CN107922355A - 用于合成2,6‑双(甲硫氨酰基)‑1,4‑二酮哌嗪的简化和可规模化的方法 - Google Patents

用于合成2,6‑双(甲硫氨酰基)‑1,4‑二酮哌嗪的简化和可规模化的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于制备2,6‑双(甲硫氨酰基)‑1,4‑二酮哌嗪的方法，包括以下步骤：a)在小于170.0℃的温度下加热包含甲硫氨酸和极性质子溶剂的反应混合物，同时使惰性气流越过或穿过所述反应混合物；b)得到2,6‑双(甲硫氨酰基)‑1,4‑二酮哌嗪。本发明还涉及一种用于从反应混合物分离2,6‑双(甲硫氨酰基)‑1,4‑二酮哌嗪的方法，包括以下步骤：A1)用极性溶剂和水稀释包含2,6‑双(甲硫氨酰基)‑1,4‑二酮哌嗪的反应混合物，使2,6‑双(甲硫氨酰基)‑1,4‑二酮哌嗪结晶；或A2)在未事先用有机溶剂稀释、压力保持或未压力保持的情况下仅用水稀释包含2,6‑双(甲硫氨酰基)‑1,4‑二酮哌嗪的反应混合物，使2,6‑双(甲硫氨酰基)‑1,4‑二酮哌嗪结晶；或A3)在不加物质的情况下冷却反应混合物或者让其冷却，直到达到特别是135.0℃至低于145.0℃、优选138.0℃至142.0℃的温度，在该温度下所述二酮哌嗪开始结晶，最后通过加入水将其稀释并因此将其冷却，使2,6‑双(甲硫氨酰基)‑1,4‑二酮哌嗪结晶；B)以固体形式除去A1)或A2)或A3)中得到的结晶的2,6‑双(甲硫氨酰基)‑1,4‑二酮哌嗪并用溶剂特别是乙二醇、丙酮或甲醇洗涤，最后用水洗涤。更具体地说，本发明涉及制备2,6‑双(甲硫氨酰基)‑1,4‑二酮哌嗪的方法和从反应混合物中分离2,6‑双(甲硫氨酰基)‑1,4‑二酮哌嗪的方法的组合。

Description

用于合成2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪的简化和可规 模化的方法
引言
本发明涉及2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪的新型化学合成。
现有技术
存在各种已确立的用于制备2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪(met-DKP)的现有技术方法。
例如，专利US 3,980,653公开了一种通过甲硫氨酸乙内酰脲与甲硫氨酸在160℃和最初9.5巴的压力下反应制备3,6-双-(2-甲硫基乙基)-2,5-哌嗪二酮(甲硫氨酸二酮哌嗪)的方法。相应的二酮哌嗪通过结晶分离。
WO 2010/043558公开了通过N-氨基甲酰甲硫氨酸、N-氨基甲酰甲硫氨酰胺、甲硫氨酰乙内酰脲、甲硫氨酰胺、3-(甲硫基)丙醛氰醇、3-(甲硫基)丙醛或甲硫氨腈的转化制备甲硫氨酸二酮哌嗪的方法。
此外，文献描述了通过在作为溶剂的乙二醇或甘油中两种氨基酸的直接二聚/缩合来合成DKP的方法，其中该方法在170-175℃或更高的温度下进行(H.R.Bentley等人.Pr.Roy.Soc.<B>1951,138,265；Sannié,Bull.Soc.Chim.1942,9(5),487.Maillard,Compt.rend.153,1078(1911)；Ann.chim.et phys.[9]1,521(1914)；2,210(1914)；4,225(1915)；Balbiano,Atti accad.Lincei,23,I,893(1914),ibid.,24,I,822,936(1915))。缺点是当使用甲硫氨酸或甲硫氨酸类似物时，在这些高温下形成许多杂质，并且必须通过在生产规模上不可行的复杂后处理来贫化。
现有技术中描述的供选方法是通过使用例如光气来增加反应速率的方法(A.D.Borthwick Chem.Rev.2012,112,3641；A.Gonzalez等人，Tetrahedron Asymmetry1995,6,1357；V.A.Basiuk et al.Synthesis 1992,5,449；V.Santagada等人，TetrahedronLett.2003,44,1145；M.Jainta等人，Eur.J.Org.Chem.2008,32,5418)。然而，对在具有相应成本压力的工业生产中添加另外的外源性且可能高毒性组分没有兴趣。
从生产的观点来看，相对于其它被活化的化合物例如甲硫氨酸甲酯，甲硫氨酸优选作为原料，因为甲硫氨酸容易在市场上获得，并且活化需要额外的工艺步骤。从甲硫氨酸甲酯进行的2,5-二酮哌嗪的合成已经公开于1972年的出版物DE2261926中。其中公开了加热甲硫氨酸的异丙酯形成3,6-双[2-(甲硫基)乙基]-2,5-哌嗪二酮(甲硫氨酸二酮哌嗪，DKP)。Baker,D.H.等人的出版物(Journal of Nutrition,第114卷,第2期,1984,第292-297页)也涉及这种制备二酮哌嗪的方法。然而，使用甲硫氨酸异丙酯作为起始原料太昂贵且因此不经济。
