Reaktionsbedin- gungen mit der Aminogruppe eines zweiten Methioninmoleküls abreagiert. Die anschließende Cyclisierung zum entsprechenden Diketopiperazin erfolgt analog. Da die intramolekulare Reaktion zu einem Sechsring unter diesen Reaktionsbedingungen kinetisch begünstigt ist, kann die Reaktion nicht auf der Zwischenstufe des Dipeptids angehalten werden. Ohne an eine Theorie gebunden zu sein, ist davon auszugehen, dass zunächst ein Methionin-Dipeptid gebildet wird, welches dann direkt oder nach einer weiteren Aktivierung zum DKP cyclisiert. Am Anfang der Reaktion liegt im Reaktionsgemisch eine Suspension vor, aus der sich mit fortschreitendem Umsatz eine Lösung bildet. Aus der Lösung wird nach Beendigung der Reaktion, wie weiter unten beschrieben, das DKP kristallisiert.
Weiterhin ist bevorzugt, dass Schritt a) des erfindungsgemäßen Verfahrens für 1 bis 48 h, vorzugsweise für 1 bis 24 h, weiter bevorzugt für 1 bis 15 h und besonders bevorzugt für 4 bis 7 h durchgeführt wird. Erfindungsgemäß wird ein Inertgasstrom über oder durch das Reaktionsgemisch geleitet.
In einer Verfahrensvariante des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der Inertgasstrom über (nicht durch) das Reaktionsgemisch geleitet. Die Maßnahme, dass ein Inertgasstrom„über das Reaktionsgemisch" geleitet wird bedeutet, dass dieser Inertgasstrom oberhalb des Flüssigkeitsspiegels des Reaktionsgemisches geführt wird. Dies bedeutet, dass der Inertgasstrom nicht in die Reaktionsmischung eingeleitet oder durch diese hindurch geführt wird.
In einer alternativen Verfahrensvariante des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der Inertgasstrom durch das Reaktionsgemisch geleitet. Um eine Abkühlung des Reaktionsgemisches durch das Durchleiten des Inertgases zu vermeiden, bzw. um das Reaktionsgemisch auf der gewünschten Temperatur zu halten oder auf diese Temperatur zu bringen, weist das Inertgas beim Einleiten in das Reaktionsgemisch eine Temperatur von mindestens 100, 0°C, vorzugsweise mindestens 120, 0°C, weiter bevorzugt mindestens 145,0°C, noch weiter bevorzugt mindestens 155,0°C und besonders bevorzugt mindestens 160,0°C auf.
Diese Maßnahme - Leiten eines Inertgasstrom über das Reaktionsgemisch bzw. oberhalb des Reaktionsgemisches oder durch das Reaktionsgemisch- dient dazu, um das Wasser, welches bei der doppelten Kondensation freigesetzt wird, mittels zeotroper Destillation aus dem Gleichgewicht zu entfernen, um akzeptable Reaktionszeiten zu realisieren. Ohne das Anlegen eines Inert- gasstroms würden sich die Reaktionszeiten in nicht akzeptabler Weise in Dimensionen von Tagen verlängern. Bezüglich des Inertgasstroms ist bevorzugt, dass als Inertgas Stickstoff, Kohlendioxid, Sauerstoff-abgereicherte Luft (Magerluft), Verbrennungsgase oder Edelgase, wie Argon oder Helium, verwendet wird. In einem besonders bevorzugten Verfahren wird Stickstoff als Inertgas verwendet. Ein besonderer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Reinheit des erhaltenen Dike- topiperazins. Dies erlaubt eine leichte und schnelle Aufreinigung aus dem Reaktionsgemisch durch direkte Kristallisation. So ist es bei dem erfindungsgemäßen Verfahren im Gegensatz zu den Verfahren des Standes der Technik nicht mehr notwendig, vor der Kristallisation eine Extraktion durchzuführen, um Verunreinigungen abzureichern. In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Reaktionsgemisch nach Beendigung oder zur Beendigung der Reaktion mit einem polaren Lösungsmittel und Wasser verdünnt und auf unter 100, 0°C abgekühlt. Dabei kristallisiert das 2,6-Bis(methionyl)-1 ,4-diketopiperazin. Das kristallisierte 2,6-Bis(methionyl)-1 ,4-diketopiperazin kann nun als Feststoff abgetrennt, und mit Ethylenglykol, Aceton oder Methanol weiß gewaschen und abschließend mit Wasser von organischen Lösungsmittelresten befreit werden. Typischerweise wird ein wollweißes Produkt erhalten. Der Feststoff kann dabei in vorteilhafter Weise über eine Druckfilterpresse, Zentrifuge, einen Bandfilter oder einen vergleichbaren fest flüssig-Trennapparat abgetrennt werden. Die Feststoff- abtrennung geschieht vorteilhafterweise und daher bevorzugt bei Raumtemperatur.
In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird als polares Lösungsmittel zur Verdünnung des Reaktionsgemisches vorzugsweise das gleiche Lösungsmittel verwendet, das im Reaktionsgemisch bei der Reaktion eingesetzt wurde. Vorzugsweise ist das polare Lösungsmittel ein polar proti- sches Lösungsmittel, besonders bevorzugt ein mehrwertiger Alkohol, insbesondere ein 2- wertiger oder 3-wertiger Alkohol. Weiter bevorzugt ist das polare Lösungsmittel ein mehrwertiger Alkohol mit 2-4 Kohlenstoffatomen, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen. Weiter bevorzugt ist das polare Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe derGlykole, Ethylenglykol, 1 ,2-Propandiol, 1 ,3-Propandiol, Glycerin und Butandiol, bevorzugt Ethylenglykol. Weiterhin können Mischungen mehrwertiger Alkohole als polares Lösungsmittel verwendet werden, insbesondere eine Mischung aus Ethylenglykol und Glycerin.
