CN110372621A - 一种1h-四氮唑化合物的合成方法 - Google Patents

一种1h-四氮唑化合物的合成方法 Download PDF

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王灿辉
梁平
彭杰
李敬强
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract

本发明公开一种1H‑四氮唑化合物的合成方法，该合成方法使用叠氮钠、氯化铵和原甲酸酯在有机溶剂中反应，制备得到1H‑四氮唑，通过在乙酸和乙酸乙酯的混合溶剂中结晶，除去产品中的无机盐，并且高收率、高品质的得到1H‑四氮唑的产品。该合成方法中，无任何废水产生，且有机溶剂通过精馏，循环套用，极大地降低了1H‑四氮唑的生产成本，同时减少了环境污染。

Description

一种1H-四氮唑化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及有机化学合成领域，特别涉及一种1H-四氮唑化合物的合成方法。
背景技术
1H-四氮唑是一种化学物质，分子式CH2N4，白色结晶粉末，用于合成1H-四氮唑乙酸的关键原料，在制药工业和精细化工领域有大量需求。
在已知文献制备1H-四氮唑的方法中，存在诸多缺陷，所用原料不易得，工艺安全性低，合成路线过长，所得产品质量品质不高，难以进行大量生产。
如：非专利文献1中；使用氰化银和叠氮化钠反应，反应4天，经过多道后处理过程，得到1H-四氮唑；该文献中的原料氰化银昂贵，而且反应时间过长，后处理繁琐，不适合工业化生产。
非专利文献2中，以氨基胍或氰氨化钙为起始原料，先合成3-氨基-1，2，4-三氮唑，再以亚硝酸钠重氮化开环重排环合制备得到1H-四氮唑；该制备路线较长，涉及原料多，最终产品在乙醇中重结晶，大量制备时，固液分离困难，收率低，重氮化工艺有较大的危险性，并且在生产过程中产生大量废水，不适合工业化生产。
非专利文献3中，以单氰氨、水合肼及亚硝酸钠为基本原料，先合成5-氨基四氮唑，然后重氮化还原氨基为氢，制备得到1H-四氮唑，该1H-四氮唑在乙酸中析出，产品中含有较多无机盐，且整体结晶收率偏低。该制备过程路线长，涉及危险工艺重氮化，且在生产过程中，会产生大量废水，不适合工业化生产。
因此，现有的1H-四氮唑的制备方法无法有效廉价地制得所需产品，限制了其在制药工业，精细化工领域中的应用和推广。
其中，上述提及的现有技术文献出处分别如下：
(1)非专利文献1：化学试剂，1996,18(3),189；
(2)非专利文献2：浙江化工，2003,8,16；
(3)非专利文献3：精细化工，2013,30(4),471-474。
发明内容
本发明针对上述的技术问题，提供一种药物中间体1H-四氮唑的合成方法，该合成方法使用叠氮钠、氯化铵和原甲酸酯在有机溶剂中反应，制备得到1H-四氮唑，通过在乙酸和乙酸乙酯的混合溶剂中结晶，除去产品中的无机盐，高收率，高品质的得到1H-四氮唑的产品。该合成方法中，无任何废水产生，且有机溶剂通过精馏，循环套用，极大地降低了1H-四氮唑的生产成本，同时减少了环境污染。
为实现上述目的，本发明具体技术方案如下：
一种1H-四氮唑化合物的合成方法，包括：
步骤1：将叠氮钠、氯化铵和原甲酸酯置于有机溶剂中反应，制备得到1H-四氮唑的反应液；
步骤2：将步骤1中得到反应液，过滤、减压回收溶剂后，加入乙酸和乙酸乙酯的混合溶剂，并加入少量活性炭脱色，过滤、滤液冷却析晶，得到1H-四氮唑的粗品；
步骤3：将步骤2的粗品，用乙酸和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到1H-四氮唑的纯品。
进一步地，所述步骤1具体包括：
在反应容器中加入1当量的氯化铵、0.9～1.2当量的叠氮钠和1.0～1.5当量的原甲酸酯和有机溶剂，搅拌均匀，在20℃～100℃的温度，反应10-24h。
进一步地，所述步骤2具体包括：
加入的乙酸和乙酸乙酯的混合溶剂中，乙酸和乙酸乙酯的重量比为1：10～10：1，活性炭的重量为加入有机溶剂重量的0.5％～2％；脱色过滤后，在0℃～25℃析晶。
更进一步地，步骤2中所述的加入乙酸和乙酸乙酯混合溶剂的质量为浓缩残留液重量的1～4倍。
进一步，所述步骤3具体包括：
加入粗品重量1～5倍的混合溶剂，其中混合溶剂中乙酸和乙酸乙酯的重量比为1：10～10：1，在0℃～25℃析晶出纯品。
进一步地，步骤1中所述原甲酸酯为原甲酸甲酯或原甲酸乙酯。
进一步地，步骤1中所述有机溶剂为：乙酸或乙醇，或其二者的混合物；该有机溶剂和氯化铵的重量比为7：1～3：1。
采用上述技术方案，本发明的有益效果是：
本发明的合成方法通过使用乙酸和乙酸乙酯的混合溶剂的结晶提纯方式，可以避免1H-四氮唑产品中残留无机盐，同时高收率，高品质的得到1H-四氮唑的产品。在该制备工艺中，所用有机溶剂，都可以通过精馏回收套用，且没有任何废水的产生；该合成方法极大地降低了1H-四氮唑的生产成本，减少废弃物的排放，避免了环境污染。
具体实施方式
下列实施例仅用于对本发明进行详细说明，但应理解的是本发明的范围并不限于这些实施例。
实施例1：