实际上仅适用于实验室规模的关于产品混合物的后处理的各种非常复杂的描述，可参见Sannié从1942年出版的各种资料。以下出版物描述了其他DKP衍生物的合成：ArthurVogel,Textbook of practical organic chemistry(第四版，修订)；Longman,1981,NewYork,909；H.F.Schott J.Org.Chem.1947,12,490。
本发明解决的问题
本发明解决的问题是提供一种新型、更简单且更便宜的在生产规模上可实施的用于制备2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪的方法。
发明描述
在本发明的第一方面，提供了一种用于制备2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪的方法，包括以下步骤：
a)在低于170.0℃的温度下加热包含甲硫氨酸和极性质子溶剂的反应混合物，同时使惰性气流越过或穿过所述反应混合物；
b)得到2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪。
根据本发明，在甲硫氨酸转化为DKP中的反应温度低于170.0℃。相比之下，现有技术中所述的方法在170-175℃或更高的温度下进行。在使用甲硫氨酸时，在这些高温下形成许多杂质，并且必须通过在生产规模上不可行的复杂后处理来贫化。在根据本发明的方法中，较温和的反应条件与恰当的反应时间结合导致形成低得多水平的副产物，副产物由反应混合物的颜色显而易见。因此，根据本发明的方法的特别的优点是获得的二酮哌嗪的纯度。这允许通过结晶从反应混合物中容易、快速且因此廉价地纯化。
在另一种优选的方法中，步骤a)中的温度不超过169.5℃，优选不超过169.0℃，进一步优选不超过168.0℃，甚至进一步优选不超过166.0℃，特别优选不超过165.0℃。
步骤a)中的温度特别优选为145.0℃至169.5℃，优选为145.0℃至169.0℃，进一步优选为145.0℃至168.0℃，甚至进一步优选为145.0℃至166.0℃，特别优选145.0℃至165.0℃。
进一步优选步骤a)中的温度为155.0℃至169.5℃，优选为155.0℃至169.0℃，进一步优选为155.0℃至168.0℃，甚至进一步优选为155.0℃至166.0℃，特别优选为155.0℃至165.0℃。
在另一个特别优选的方法中，步骤a)中的温度为160.0℃至169.5℃，优选为160.0℃至169.0℃，进一步优选为160.0℃至168.0℃，甚至进一步优选为160.0℃至166.0℃，特别优选为160.0℃至165.0℃。
关于反应温度的影响，进行了更精确的研究。例如，发现反应的速度在约175℃的温度下是最佳的。然而，如上已述，在高于根据本发明所用温度的温度下，伴随的聚合和分解反应是显著的。这些反应形成不想要的杂质，这些杂质必须以更高的复杂程度除去，因此成本更高。此外，发现即使在180℃-210℃的温度下也会发生剧烈的分解反应，这对工业过程是禁止的。根据本发明的方法使得观察到离分解起始温度的最小余量。因此，根据本发明的方法在更温和的反应条件下工作，从而也形成低得多水平的副产物，但仍具有可接受的转化时间。
在一个优选的方法中，反应混合物中甲硫氨酸的初始浓度为20重量％至60重量％，更优选为30重量％至50重量％。在这种情况下，反应混合物中甲硫氨酸与极性质子溶剂的初始混合比(w/w)优选为1：4至4：1，特别是1：4至1.5：1。遵循这些优选的参数对下面描述的产物的结晶具有积极的影响，该结晶是通过反应后反应溶液的稀释引起的。
反应混合物中的甲硫氨酸的初始浓度在60重量％以上时，反应动力学明显变劣。这是由在同一反应器中形成DKP并使其结晶的工艺方案引起的。甲硫氨酸浓度较高时，在反应期间的体积较小且穿过惰性气体的效果较差。在一种供选的方法中，在单独的反应器中形成DKP和使其结晶时，甲硫氨酸的初始浓度也可以高于60重量％。
在一个优选的方法中，所用的反应混合物是基本上由极性质子溶剂和甲硫氨酸组成的混合物。
在另一个优选的方法中，极性质子溶剂是多元醇，特别是二元醇或三元醇。更优选地，极性质子溶剂是具有2-4个碳原子、特别是2个或3个碳原子的多元醇、特别是二元醇或三元醇。还进一步优选地，极性质子溶剂选自二醇类、乙二醇、丙烷-1,2-二醇、丙烷-1,3-二醇、甘油和丁二醇，更优选乙二醇。另外，可以使用多元醇的混合物作为极性质子溶剂，特别是乙二醇和甘油的混合物。另外，所用的溶剂可以是一种或多种具有2-4个碳原子、特别是2个或3个碳原子的多元醇、特别是二元醇或三元醇与沸点高于180℃的另一种有机溶剂的混合物。
在另一种优选的方法中，所用的极性质子溶剂至少部分被回收。此外，所用的极性质子溶剂优选回收到至少80％的程度，优选到至少85％的程度，特别优选到至少90％的程度，非常特别优选到至少91％的程度。溶剂的高回收率和其重复使用降低了成本。
极性质子溶剂、特别是上述多元醇用作甲硫氨酸分子的羧基的活化试剂，可能形成相应的酯中间体，其在给定的反应条件下通过与第二个甲硫氨酸分子的氨基反应贫化。类似地进行随后的环化以得到相应的二酮哌嗪。由于在这些反应条件下产生六元环的分子内反应在动力学上是有利的，所以该反应不会停止在二肽中间体。不受理论束缚，可以假定首先形成甲硫氨酸二肽，然后直接环化或在进一步活化后环化，得到DKP。在反应开始时，反应混合物中存在悬浮液，随着转化率的提高，由其形成溶液。反应结束后，DKP从溶液结晶出来，如下文进一步所述。