In einem weiteren bevorzugten Verfahren der vorliegenden Erfindung wird das Reaktionsgemisch nach der Reaktion oder zur Beendigung der Reaktion mit einem polaren Lösungsmittel verdünnt, besonders bevorzugt mit Ethylenglykol, und anschließend mit Wasser verdünnt und dabei auf unter 100,0°C bevorzugt auf 95,0°C bis 98,0°C abgekühlt, wobei das 2,6- Bis(methionyl)-1 ,4-diketopiperazin kristallisiert.
Besonders bevorzugt wird das Reaktionsgemisch mit einem polaren Lösungsmittel, ganz beson- ders bevorzugt mit Ethylenglykol, verdünnt und dabei auf 125,0°C bis 135,0°C abgekühlt, und anschließend mit Wasser verdünnt und dabei auf unter 100,0°C, bevorzugt auf 95,0°C bis 98,0°C abgekühlt, wobei das 2,6-Bis(methionyl)-1 ,4-diketopiperazin kristallisiert.
Bei der Verdünnung beträgt das Verhältnis (w/w) des zum Reaktionsgemisch zugegebenen polaren Lösungsmittels, insbesondere Ethylenglykol, zum zugegebenen Wasser vorzugsweise 1 :4 bis 4: 1 , insbesondere 4:3 bis 3: 1.
Bezüglich des Verdünnungsschrittes ist bevorzugt, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches vor der Verdünnung bzw. bei Einleitung der Verdünnung mit dem polaren Lösungsmittel mindestens 145,0°C, vorzugsweise mindestens 150,0°C, weiter bevorzugt mindestens 155,0°C, noch weiter bevorzugt mindestens 160,0°C beträgt.
Durch die Verdünnung des Reaktionsgemisches erfolgt dessen Abkühlung. Dadurch wird auch die Reaktion beendet. In Abhängigkeit von der Startkonzentration kann so viel Lösungsmittel zugegeben werden, dass gerade noch eine Lösung vorliegt bzw. die ersten Kristalle ausfallen. Die Kristallisation des 2,6-Bis(methionyl)-1 ,4-diketopiperazins wird durch die Änderung der Polarität bei Zugabe des Wassers initiiert. Die Verdünnung mit Wasser gewährleistet die Bildung von kristallinem 2,6-Bis(methionyl)-1 ,4-diketopiperazin mit der zur weiteren Handha- bung geeigneten Kristallstruktur. Das kristalline 2,6-Bis(methionyl)-1 ,4-diketopiperazin kann dann als Feststoff abgetrennt und mit Ethylenglykol, Aceton oder Methanol weiß gewaschen und abschließend mit Wasser von organischen Lösungsmittelresten befreit werden, was vorteilhafterweise und daher bevorzugt bei Raumtemperatur geschieht. In einer alternativen Ausführungsform wird das Reaktionsgemisch nach Beendigung oder zur Beendigung der Reaktion durch Verdünnen lediglich mit Wasser ohne vorheriges Verdünnen mit einem organischem Lösungsmittel abgekühlt, wobei 2,6-Bis(methionyl)-1 ,4- diketopiperazin kristallisiert. Die Zugabe des Wassers kann so eingestellt werden, dass das Reaktionsgemisch insbesondere auf 135,0°C oder darunter, bevorzugt auf 120,0°C oder darunter, weiter bevorzugt auf 110,0°C oder darunter und noch weiter bevorzugt auf unter 100,0°C abkühlt.
Dabei kann die Zugabe des Wassers zur Verdünnung und Abkühlung des Reaktionsgemisches mit oder ohne Druckhaltung erfolgen. Erfolgt die Verdünnung und Abkühlung des Reaktionsgemisches lediglich durch Zugabe von
Wasser ohne vorheriges Verdünnen mit einem organischem Lösungsmittel unter Anwendung einer Druckhaltung wird die Zugabe des Wassers so eingestellt, dass das Reaktionsgemisch insbesondere auf Temperaturen über 100,0°C bis 135,0°C, bevorzugt über 100,0°C bis 120,0°C, besonders bevorzugt über 100,0°C bis 110,0°C abkühlt und die weitere Abkühlung auf unter 100,0°C durch Entspannen auf Atmosphärendruck erfolgt. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Zugabe des Wassers zur Verdünnung und Abkühlung des Reaktionsgemisches so eingestellt, dass ein Überdruck von 0,0 bis 7,0 bar, bevorzugt ein Überdruck von 0,0 bis 3,0 bar, besonders bevorzugt ein Überdruck von 0,0 bis 2,0 bar angelegt wird. _
Der Vorteil der Maßnahme der Druckhaltung bei der Zugabe des Wassers zur Verdünnung und zur Abkühlung liegt insbesondere darin, dass es bei diesem Vorgehen möglich ist, weniger Wasser für das Abkühlen des Reaktionsgemisches einzusetzen. Der Grund hierfür ist, dass das Reaktionsgemisch beim Entspannen auf Atmosphärendruck weiter abgekühlt wird. Gleichzeitig wird dadurch die Restmenge an Wasser in der aufzudestillierenden Mutterlauge weiter reduziert. Gemäß dieser Verfahrensvariante, bei der nach der Reaktion die Zugabe von Wasser zur Abkühlung des Reaktionsgemisches auf eine Temperatur oberhalb von 100,0°C unter Druckhaltung erfolgt (vorzugsweise bis 7,0 bar, weiter bevorzugt bis 3,0 und noch weiter bevorzugt bis 2,0 bar Überdruck), muss weniger Wasser zum Abkühlen des Reaktionsgemisches zugegeben werden, als wenn direkt auf eine Temperatur von unter
100,0°C abgekühlt werden soll. Bei Druckhaltung muss deshalb weniger Wasser zugegeben werden, weil beim Entspannen des Drucks auf Atmosphärendruck das Reaktionsgemisch durch die Verdampfungsenthalpie des Wassers auf 100,0°C und darunter weiter abgekühlt wird. Dabei wird ein Teil des Wassers abgezogen, womit der Wassergehalt in der Mutterlau- ge dann geringer ist als im ersten Fall. Dies führt zu einem geringeren Aufwand bzw. geringeren Zeitaufwand bei der Redestillation der Mutterlauge.