在2000L的反应釜中，抽入冰醋酸600kg，加入氯化铵105kg，原甲酸三乙酯315kg、叠氮钠104kg，搅拌均匀，升温到75℃-95℃，保持温度在该范围反应12h，趁热抽滤，过滤掉反应液中的盐，将滤液在85℃水浴中，减压浓缩至无液体蒸出，加入乙酸乙酯200kg，乙酸50kg，活性炭5kg，然后升温至回流40min-60min，趁热过滤，去掉盐和炭，将滤液慢搅降温至5℃，静止析晶(间歇点动搅拌)，析晶后10h，离心，得1H-四氮唑粗品110kg，将粗品加入到500L反应釜中，抽入80kg乙酸，80kg乙酸乙酯，加热溶剂澄清，降温到5℃，析晶7h，离心，得到1H-四氮唑湿品80kg，真空50℃干燥，得到1H-四氮唑白色结晶颗粒72kg，该白色结晶颗粒的氢谱测试结果如下：
1H-NMR(500MHz,DMSO):δ＝9.34(1H,s),15.83(1H,br)。
实施例2：
在2000L的反应釜中，抽入冰醋酸900kg，加入氯化铵172kg，原甲酸三乙酯472kg、叠氮钠156kg，搅拌均匀，升温到75℃-95℃，保持温度在该范围反应15h，趁热抽滤，过滤掉反应液中的盐，将滤液在85℃水浴中，减压浓缩至无液体蒸出，加入乙酸乙酯300kg，乙酸30kg，活性炭6kg，然后升温至回流40min-60min，趁热过滤，去掉盐和炭，将滤液慢搅降温至5℃，静止析晶(间歇点动搅拌)，析晶后10h，离心，得1H-四氮唑粗品100kg，将粗品加入到500L反应釜中，抽入50kg乙酸，150kg乙酸乙酯，加热溶剂澄清，降温到5℃，析晶10h，离心，得到1H-四氮唑湿品80kg，真空50℃干燥，得到1H-四氮唑白色结晶颗粒75kg，该白色结晶颗粒的氢谱测试结果如下：
1H-NMR(500MHz,DMSO):δ＝9.34(1H,s),15.83(1H,br)。
实施例3：
在2000L的反应釜中，抽入冰醋酸900kg，加入氯化铵120kg，原甲酸三乙酯472kg、叠氮钠156kg，搅拌均匀，升温到85℃-95℃，保持温度在该范围反应20h，趁热抽滤，过滤掉反应液中的盐，将滤液在85℃水浴中，减压浓缩至无液体蒸出，加入乙酸乙酯150kg，乙酸100kg，活性炭5kg，然后升温至回流40min-60min，趁热过滤，去掉盐和炭，将滤液慢搅降温至5℃，静止析晶(间歇点动搅拌)，析晶后10h，离心，得1H-四氮唑粗品110kg，将粗品加入到500L反应釜中，抽入120kg乙酸，40kg乙酸乙酯，加热溶剂澄清，降温到5℃，析晶10h，离心，得到1H-四氮唑湿品95kg，真空50度干燥，得到1H-四氮唑白色结晶颗粒90kg，该白色结晶颗粒的氢谱测试结果如下：
1H-NMR(500MHz,DMSO):δ＝9.34(1H,s),15.83(1H,br)。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种1H-四氮唑化合物的合成方法，其特征在于，包括：
步骤1：将叠氮钠、氯化铵和原甲酸酯置于有机溶剂中反应，制备得到1H-四氮唑的反应液；
步骤2：将步骤1中得到反应液，过滤、减压回收溶剂后，加入乙酸和乙酸乙酯的混合溶剂，并加入少量活性炭脱色，过滤、滤液冷却析晶，得到1H-四氮唑的粗品；
步骤3：将步骤2的粗品，用乙酸和乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到1H-四氮唑的纯品。
2.根据权利要求1所述的1H-四氮唑化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤1具体包括：
在反应容器中加入1当量的氯化铵、0.9～1.2当量的叠氮钠和1.0～1.5当量的原甲酸酯和有机溶剂，搅拌均匀，在20℃～100℃的温度，反应10-24h。
3.根据权利要求1所述的1H-四氮唑化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤2具体包括：
加入的乙酸和乙酸乙酯的混合溶剂中，乙酸和乙酸乙酯的重量比为1：10～10：1，活性炭的重量为加入有机溶剂重量的0.5％～2％；脱色过滤后，在0℃～25℃析晶。
4.根据权利要求3所述的1H-四氮唑化合物的合成方法，其特征在于，步骤2中所述的加入乙酸和乙酸乙酯混合溶剂的质量为浓缩残留液重量的1～4倍。
5.根据权利要求1所述的1H-四氮唑化合物的合成方法，其特征在于，所述步骤3具体包括：
加入粗品重量1～5倍的混合溶剂，其中混合溶剂中乙酸和乙酸乙酯的重量比为1：10～10：1，在0℃～25℃析晶出纯品。
6.根据权利要求1所述的1H-四氮唑化合物的合成方法，其特征在于，步骤1中所述原甲酸酯为原甲酸甲酯或原甲酸乙酯。
7.根据权利要求1所述的1H-四氮唑化合物的合成方法，其特征在于，步骤1中所述有机溶剂为：乙酸或乙醇，或其二者的混合物；该有机溶剂和氯化铵的重量比为7：1～3：1。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Non-Patent Citations (1)

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THOMAS M.KLAPÖTKE等: ""Salts of 1H-Tetrazole- Synthesis, Characterization and Properties"", 《Z.ANORG.ALLG.CHEM.》 *

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