另外优选的是，根据本发明的方法的步骤a)进行1至48小时，优选1至24小时，进一步优选1至15小时，更优选4至7小时。
根据本发明，惰性气流越过或穿过反应混合物。
在根据本发明的方法的一个方法变体中，惰性气流越过(不穿过)反应混合物。惰性气流"越过反应混合物"的措施是指该惰性气流在反应混合物的液面上方进行。这意味着惰性气流不引入到反应混合物中或在其中通过。
在根据本发明的方法的一个供选方法变体中，惰性气流穿过反应混合物。为了避免由于惰性气体的穿过而使反应混合物冷却，或为了使反应混合物保持在所需的温度或使其达到该温度，引入反应混合物中的惰性气体具有至少100.0℃，优选至少120.0℃，进一步优选至少145.0℃，甚至进一步优选至少155.0℃且更优选至少160.0℃的温度。
该措施，即，使惰性气流越过反应混合物或越过反应混合物上方或穿过反应混合物-用于通过非共沸蒸馏从平衡中除去在双重冷凝中释放的水，以实现可接受的反应时间。如果不采用惰性气流，则反应时间将不可接受地延长到数天的长度。关于惰性气流，优选所用的惰性气体是氮气、二氧化碳、贫氧空气(稀空气)、燃烧气体或稀有气体如氩气或氦气。在一个特别优选的方法中，使用氮气作为惰性气体。
根据本发明方法的一个特别的优点是得到的二酮哌嗪的纯度。这允许通过直接结晶从反应混合物中容易且快速地纯化。因此，在根据本发明的方法中，与现有技术方法相反，不再需要在结晶之前进行提取以便贫化杂质。在根据本发明方法的一个优选实施方案中，在反应结束后或为了结束反应，用极性溶剂和水稀释反应混合物并冷却至低于100.0℃。这使2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪结晶。然后可以将结晶的2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪以固体形式除去并用乙二醇、丙酮或甲醇洗涤至白色，最后用水除去有机溶剂残留物。通常，获得羊毛白色产品。这里可以通过压滤机、离心机、带式过滤器或恰当的固/液分离装置以有利的方式除去固体。固体的除去是有利的，因此优选在室温下完成。
在根据本发明的方法中，用于稀释反应混合物的极性溶剂优选是已经在反应中用于反应混合物中的相同溶剂。优选地，极性溶剂是极性质子溶剂，更优选多元醇，特别是二元醇或三元醇。更优选地，极性溶剂是具有2-4个碳原子、特别是2个或3个碳原子的多元醇。更优选地，极性溶剂选自二醇类、乙二醇、丙烷-1,2-二醇、丙烷-1,3-二醇、甘油和丁二醇，优选乙二醇。此外，可以使用多元醇的混合物作为极性溶剂，特别是乙二醇和甘油的混合物。
在本发明进一步优选的方法中，反应后或为了结束反应，用极性溶剂稀释反应混合物，更优选用乙二醇稀释，然后用水稀释，同时冷却至低于100.0℃，优选95.0℃至98.0℃，同时2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪结晶。
更优选地，反应混合物用极性溶剂稀释，最优选用乙二醇稀释，同时冷却至125.0℃至135.0℃，然后用水稀释，同时冷却至低于100.0℃，优选95.0℃至98.0℃，同时2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪结晶。
在稀释过程中，加入到反应混合物中的极性溶剂特别是乙二醇与加入的水的比率(w/w)优选为1:4至4:1，特别是4:3至3:1。
关于稀释步骤，优选用极性溶剂稀释前或开始稀释时反应混合物的温度至少为145.0℃，优选至少为150.0℃，进一步优选至少为155.0℃，甚至进一步优选至少为160.0℃。
反应混合物的稀释导致其冷却。这也结束了反应。取决于起始浓度，可以加入足够量的溶剂以使溶液仍然存在或者第一晶体沉淀出来。2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪的结晶是由加入水时极性的变化引发的。用水稀释确保形成具有适于进一步加工的晶体结构的结晶的2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪。然后可以固体形式除去结晶的2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪并用乙二醇、丙酮或甲醇洗涤至白色，最后用水除去有机溶剂残留物，这是有利的，因此优选在室温下完成。
在一个备选的实施方案中，反应结束后或为了结束反应，反应混合物通过仅用水稀释而不事先用有机溶剂稀释而冷却，2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-哌嗪结晶。可以调节水的添加，使得反应混合物冷却特别是冷却至135.0℃或更低，优选120.0℃或更低，进一步优选至110℃或更低，甚至进一步优选至低于100.0℃。
在这种情况下，加入水用于稀释并冷却反应混合物可以在保持压力或不保持压力的情况下进行。