Das kristallisierte 2,6-Bis(methionyl)-1 ,4-diketopiperazin, kann dann als Feststoff abgetrennt, und mit Ethylenglykol, Aceton oder Methanol weiß gewaschen und abschließend mit Wasser von organischen Lösungsmittelresten befreit werden. Bei dieser Ausführungsform ist bezüglich des Verdünnungsschrittes bevorzugt, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches vor der Verdünnung bzw. bei Einleitung der Verdünnung mit Wasser mindestens 145,0°C, vorzugsweise mindestens 150,0°C, weiter bevorzugt mindestens 155,0°C, noch weiter bevorzugt mindestens 160,0°C beträgt.
In einer weiteren alternativen Ausführungsform wird das Reaktionsgemisch nach Beendigung oder zur Beendigung der Reaktion ohne Zugabe von Substanzen abgekühlt oder abkühlen gelassen bis eine Temperatur erreicht wird, insbesondere von 135,0°C bis weniger als 145,0°C, bevorzugt von 138,0°C bis 142, 0°C, bei der das Diketopiperazin zu kristallisieren beginnt, und schließlich durch Zugabe von Wasser verdünnt und weiter abgekühlt. Dabei kristallisiert das 2,6- Bis(methionyl)-1 ,4-diketopiperazin, das als Feststoff abgetrennt, und mit Ethylenglykol, Aceton oder Methanol weiß gewaschen und abschließend mit Wasser von organischen Lösungsmittelresten befreit werden kann. Der mit Wasser durchgeführte Waschschritt dient zur Abreicherung des zuvor zur Extraktion verwendeten polaren Lösungsmittels. Die für das Waschen des Produktes verwendeten Lösungsmittel können ebenfalls wieder aufdestilliert und zurückgeführt werden. Daher wird in einem weiteren bevorzugten Verfahren das zum Waschen des kristallisierten 2,6-Bis(methionyl)-1 ,4- diketopiperazins eingesetzte Lösungsmittel mindestens teilweise rezykliert. Dabei können die Wiederverwertungsraten des zum Waschen eingesetzten Lösungsmittels mindestens 90%, bevorzugt mindestens 95%, weiter bevorzugt mindestens 97% betragen.
Der erhaltene Feststoff kann dabei in vorteilhafter Weise über eine Druckfilterpresse, Zentrifuge, einen Bandfilter oder einen vergleichbaren fest flüssig-Trennapparat abgetrennt werden, was vorteilhafterweise und daher bevorzugt bei Raumtemperatur geschieht.
Zum Waschen des kristallisierten 2,6-Bis(methionyl)-1 ,4-diketopiperazins kann das verwendete Lösungsmittel verwendet werden, allerdings wird bevorzugt ein polares Lösungsmittel verwendet, das verschieden ist von dem, das in dem Reaktionsgemisch verwendet wird. Vorzugsweise wird als polares Lösungsmittel zum Waschen des kristallisierten 2,6-Bis(methionyl)- 1 ,4-diketopiperazins ein polares Lösungsmittel verwendet, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Nitrilen, insbesondere Acetonitril; cyclischen und acyclischen Carbonsäureestern, insbesondere Ethylacetat; aromatischen Lösungsmitteln, insbesondere Toluol; cyclischen und acyclischen Carbonsäureamiden, insbesondere Dimethylformamid (DMF) und A/-Methyl- 2-pyrrolidon (NMP); Kohlensäureestern, insbesondere Dimethylcarbonat; cyclischen und acyclischen Ethern, insbesondere Tetrahydrofuran (THF) und 2-Methoxy-2-methylpropan (MTBE); Ketonen, insbesondere Aceton; Sulfoxiden, insbesondere Dimethylsulfoxid (DMSO); Aminen, insbesondere Triethylamin; Carbonsäuren, insbesondere Essigsäure; chlorierte Kohlenwasserstoffen, insbesondere Dichlormethan und Chloroform; Alkoholen, insbesondere Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropylalkohol; vorzugsweise Aceton oder Methanol.
Zweiter Aspekt der Erfindung Wie bereits erläutert, ist ein besonderer Vorteil der vorliegenden Erfindung die Reinheit des durch das Verfahren erhaltenen Diketopiperazins. Die Reinheit des Produktes am Ende der Reaktion ermöglicht eine leichte und schnelle Aufreinigung aus dem Reaktionsgemisch durch direkte Kristallisation. Wie bereits oben beschrieben, wird in einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens das Reaktionsgemisch nach Beendigung oder zur Beendigung der Reaktion entweder mit einem polaren Lösungsmittel und Wasser verdünnt und auf unter 100,0°C abgekühlt oder lediglich mit Wasser verdünnt ohne dass ein vorheriges Verdünnen mit einem organischen Lösungsmittel erfolgt, oder ohne Zugabe von Substanzen abgekühlt oder abkühlen lassen bis eine Temperatur erreicht wird bei der das Diketopiperazin zu kristallisieren beginnt, und schließlich durch Zugabe von Wasser verdünnt und abgekühlt. Dabei kristallisiert das 2,6-Bis(methionyl)-1 ,4- diketopiperazin, welches als Feststoff abgetrennt, und mit Ethylenglykol, Aceton oder Methanol weiß gewaschen und abschließend mit Wasser von organischen Lösungsmittelresten befreit werden kann.
Daher stellt die vorliegende Erfindung in einem zweiten Aspekt ein Verfahren bereit zur Isolierung von 2,6-Bis(methionyl)-1 ,4-diketopiperazin aus einem Reaktionsgemisch, enthaltend die folgenden Schritte:
A1 ) Verdünnen des Reaktionsgemisches, welches 2,6-Bis(methionyl)-1 ,4- diketopiperazin enthält, mit einem polaren Lösungsmittel und Wasser, wobei 2,6- Bis(methionyl)-1 ,4-diketopiperazin kristallisiert; oder
A2) Verdünnen des Reaktionsgemisches, welches 2,6-Bis(methionyl)-1 ,4- diketopiperazin enthält, lediglich mit Wasser ohne vorheriges Verdünnen mit einem organischem Lösungsmittel mit oder ohne Druckhaltung, wobei 2,6-Bis(methionyl)-1 ,4- diketopiperazin kristallisiert; oder
A3) Abkühlen oder Abkühlen lassen des Reaktionsgemisches ohne Zugabe von
Substanzen bis eine Temperatur erreicht wird, insbesondere von 135,0°C bis weniger als 145,0°C, bevorzugt von 138,0°C bis 142, 0°C, bei der das Diketopiperazin zu kristallisieren beginnt, und schließlich Verdünnen durch Zugabe von Wasser und dadurch erfolgendes Abkühlen, wobei 2,6-Bis(methionyl)-1 ,4-diketopiperazin kristallisiert.