如果反应混合物的稀释和冷却仅通过添加水而实现，而没有事先用有机溶剂稀释并保持压力，则调节水的添加使得反应混合物冷却尤其冷却至温度高于100.0℃至135.0℃，优选高于100.0℃至120.0℃，更优选高于100.0℃至110.0℃，并通过减压至大气压进一步冷却至低于100.0℃。在一个优选的实施方案中，调节用于稀释和冷却反应混合物的水的添加使得所用表压为0.0至7.0巴，优选表压为0.0至3.0巴，更优选表压为0.0至2.0巴。
在加入水稀释并冷却时保持压力措施的特别的优点在于在该方法的情况下可能使用较少的水来冷却反应混合物。其原因是反应混合物在减压至大气压下被进一步冷却。同时，这减少了待蒸除的母液中的残留水量。根据该方法的变体，其中反应之后加入水以将反应混合物冷却至低于100.0℃的温度同时保持压力(优选至7.0巴，进一步优选至3.0巴，甚至进一步优选至2.0巴表压)，与直接冷却至低于100.0℃的温度相比，需要加入较少的水来冷却反应混合物。在保持压力的情况下，需要加入较少的水，原因是在减压至大气压时，反应混合物通过水的蒸发焓进一步冷却至100℃或更低。这就除去了一部分水，这意味着母液中的水含量比第一种情况低。这导致在母液再蒸馏中复杂程度较低或花费时间较少。
然后可以将结晶的2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪以固体形式除去并用乙二醇、丙酮或甲醇洗涤至白色，最后用水除去有机溶剂残留物。在该实施方案中，关于稀释步骤，优选用水稀释前或稀释开始时反应混合物的温度为至少145.0℃，优选至少150℃，进一步优选至少155.0℃，甚至进一步优选至少160.0℃。
在另一个备选的实施方案中，反应结束后或为了结束反应，将反应混合物冷却或让其冷却而不加入物质，直到达到特别是135.0℃至小于145.0℃、优选138.0℃至142.0℃的温度，在该温度下所述二酮哌嗪开始结晶，并最后通过加入水稀释并进一步冷却。这使2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪结晶，然后可将其以固体形式除去并用乙二醇、丙酮或甲醇洗涤至白色，最后用水除去有机溶剂残留物。
用水进行的洗涤步骤用来预先贫化用于提取的极性溶剂。用于洗涤产物的溶剂同样可以再次蒸馏并回收。因此，在另一种优选的方法中，用于洗涤结晶的2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪的溶剂至少部分回收。用于洗涤的溶剂的再利用率可以至少为90％，优选至少为95％，更优选至少为97％。
所得到的固体可以在这里可以通过压滤机、离心机、带式过滤器或恰当的固/液分离装置以有利的方式移出，这是有利地并因此优选在室温下完成。
结晶的2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪的洗涤可以使用所用的溶剂进行，但优选使用与反应混合物中所用的极性溶剂不同的极性溶剂。优选地，用于洗涤结晶的2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪的极性溶剂是选自以下的极性溶剂：腈，特别是乙腈；环状羧酸酯和无环羧酸酯，特别是乙酸乙酯；芳族溶剂，特别是甲苯；环状羧酰胺和无环羧酰胺，特别是二甲基甲酰胺(DMF)和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)；碳酸酯，特别是碳酸二甲酯；环状醚和无环醚，特别是四氢呋喃(THF)和2-甲氧基-2-甲基丙烷(MTBE)；酮，特别是丙酮；亚砜，特别是二甲基亚砜(DMSO)；胺，特别是三乙胺；羧酸，特别是乙酸；氯代烃，特别是二氯甲烷和氯仿；醇，特别是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇；优选丙酮或甲醇。
本发明的第二方面
如已经解释的那样，本发明的一个特别的优点是通过该方法获得的二酮哌嗪的纯度。反应结束时产物的纯度使得能够通过直接结晶从反应混合物进行简单且快速的纯化。如上已述，在该方法的一个优选实施方案中，在反应结束后或为了结束反应，反应混合物用极性溶剂和水稀释并冷却至低于100.0℃，或在未事先用有机溶剂稀释的情况下仅用水稀释，或在不加物质的情况下冷却或者让其冷却，直到达到二酮哌嗪开始结晶的温度，最后通过加水稀释并冷却。这使2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪结晶，然后将其以固体形式除去并用乙二醇、丙酮或甲醇洗涤至白色，最后用水除去有机溶剂残留物。
因此，在第二方面，本发明提供了一种用于从反应混合物分离2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪的方法，包括以下步骤：
A1)用极性溶剂和水稀释包含2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪的反应混合物，使2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪结晶；或
A2)在未事先用有机溶剂稀释、保持压力或未保持压力的情况下仅用水稀释包含2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪的反应混合物，使2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪结晶；或
A3)在不加物质的情况下冷却反应混合物或者让其冷却，直到达到特别是135.0℃至低于145.0℃、优选138.0℃至142.0℃的温度，在该温度下所述二酮哌嗪开始结晶，最后通过加入水将其稀释并因此将其冷却，使2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪结晶；
B)以固体形式除去A1)或A2)或A3)中得到的结晶的2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪并用溶剂特别是乙二醇、丙酮或甲醇洗涤，最后用水洗涤。
在步骤B)中用水进行的洗涤步骤用来预先贫化用于提取的极性溶剂，这使得可以以非常简单和有利的方式获得高纯度的产物。洗涤步骤(步骤B))中所用的溶剂同样可以再次蒸馏并回收。因此，在一个进一步优选的方法中，用于洗涤结晶的2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪的溶剂至少部分回收。用于洗涤的溶剂的再利用率可以至少为90％，优选至少为95％，更优选至少为97％。
特别是根据变体A1，以简单的方式获得高纯度的产物，而没有额外的复杂性，并且还在相对较短的停留时间内。因此，变体A1是特别有利的。
来自步骤B)的固体在这里可以有利地通过压滤机、离心机、带式过滤器或恰当的固/液分离装置以有利的方式移出，这是有利的且因此优选在室温下完成。
在根据本发明第二方面的方法中，由于已经发生的反应，反应混合物基本上由2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪、最初所用的极性质子溶剂和未转化的甲硫氨酸以及可能的水和反应的副产物组成。
在根据本发明的第二方面的方法中，根据步骤A1)用于稀释反应混合物的极性溶剂优选是已经用于反应的反应混合物中的相同溶剂。优选地，极性溶剂是极性质子溶剂，更优选多元醇，特别是二元醇或三元醇。进一步优选地，极性溶剂是具有2-4个碳原子、特别是2个或3个碳原子的多元醇。进一步优选地，极性溶剂选自二醇类、乙二醇、丙烷-1,2-二醇、丙烷-1,3-二醇、甘油和丁二醇，优选乙二醇。此外，可以使用多元醇的混合物作为极性溶剂，特别是乙二醇和甘油的混合物。
在本发明第二方面的另一个优选的方法中，步骤A1)中的反应混合物用极性溶剂稀释，然后用水稀释，同时冷却至低于100.0℃，优选至95.0℃-98.0℃，使2,6-双(甲硫酰基)-1,4-二酮哌嗪结晶。
在本发明第二方面的另一个非常特别优选的方法中，步骤A1)中的反应混合物用乙二醇稀释，然后用水稀释，同时冷却至低于100.0℃，优选至95.0℃-98.0℃，使2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪结晶。
在根据本发明第二方面的方法中，在稀释中，加入反应混合物中的极性溶剂特别是乙二醇与加入的水的比率(w/w)优选为1:4至4:1，特别是4:3至3:1。
在根据本发明第二方面的方法中，根据步骤A1)在稀释之前或在开始稀释时反应混合物的温度至少为145.0℃，优选至少为150.0℃，进一步优选至少为155.0℃，甚至进一步优选至少为160.0℃。
根据方法变体A2)，反应结束结束后或为了结束反应，反应混合物通过仅用水稀释而不事先用有机溶剂稀释而冷却，使2,6-双(甲硫氨酰基基)-1,4-二酮哌嗪结晶。可以调节水的添加，使得反应混合物冷却特别是冷却至135.0℃或更低，优选至120.0℃或更低，进一步优选至110℃或更低，甚至进一步优选至低于100.0℃。
在步骤A2)中，加入用于稀释并冷却反应混合物的水可以在保持压力或未保持压力的情况下进行。
如果反应混合物的稀释和冷却仅通过添加水而实现，而没有事先用有机溶剂稀释并保持压力，则调节水的添加使得反应混合物冷却特别是冷却至温度高于100.0℃至135.0℃，优选高于100.0℃至120.0℃，更优选高于100.0℃至110.0℃，并通过减压至大气压进一步冷却至低于100.0℃。在一个优选的实施方案中，调节用于稀释和冷却反应混合物的水的添加使得施用的表压为0.0至7.0巴，优选表压为0.0至3.0巴，更优选表压为0.0至2.0巴。
然后可以将结晶的2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪以固体形式除去并用乙二醇、丙酮或甲醇洗涤至白色，最后用水除去有机溶剂残留物。在该实施方案中，关于稀释步骤，优选的是，用水稀释前或稀释开始时反应混合物的温度为至少145.0℃，优选至少150℃，进一步优选至少155.0℃，甚至进一步优选至少160.0℃。