B) Abtrennen des in A1 ) oder A2) oder A3) erhaltenen kristallisierten 2,6-
Bis(methionyl)-1 ,4-diketopiperazins als Feststoff und Waschen mit einem Lösungsmittel, insbesondere Ethylenglykol, Aceton
oder Methanol, und abschließend Waschen mit Wasser. Der mit Wasser durchgeführte Waschschritt in Schritt B) dient zur Abreicherung des zuvor zur
Extraktion verwendeten polaren Lösungsmittels, wodurch in sehr einfacher und vorteilhafter Weise ein Produkt hoher Reinheit erhalten wird. Die in den Waschschritten (Schritt B)) verwendeten Lösungsmittel können ebenfalls wieder aufdestilliert und zurückgeführt werden. Daher wird in einem weiteren bevorzugten Verfahren das zum Waschen des kristallisierten 2,6-Bis(methionyl)- 1 ,4-diketopiperazins eingesetzte Lösungsmittel mindestens teilweise rezykliert. Dabei können die
Wiederverwertungsraten des zum Waschen eingesetzten Lösungsmittels mindestens 90%, bevorzugt mindestens 95%, weiter bevorzugt mindestens 97% betragen.
Insbesondere gemäß der Variante A1 wird auf einfache Weise und ohne zusätzlichen Aufwand und außerdem in kürzeren Verweilzeiten ein Produkt hoher Reinheit erhalten. Daher ist die Variante A1 besonders vorteilhaft.
Der Feststoff aus Schritt B) kann dabei in vorteilhafter Weise über eine Druckfilterpresse, Zentrifuge, einen Bandfilter oder einen vergleichbaren fest flüssig-Trennapparat abgetrennt werden, was vorteilhafterweise und daher bevorzugt bei Raumtemperatur geschieht.
In dem Verfahren gemäß des zweiten Aspekts der Erfindung besteht das Reaktionsgemisch aufgrund der bereits erfolgten Reaktion im Wesentlichen aus 2,6-Bis(methionyl)-1 ,4- diketopiperazin, dem ursprünglich eingesetzten polar protischen Lösungsmittel und nicht umgesetztem Methionin, sowie ggf. Wasser und Nebenprodukten der Reaktion.
In dem Verfahren gemäß des zweiten Aspektes der Erfindung wird als polares Lösungsmittel zur Verdünnung des Reaktionsgemisches gemäß Schritt A1 ) vorzugsweise das gleiche Lösungsmit- tel verwendet, das im Reaktionsgemisch für die Reaktion verwendet wurde. Vorzugsweise ist das polare Lösungsmittel ein polar protisches Lösungsmittel, besonders bevorzugt ein mehrwertiger Alkohol, insbesondere ein 2-wertiger oder 3-wertiger Alkohol. Weiter bevorzugt ist das polare Lösungsmittel ein mehrwertiger Alkohol mit 2-4 Kohlenstoffatomen, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen. Weiter bevorzugt ist das polare Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe der Glykole, Ethylenglykol, 1 ,2-Propandiol, 1 ,3-Propandiol, Glycerin und Butan- diol, bevorzugt Ethylenglykol. Weiterhin können Mischungen mehrwertiger Alkohole als polares Lösungsmittel verwendet werden, insbesondere eine Mischung aus Ethylenglykol und Glycerin. In einem weiteren bevorzugten Verfahren des zweiten Aspekts der Erfindung wird das Reaktionsgemisch in Schritt A1 ) mit einem polaren Lösungsmittel verdünnt und anschließend mit Wasser verdünnt und dabei auf unter 100,0°C bevorzugt auf 95,0°C bis 98,0°C abgekühlt, wobei das 2,6-Bis(methionyl)-1 ,4-diketopiperazin kristallisiert. In einem weiteren ganz besonders bevorzugten Verfahren des zweiten Aspekts der Erfindung wird das Reaktionsgemisch in Schritt A1 ) mit Ethylengklykol verdünnt und anschließend mit Wasser verdünnt und dabei auf unter 100,0°C bevorzugt auf 95,0°C bis 98,0°C abgekühlt, wobei das 2,6-Bis(methionyl)-1 ,4-diketopiperazin kristallisiert. In dem Verfahren gemäß des zweiten Aspektes der Erfindung beträgt bei der Verdünnung das Verhältnis (w/w) des zum Reaktionsgemisch zugegebenen polaren Lösungsmittels, insbesondere Ethylenglykol, zum zugegebenen Wasser vorzugsweise 1 :4 bis 4: 1 , insbesondere 4:3 bis 3: 1. In dem Verfahren gemäß des zweiten Aspektes der Erfindung beträgt die Temperatur des Reaktionsgemisches vor der Verdünnung bzw. bei Einleitung der Verdünnung gemäß Schritt A1 ) mindestens 145,0°C, vorzugsweise mindestens 150,0°C, weiter bevorzugt mindestens 155,0°C, noch weiter bevorzugt mindestens 160,0°C. Gemäß der Verfahrensvariante A2) wird das Reaktionsgemisch nach Beendigung oder zur Beendigung der Reaktion durch Verdünnen lediglich mit Wasser ohne vorheriges Verdünnen mit einem organischem Lösungsmittel abgekühlt, wobei 2,6-Bis(methionyl)-1 ,4-diketopiperazin kristallisiert. Die Zugabe des Wassers kann so eingestellt werden, dass das Reaktionsgemisch insbesondere auf 135,0°C oder darunter, bevorzugt auf 120,0°C oder darunter, weiter bevorzugt auf 110,0°C oder darunter und noch weiter bevorzugt auf unter 100,0°C abkühlt.