在步骤A3)中，反应结束后或为了结束反应，将反应混合物冷却或让其冷却而不加入物质，直到达到特别是135.0℃至小于145.0℃、优选138.0℃至142.0℃的温度，在该温度下所述二酮哌嗪开始结晶，并最后通过加入水稀释并进一步冷却。这使2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪结晶，然后可将其以固体形式除去并用乙二醇、丙酮或甲醇洗涤至白色，最后用水除去有机溶剂残留物。
在根据本发明第二方面的方法中，根据步骤B)用于洗涤结晶的2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪的极性溶剂是不同于用于反应混合物中的溶剂的溶剂。优选地，根据步骤B)用于洗涤结晶的2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪的极性溶剂是选自以下的极性溶剂：腈，特别是乙腈；环状羧酸酯和无环羧酸酯，特别是乙酸乙酯；芳族溶剂，特别是甲苯；环状羧酰胺和无环羧酰胺，特别是二甲基甲酰胺(DMF)和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)；碳酸酯，特别是碳酸二甲酯；环状醚和无环醚，特别是四氢呋喃(THF)和2-甲氧基-2-甲基丙烷(MTBE)；酮，特别是丙酮；亚砜，特别是二甲基亚砜(DMSO)；胺，特别是三乙胺；羧酸，特别是乙酸；氯代烃，特别是二氯甲烷和氯仿；醇，特别是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇；优选丙酮或甲醇。
制备和分离2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪的总体方法
如上所述，本发明的第一方面涉及用于制备2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪的方法，并且在第二方面提供了用于从反应混合物分离2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪的方法。
另外，本发明提供了对应于本发明第一和第二方面的组合的方法。因此，本发明特别地涉及用于制备具有式(I)的2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪的方法，
包括以下步骤：
a)在低于170.0℃的温度下加热包含甲硫氨酸和极性质子溶剂的反应混合物，同时使惰性气流越过或穿过反应混合物，优选越过反应混合物，以便从反应混合物除去反应中形成的水；
b)获得2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪(式(I))；
c1)用极性溶剂和水稀释反应混合物以使2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪(式(I))结晶；或
c2)在未事先用有机溶剂稀释、保持压力或未保持压力的情况下仅用水稀释所述反应混合物，使2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪(式(I))结晶；或
c3)在不加物质的情况下冷却反应混合物或者让其冷却，直到达到特别是135.0℃至低于145.0℃、优选138.0℃至142.0℃的温度，在该温度下所述二酮哌嗪开始结晶，最后通过加入水将其稀释并因此将其冷却，以使2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪(式(I))结晶。
该根据本发明的第一方面和第二方面的组合的方法以对应的方式也包括已经关于第一和第二方面进行了描述并在此引用的优选实施方案、特征、技术效果和优点。
在寻找不使用甲硫氨酸的活化形式的用于制备2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪(DKP)的方法中，发明人已经开始意识到从甲硫氨酸的合成进程。如上已述，文献中描述的DKP的合成通过两种氨基酸在作为溶剂的乙二醇或甘油中在170-175℃或更高的温度下直接二聚化/缩合来实现(H.R.Bentley等人，Pr.Roy.Soc.<B>1951,138,265；Sannié,Bull.Soc.Chim.1942,9(5),487.Maillard,Compt.rend.153,1078(1911)；Ann.chim.etphys.[9]1,521(1914)；2,210(1914)；4,225(1915)；Balbiano,Atti accad.Lincei,23,I,893(1914),ibid.,24,I,822,936(1915))。但是，在这些高温下，由于类似地进行的聚合和分解反应，在使用甲硫氨酸的情况下形成许多杂质。这些不想要的杂质必须通过在生产规模上不可行的复杂处理来贫化或除去。
在本发明的上下文中，可以以这样的方式简化后处理，使得该方法甚至可以在工业规模上使用。根据本发明，DKP的合成中出现的杂质可以被最小化。两项措施对本发明是必需的：
i)步骤a)中甲硫氨酸转化为DKP的反应温度低于170.0℃。该温度优选不高于169.5℃，不高于169.0℃，不高于168.0℃，不高于166.0℃，不高于165.0℃。更特别地，以下温度范围是特别优选的：160.0℃至169.5℃，160.0℃至169.0℃，160.0℃至168.0℃，160.0℃至166.0℃；非常特别优选160.0℃至165.0℃的温度范围。
ii)此外，在根据本发明的方法的步骤a)中，使惰性气流、特别是氮气流越过或穿过反应混合物，以通过非共沸蒸馏从平衡中除去在DKP合成中释放的水。
与现有技术中所述的方法相比，在根据本发明的方法中采用的较低温度导致较温和的反应条件和恰当的反应时间。该措施对产物有直接的积极影响，因为这里形成的副产物水平低得多。通过根据本发明的方法获得的所述二酮哌嗪的较高纯度使得能够通过结晶从反应混合物更容易、更快速且更便宜地除去和纯化。
根据本发明的方法的另一个优点在于，现有技术中存在的反应器和装置中的加热装置或加热夹套通常具有真空稳定设计。具有真空稳定设计的设备通常可以在甚至高至6巴区域内的压力下运行。当使用这些反应器和设备时并且当在蒸汽加热的加热夹套或加热回路中使用6巴区域内的压力时，在加热过程中实现160.0℃至165.0℃的温度，该温度对于根据本发明的方法是特别优选并且有利的。因此，根据本发明的方法可以有利地在具有通常为这种压力而设计的现有设备的现有多用途成套设备中进行。
通过下面的实施例详细说明根据本发明的方法，但这不应认为是对本文所描述的本发明的限制。
实施例
实施例1：DKP合成
二酮哌嗪的合成根据以下反应方案进行：
在20升反应器中首先加入9.0kg乙二醇(d＝1.11g/ml)，并在搅拌下加入6.0kg甲硫氨酸(40.2mol)。将具有良好可搅拌性的米色悬浮液加热至165.0℃。同时，使氮气流(200l(STP)/h)越过表面以驱出形成的水。排气具有臭味和毒性，用装有15％过氧化氢溶液的气体洗瓶清洗。在165.0℃下反应4小时后，观察到90％的转化率，在总计6小时后，转化率为95％。形成红棕色溶液，并且驱出1.2kg水-乙二醇混合物。
为了后处理，在160.0℃将4.0kg乙二醇加入到反应混合物中。这将其冷却至130.0℃。在冷却至130.0℃的过程中，DKP开始结晶。由于计量加入3.0kg水，反应混合物冷却至95.0℃(温和起泡)并形成具有良好可过滤性的黄棕色悬浮液。将混合物非常迅速地冷却至室温。
使用压滤机(MN 616滤纸)抽吸过滤悬浮液。或者，可以使用离心机。在吸滤器上用13升丙酮洗涤羊毛白色滤饼一次。滤饼没有被消化(digested)。此后，为了降低乙二醇和丙酮含量，用10升水再次洗涤两次。除去5.33kg DKP含量为80％的羊毛白色DKP(16.3mol)，相当于80％的收率。
图1显示了二酮哌嗪的制备、结晶和纯化方案。

Claims (18)

1.一种用于制备2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪的方法，包括以下步骤：
a)在145.0℃至169.5℃的温度下加热包含甲硫氨酸和极性质子溶剂的反应混合物，同时使惰性气流越过或穿过所述反应混合物；
b)得到2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪。
2.根据权利要求1的方法，其中步骤a)中的温度不超过169.5℃，优选不超过169.0℃，进一步优选不超过168.0℃，甚至进一步优选不超过166.0℃，特别优选不超过165.0℃。
3.根据权利要求1的方法，其中步骤a)中的温度为145.0℃至169.0℃，优选145.0℃至168.0℃，进一步优选145.0℃至166.0℃且特别优选145.0℃至165.0℃。
4.根据权利要求1的方法，其中步骤a)中的温度为155.0℃至169.5℃，优选155.0℃至169.0℃，进一步优选155.0℃至168.0℃，甚至进一步优选155.0℃至166.0℃，特别优选155.0℃至165.0℃。
5.根据权利要求1的方法，其中步骤a)中的温度为160.0℃至169.5℃，优选160.0℃至169.0℃，进一步优选160.0℃至168.0℃，甚至进一步优选160.0℃至166.0℃，特别优选160.0℃至165.0℃。
6.根据权利要求1至5中任一项的方法，其中所述反应混合物中甲硫氨酸的初始浓度为20重量％至60重量％。
7.根据权利要求1至6中任一项的方法，其中所述反应混合物中甲硫氨酸与极性质子溶剂的初始混合比(w/w)为1：4至4：1，特别是1：4至1.5：1。
8.根据权利要求1至7中任一项的方法，其中所述极性质子溶剂为多元醇，特别是二元醇或三元醇，进一步优选为具有2-4个碳原子、特别是2个或3个碳原子的多元醇、特别是二元醇或三元醇，所述极性质子溶剂甚至进一步优选选自二醇类、乙二醇、丙烷-1,2-二醇、丙烷-1,3-二醇、甘油和丁二醇，更优选乙二醇。
9.根据权利要求1至8中任一项的方法，其中所用的极性质子溶剂至少部分地回收，优选到至少80％的程度，进一步优选到至少85％的程度，特别优选到至少90％的程度，非常特别优选到至少91％的程度。
10.根据权利要求1至9中任一项的方法，其中使惰性气流越过所述反应混合物，以从所述反应混合物中除去反应中形成的水。