In Schritt A2) kann die Zugabe des Wassers zur Verdünnung und Abkühlung des Reaktionsgemisches mit oder ohne Druckhaltung erfolgen.
Erfolgt die Verdünnung und Abkühlung des Reaktionsgemisches lediglich durch Zugabe von Wasser ohne vorheriges Verdünnen mit einem organischem Lösungsmittel unter Anwendung einer Druckhaltung wird die Zugabe des Wassers so eingestellt, dass das Reaktionsgemisch insbesondere auf Temperaturen über 100,0°C bis 135,0°C, bevorzugt über 100,0°C bis 120,0°C, besonders bevorzugt über 100,0°C bis 110,0°C abkühlt und die weitere Abkühlung auf unter 100,0°C durch Entspannen auf Atmosphärendruck erfolgt. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Zugabe des Wassers zur Verdünnung und Abkühlung des Reaktionsgemisches so eingestellt, dass ein Überdruck von 0,0 bis 7,0 bar, bevorzugt ein Überdruck von 0,0 bis 3,0 bar, besonders bevorzugt ein Überdruck von 0,0 bis 2,0 bar angelegt wird.
Das kristallisierte 2,6-Bis(methionyl)-1 ,4-diketopiperazin, kann dann als Feststoff abgetrennt, und mit Ethylenglykol, Aceton oder Methanol weiß gewaschen und abschließend mit Wasser von organischen Lösungsmittelresten befreit werden. Bei dieser Ausführungsform ist bezüglich des Verdünnungsschrittes bevorzugt, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches vor der Verdün- nung bzw. bei Einleitung der Verdünnung mit Wasser mindestens 145,0°C, vorzugsweise mindestens 150,0°C, weiter bevorzugt mindestens 155,0°C, noch weiter bevorzugt mindestens 160,0°C beträgt.
In Schritt A3) wird das Reaktionsgemisch nach Beendigung oder zur Beendigung der Reaktion ohne Zugabe von Substanzen abgekühlt oder abkühlen gelassen bis eine Temperatur erreicht wird, insbesondere von 135,0°C bis weniger als 145,0°C, bevorzugt von 138,0°C bis 142, 0°C, bei der das Diketopiperazin zu kristallisieren beginnt, und schließlich durch Zugabe von Wasser verdünnt und weiter abgekühlt. Dabei kristallisiert das 2,6-Bis(methionyl)-1 ,4-diketopiperazin, das als Feststoff abgetrennt, und mit Ethylenglykol, Aceton oder Methanol weiß gewaschen und ab- schließend mit Wasser von organischen Lösungsmittelresten befreit werden kann.
In dem Verfahren gemäß des zweiten Aspektes der Erfindung wird als polares Lösungsmittel zum Waschen des kristallisierten 2,6-Bis(methionyl)-1 ,4-diketopiperazins gemäß Schritt B) ein Lösungsmittel verwendet, das verschieden ist von dem, das in dem Reaktionsgemisch verwendet wird. Vorzugsweise wird als polares Lösungsmittel zum Waschen des kristallisierten 2,6-
Bis(methionyl)-1 ,4-diketopiperazins gemäß Schritt B) ein polares Lösungsmittel verwendet ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Nitrilen, insbesondere Acetonitril; cyclischen und acyc- lischen Carbonsäureestern, insbesondere Ethylacetat; aromatischen Lösungsmitteln, insbesondere Toluol; cyclischen und acyclischen Carbonsäureamiden, insbesondere Dimethylfor- mamid (DMF) und A/-Methyl-2-pyrrolidon (NMP); Kohlensäureestern, insbesondere Dime- thylcarbonat; cyclischen und acyclischen Ethern, insbesondere Tetrahydrofuran (THF) und 2- Methoxy-2-methylpropan (MTBE); Ketonen, insbesondere Aceton; Sulfoxiden, insbesondere Dimethylsulfoxid (DMSO); Aminen, insbesondere Triethylamin; Carbonsäuren, insbesondere Essigsäure; chlorierte Kohlenwasserstoffen, insbesondere Dichlormethan und Chloroform; Alkoholen, insbesondere Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropylalkohol; vorzugsweise Aceton oder Methanol.
Gesamtverfahren der Herstellung und Isolierung von 2,6-Bis(methionyl)-1 ,4- diketopiperazin
Wie oben erläutert, betrifft die vorliegende Erfindung in einem ersten Aspekt ein Verfahren zur Herstellung von 2,6-Bis(methionyl)-1 ,4-diketopiperazin und stellt in einem zweiten Aspekt ein Verfahren zur Isolierung von 2,6-Bis(methionyl)-1 ,4-diketopiperazin aus einem Reaktionsgemisch bereit.
Weiterhin stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren entsprechend einer Kombination des ersten und zweiten Aspektes der vorliegenden Erfindung bereit. Daher betrifft die vorliegende Erfindung insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von 2,6-Bis(methionyl)-1 ,4- diketopiperazin mit der Formel (I)
Figure imgf000015_0001
enthaltend die folgenden Schritte:
a) Erhitzen eines Reaktionsgemisches enthaltend Methionin und ein polar protisches Lösungs- mittel bei einer Temperatur von weniger als 170,0°C, wobei ein Inertgasstrom über oder durch das Reaktionsgemisch, bevorzugt über das Reaktionsgemisch geleitet wird, um das bei der Reaktion entstehende Wasser aus dem Reaktionsgemisch zu entfernen;
b) Erhalten von 2,6-Bis(methionyl)-1 ,4-diketopiperazin (Formel (I) );
Cl ) Verdünnung des Reaktionsgemisches mit polarem Lösungsmittel und Wasser zur Kris- tallisation von 2,6-Bis(methionyl)-1 ,4-diketopiperazin (Formel (I) ); oder
c2) Verdünnen des Reaktionsgemisches lediglich mit Wasser ohne vorheriges Verdünnen mit einem organischen Lösungsmittel mit oder ohne Druckhaltung, zur Kristallisation von 2,6- Bis(methionyl)-1 ,4-diketopiperazin (Formel (I) ); oder
c3) Abkühlen oder Abkühlen lassen des Reaktionsgemisches ohne Zugabe von Substanzen bis eine Temperatur erreicht wird, insbesondere von 135,0°C bis weniger als 145,0°C, bevorzugt von 138,0°C bis 142, 0°C, bei der das Diketopiperazin zu kristallisieren beginnt, und schließlich Verdünnen durch Zugabe von Wasser und dadurch erfolgendes Abkühlen zur Kristallisation von 2,6- Bis(methionyl)-1 ,4-diketopiperazin (Formel (I)).
Dieses Verfahren gemäß der Kombination des ersten und zweiten Aspektes der vorliegenden Erfindung beinhaltet in entsprechender Weise auch die bezüglich des ersten und zweiten Aspektes beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen, Merkmale, technischen Effekte und Vorteile, auf die hier an dieser Stelle verwiesen wird.
Auf der Suche nach einem Verfahren zur Herstellung von 2,6-Bis(methionyl)-1 ,4- diketopiperazin (DKP) welches nicht auf eine aktivierte Form des Methionins zurückgreift, sind die Erfinder auf die Synthese ausgehend von Methionin aufmerksam geworden. Wie bereits oben erläutert, erfolgt die in der Literatur beschriebene Synthese von DKP durch direk- te Dimerisierung/Kondensation zweier Aminosäuren in Ethylenglykol oder Glycerin als Lösungsmittel bei Temperaturen von 170-175°C oder höher (H.R. Bentley et al. Pr. Roy. Soc.
<B> 1951 , 138, 265; Sannie Bull. Soc. Chim. 1942, 9(5), 487. Maillard, Compt. rend. 153, 1078 (191 1 ); Ann. chim. et phys. [9]1 , 521 (1914); 2, 210 (1914); 4, 225 (1915); Balbiano, Atti accad. Lincei, 23, I, 893 (1914), ibid., 24, I, 822, 936 (1915)). Allerdings werden bei diesen hohen Temperaturen bei Verwendung von Methionin durch die ebenfalls ablaufenden Polymerisations- und Zersetzungsreaktionen viele Verunreinigungen gebildet. Diese unerwünschten Verunreinigungen müssen durch eine aufwendige und im Produktionsmaßstab nicht praktikable Aufarbeitung abgereichert bzw. entfernt werden.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung konnte die Aufarbeitung so vereinfacht werden, dass der Prozess sogar im großtechnischen Maßstab eingesetzt werden kann. Gemäß der vorliegenden Erfindung können die bei der Synthese des DKP auftretenden Verunreinigungen minimiert werden. Erfindungswesentlich sind dabei zwei Maßnahmen:
i) Die Reaktionstemperatur bei der Umsetzung von Methionin zu DKP in Schritt a) liegt unter 170,0°C. Dabei betragen die Temperaturen bevorzugt höchstens 169,5°C, höchstens 169,0°C, höchstens 168,0°C, höchstens 166,0°C, höchstens 165,0°C. Insbesondere sind folgende Temperaturbereiche besonders bevorzugt: 160,0°C bis 169,5°C, 160,0°C bis 169,0°C, 160,0°C bis 168,0°C, 160,0°C bis 166,0°C; ganz besonders bevorzugt ist der Temperaturbereich 160,0°C bis 165,0°C.
ii) Zusätzlich wird in Schritt a) des erfindungsgemäßen Verfahrens ein Inertgasstrom, insbesondere ein Stickstoffstrom, über oder durch das Reaktionsgemisch geleitet, um das Wasser, welches bei der Synthese des DKP freigesetzt wird, durch zeotrope Destillation aus dem Gleichgewicht zu entfernen. Die geringeren Temperaturen, die im Vergleich zu den im Stand der Technik beschriebenen Verfahren bei dem erfindungsgemäßen Prozess angelegt werden, führen zu milderen Reaktionsbedingungen bei vergleichbaren Reaktionszeiten. Diese Maßnahme hat unmittelbar eine positive Auswirkung auf das Produkt, da hierbei deutlich weniger Nebenprodukte gebildet werden. Die höhere Reinheit des durch das erfindungsgemäße Verfahren erhaltenen Diketopiperazins ermöglicht eine leichtere, schnellere und kostengünstigere Abtrennung und Aufreinigung aus dem Reaktionsgemisch mittels Kristallisation.
Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt darin, dass die Mittel zum Heizen bzw. der Heizmantel der im Stand der Technik vorhandenen Reaktoren und Apparate in der Regel vakuumstabil ausgelegt werden. Apparate, die vakuumstabil ausgelegt sind, können in der Regel auch bis zu einem Druck in einem Bereich um 6 bar betrieben werden. Bei Verwendung dieser Reaktoren und Apparate und bei Anlegen eines Druckes in einem Bereich um 6 bar in dem mit Wasserdampf beheizten Heizmantel bzw. Heizschleife wird beim Heizen die für das erfindungsgemäße Verfahren besonders bevorzugte und vorteilhafte Temperatur von 160,0°C bis 165,0°C erreicht. Daher kann das erfindungsgemäße Verfahren vorteilhafterweise in existierenden Mehrzweckanlagen mit existierenden Apparaten durchgeführt werden, die üblicherweise für diesen Druck ausgelegt sind. Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch das folgende Beispiel näher erläutert, das jedoch als nicht einschränkend für die hier beschriebene Erfindung zu verstehen ist.