11.根据权利要求1至9中任一项的方法，其中使所述惰性气流穿过所述反应混合物，以从所述反应混合物中除去反应中形成的水，其中引入所述反应混合物的惰性气体具有至少100.0℃，优选至少120.0℃，进一步优选至少145.0℃，甚至进一步优选至少155.0℃且特别优选至少160.0℃的温度。
12.根据权利要求10或11的方法，其中所用的惰性气体是氮气、二氧化碳、贫氧空气(稀空气)、燃烧气体或稀有气体，特别是氩气或氦气。
13.根据权利要求1至12中任一项的方法，其中
c1)通过用极性溶剂和水稀释将所述反应混合物冷却至低于100.0℃，2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪结晶；或
c2)在未事先用有机溶剂稀释、保持压力或未保持压力的情况下仅用水稀释冷却所述反应混合物，2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪结晶；或
c3)在不添加物质的情况下冷却所述反应混合物或者让其冷却，直到达到特别是135.0℃至低于145.0℃、优选138.0℃至142.0℃的温度，在该温度下二酮哌嗪开始结晶，最后通过加入水将其稀释并将其进一步冷却，2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪结晶。
14.根据权利要求13的方法，其中在步骤c1)中，在反应后或为了结束反应，所述反应混合物用极性溶剂特别是乙二醇稀释，然后用水稀释，同时冷却至低于100.0℃，优选至95.0℃至98.0℃，2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪结晶。
15.根据权利要求13或14的方法，其中结晶的2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪以固体形式除去，用乙二醇、丙酮或甲醇洗涤，然后用水除去有机溶剂残留物。
16.根据权利要求14或15的方法，其中用于洗涤结晶的2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪的溶剂至少部分地回收。
17.一种用于从反应混合物中分离2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪的方法，包括以下步骤：
A1)用极性溶剂和水稀释包含2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪的反应混合物，2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪结晶；或
A2)在未事先用有机溶剂稀释、保持压力或未保持压力的情况下仅用水稀释包含2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪的反应混合物，2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪结晶；或
A3)在不添加物质的情况下冷却反应混合物或者让其冷却，直到达到特别是135.0℃至低于145.0℃、优选138.0℃至142.0℃的温度，在该温度下二酮哌嗪开始结晶，最后通过加入水将其稀释并因此将其冷却，2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪结晶；
B)以固体形式除去A1)或A2)或A3)中得到的结晶的2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪并用溶剂特别是乙二醇、丙酮或甲醇洗涤，最后用水洗涤。
18.一种用于制备具有式(I)的2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪的方法，
包括以下步骤：
a)在低于170.0℃的温度下加热包含甲硫氨酸和极性质子溶剂的反应混合物，同时使惰性气流越过或穿过所述反应混合物，优选越过所述反应混合物，以便从所述反应混合物除去反应中形成的水；
b)获得2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪(式(I))；
c1)用极性溶剂和水稀释所述反应混合物以使2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪(式(I))结晶；或
c2)在未事先用有机溶剂稀释、保持压力或未保持压力的情况下仅用水稀释所述反应混合物，使2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪(式(I))结晶；或
c3)在不添加物质的情况下冷却反应混合物或者让其冷却，直到达到特别是135.0℃至低于145.0℃、优选138.0℃至142.0℃的温度，在该温度下二酮哌嗪开始结晶，最后通过加入水将其稀释并因此将其冷却，以使2,6-双(甲硫氨酰基)-1,4-二酮哌嗪(式(I))结晶。
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