Beispiel
Beispiel 1 : DKP-Synthese
Die Synthese von Diketopiperazin erfolgte nach folgendem Reaktionsschema:
Figure imgf000018_0001
C5H 11 N02S C10H 18N2O2S2 H20 149,21 g/mol 262,4 g/mol 18,0 g/mol
9,0 kg Ethylenglykol (d = 1 ,11 g/ml) wurden im 20 L-Reaktor vorgelegt und unter Rühren mit 6,0 kg Methionin (40,2 mol) versetzt. Die beigefarbene, gut rührbare Suspension wurde auf 165,0°C erhitzt. Gleichzeitig wurde ein Stickstoffstrom (200 NL/h) zum Austreiben des gebildeten Wassers über die Oberfläche geleitet. Die Abgase waren geruchsintensiv und toxisch und wurden mit einer Gaswaschflasche, gefüllt mit 15% Wasserstoffperoxidlösung, gereinigt. Nach 4 Stunden Reaktionszeit bei 165,0°C war ein Umsatz von 90% zu beobachten, nach insgesamt 6 Stunden 95%
Umsatz. Es hatte sich eine rotbraune Lösung gebildet, und 1 ,2 kg Wasser- Ethylenglykol- Gemisch wurden ausgetrieben.
Zur Aufarbeitung wurden weitere 4,0 kg Ethylenglykol zu dem 160,0°C heißem Reaktionsgemisch gegeben. Dadurch kühlte es sich auf 130,0°C ab. Beim Abkühlen auf 130,0°C begann DKP zu kristallisieren. Durch Dosierung von 3,0 kg Wasser kühlte das Reaktionsgemisch auf 95,0°C ab (leichtes Schäumen) und eine gelb-braune, gut filtrierbare Suspension entstand. Der Ansatz wurde möglichst schnell auf Raumtemperatur abgekühlt.
Die Suspension wurde über eine Druckfilterpresse (Filterpapier MN 616) abgesaugt. Alternative kann eine Zentrifuge verwendet werden. Der wollweiße Filterkuchen (0 29 cm) wurde auf der
Nutsche einmal mit 13 L Aceton gewaschen. Der Kuchen wurde nicht digeriert. Im Anschluss wurde noch zweimal mit 10 L Wasser gewaschen, um den Ethylenglykol- und Acetongehalt zu reduzieren. Es wurden 5,33 kg wollweißes DKP (16,3 mol) mit einem DKP-Gehalt von 80% abgetrennt, was einer Ausbeute von 80% entspricht. Figur 1 zeigt das Schema zur Herstellung, Kristallisation und Reinigung des Diketopiperazins.

Claims

Patentansprüche
1. Ein Verfahren zur Herstellung von 2,6-Bis(methionyl)-1 ,4-diketopiperazin enthaltend die folgenden Schritte:
a) Erhitzen eines Reaktionsgemisches enthaltend Methionin und polar protisches Lösungsmittel bei einer Temperatur von 145,0°C bis 169,5°C, wobei ein Inertgasstrom über oder durch das Reaktionsgemisch geleitet wird;
b) Erhalten von 2,6-Bis(methionyl)-1 ,4-diketopiperazin.
2. Das Verfahren nach Anspruch 1 , wobei die Temperatur in Schritt a) höchstens 169,5°C, vorzugsweise höchstens 169,0°C, weiter bevorzugt höchstens 168,0°C, noch weiter bevorzugt höchstens 166,0°C und besonders bevorzugt höchstens 165,0°C beträgt.
3. Das Verfahren nach Anspruch 1 , wobei die Temperatur in Schritt a) von 145,0°C bis 169,0°C, bevorzugt von 145,0°C bis 168,0°C, noch weiter bevorzugt 145,0°C bis 166,0°C und besonders bevorzugt von 145,0°C bis 165,0°C beträgt.
4. Das Verfahren nach Anspruch 1 , wobei die Temperatur in Schritt a) von 155,0°C bis 169,5°C, vorzugsweise von 155,0°C bis 169,0°C, weiter bevorzugt von 155,0°C bis 168,0°C, noch weiter bevorzugt 155,0°C bis 166,0°C und besonders bevorzugt von 155,0°C bis 165,0°C beträgt.
5. Das Verfahren nach Anspruch 1 , wobei die Temperatur in Schritt a) von 160,0°C bis 169,5°C, bevorzugt von 160, 0°C bis 169, 0°C, weiter bevorzugt von 160,0°C bis 168,0°C, noch weiter bevorzugt von 160,0°C bis 166,0°C und besonders bevorzugt von 160,0°C bis 165,0°C beträgt.
6. Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Anfangskonzentration des Methionins im Reaktionsgemisch 20 Gew.-% bis 60 Gew.-% beträgt.
7. Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das anfängliche Mischungsverhältnis (w/w) von Methionin zu polar protischem Lösungsmittel im Reaktionsgemisch von 1 :4 bis 4:1 , insbesondere von 1 :4 bis 1 ,5:1 beträgt.
8. Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das polar protische
Lösungsmittel ein mehrwertiger Alkohol ist, insbesondere ein 2-wertiger oder 3-wertiger Alkohol, weiter bevorzugt ein mehrwertiger Alkohol, insbesondere ein 2-wertiger oder 3-wertiger Alkohol, mit 2-4 Kohlenstoffatomen, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, wobei das polar protische Lösungsmittel noch weiter bevorzugt ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Glyko- len, Ethylenglykol, 1 ,2-Propandiol, 1 ,3-Propandiol, Glycerin und Butandiol, besonders bevorzugt Ethylenglykol.
9. Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, wobei das eingesetzte polar protische Lösungsmittel mindestens teilweise, bevorzugt zu mindestens 80%, weiter bevorzugt zu mindestens 85%, besonders bevorzugt zu mindestens 90% und ganz besonders bevorzugt zu mindestens 91 % rezykliert wird.
10. Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9, wobei der Inertgasstrom über das Reaktionsgemisch geleitet wird, um das bei der Reaktion entstehende Wasser aus dem
Reaktionsgemisch zu entfernen.
1 1. Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9, wobei der Inertgasstrom durch das Reaktionsgemisch geleitet wird, um das bei der Reaktion entstehende Wasser aus dem Reaktionsgemisch zu entfernen, wobei das Inertgas beim Einleiten in das Reaktionsgemisch eine Temperatur von mindestens 100, 0°C, vorzugsweise mindestens 120, 0°C, weiter bevorzugt mindestens 145,0°C, noch weiter bevorzugt mindestens 155,0°C und besonders bevorzugt mindestens 160,0°C aufweist.
12. Das Verfahren gemäß Anspruch 10 oder 1 1 , wobei als Inertgas Stickstoff, Kohlendioxid, Sauerstoff-abgereicherte Luft (Magerluft), Verbrennungsgase oder Edelgase, insbesondere Argon oder Helium, verwendet wird.
13. Das Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 12, wobei
c1 ) das Reaktionsgemisch durch Verdünnen mit einem polaren Lösungsmittel und Wasser auf unter 100, 0°C abgekühlt wird, wobei 2,6-Bis(methionyl)-1 ,4-diketopiperazin kristallisiert; oder c2) das Reaktionsgemisch mit oder ohne Druckhaltung lediglich durch Verdünnen mit Wasser ohne vorheriges Verdünnen mit einem organischem Lösungsmittel abgekühlt wird, wobei 2,6- Bis(methionyl)-1 ,4-diketopiperazin kristallisiert; oder
c3) das Reaktionsgemisch ohne Zugabe von Substanzen abgekühlt oder abkühlen gelassen wird bis eine Temperatur erreicht wird, insbesondere von 135,0°C bis weniger als 145,0°C, bevorzugt von 138,0°C bis 142,0°C, bei der das Diketopiperazin zu kristallisieren beginnt, und schließlich durch Zugabe von Wasser verdünnt und weiter abgekühlt wird, wobei 2,6-Bis(methionyl)-1 ,4- diketopiperazin kristallisiert.
14. Das Verfahren gemäß Anspruch 13, wobei in Schritt c1 ) das Reaktionsgemisch nach der Reaktion oder zur Beendigung der Reaktion mit einem polarem Lösungsmittel, insbesondere Ethyl- engklykol, verdünnt und anschließend mit Wasser verdünnt und dabei auf unter 100,0°C bevorzugt auf 95,0°C bis 98,0°C abgekühlt wird, wobei das 2,6-Bis(methionyl)-1 ,4-diketopiperazin kristallisiert.
15. Das Verfahren gemäß Anspruch 13 oder 14, wobei das kristallisierte 2,6-Bis(methionyl)- 1 ,4-diketopiperazin als Feststoff abgetrennt wird, mit Ethylenglykol, Aceton oder Methanol gewaschen und anschließend mit Wasser von organischen Lösungsmittelresten befreit wird.
16. Das Verfahren gemäß Anspruch 14 oder 15, wobei das zum Waschen des kristallisierten 2,6-Bis(methionyl)-1 ,4-diketopiperazins eingesetzte Lösungsmittel mindestens teilweise rezyk- liert wird.
17. Ein Verfahren zur Isolierung von 2,6-Bis(methionyl)-1 ,4-diketopiperazin aus einem Reaktionsgemisch, enthaltend die folgenden Schritte:
A1 ) Verdünnen des Reaktionsgemisches, welches 2,6-Bis(methionyl)-1 ,4- diketopiperazin enthält, mit einem polaren Lösungsmittel und Wasser, wobei 2,6-
Bis(methionyl)-1 ,4-diketopiperazin kristallisiert; oder
A2) Verdünnen des Reaktionsgemisches, welches 2,6-Bis(methionyl)-1 ,4- diketopiperazin enthält, lediglich mit Wasser ohne vorheriges Verdünnen mit einem organischem Lösungsmittel mit oder ohne Druckhaltung, wobei 2,6-Bis(methionyl)-1 ,4- diketopiperazin kristallisiert; oder
A3) Abkühlen oder Abkühlen lassen des Reaktionsgemisches ohne Zugabe von Substanzen bis eine Temperatur erreicht wird, insbesondere von 135,0°C bis weniger als 145,0°C, bevorzugt von 138,0°C bis 142,0°C, bei der das Diketopiperazin zu kristallisieren beginnt, und schließlich Verdünnen durch Zugabe von Wasser und dadurch erfolgendes Ab- kühlen, wobei 2,6-Bis(methionyl)-1 ,4-diketopiperazin kristallisiert.
B) Abtrennen des in A1 ) oder A2) oder A3) erhaltenen kristallisierten 2,6- Bis(methionyl)-1 ,4-diketopiperazins als Feststoff und Waschen mit einem Lösungsmittel, insbesondere Ethylenglykol, Aceton
oder Methanol, und abschließend Waschen mit Wasser.
18. Ein Verfahren zur Herstellung von 2,6-Bis(methionyl)-1 ,4-diketopiperazin mit der Formel (I)
Figure imgf000021_0001
enthaltend die folgenden Schritte:
a) Erhitzen eines Reaktionsgemisches enthaltend Methionin und ein polar protisches Lösungsmittel bei einer Temperatur von weniger als 170,0°C, wobei ein Inertgasstrom über oder durch das Reaktionsgemisch, bevorzugt über das Reaktionsgemisch geleitet wird, um das bei der Reaktion entstehende Wasser aus dem Reaktionsgemisch zu entfernen;
b) Erhalten von 2,6-Bis(methionyl)-1 ,4-diketopiperazin (Formel (I) );
Cl ) Verdünnung des Reaktionsgemisches mit polarem Lösungsmittel und Wasser zur Kristallisation von 2,6-Bis(methionyl)-1 ,4-diketopiperazin (Formel (I) ); oder c2) Verdünnen des Reaktionsgemisches lediglich mit Wasser ohne vorheriges Verdünnen mit einem organischen Lösungsmittel mit oder ohne Druckhaltung, zur Kristallisation von 2,6-Bis(methionyl)-1 ,4-diketopiperazin (Formel (I) ); oder
c3) Abkühlen oder Abkühlen lassen des Reaktionsgemisches ohne Zugabe von Substanzen bis eine Temperatur erreicht wird, insbesondere von 135,0°C bis weniger als 145,0°C, bevorzugt von 138,0°C bis 142,0°C, bei der das Diketopiperazin zu kristallisieren beginnt, und schließlich Verdünnen durch Zugabe von Wasser und dadurch erfolgendes Abkühlen zur Kristallisation von 2,6-Bis(methionyl)-1 ,4-diketopiperazin (Formel (I)).
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