DE69909207T2

DE69909207T2 - Verfahren zur trocknung von paroxetinhydrochlorid

Info

Publication number: DE69909207T2
Application number: DE69909207T
Authority: DE
Inventors: Mitsuru Osaka-shi OKATAKE; Taro Osaka-shi ISHIBASHI; Yoshihiro Osaka-shi KAWATA
Original assignee: Sumika Fine Chemicals Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1998-04-13
Filing date: 1999-04-12
Publication date: 2004-04-22
Anticipated expiration: 2019-04-13
Also published as: DE69909207D1; US6541637B1; EP0990655A4; CA2294716C; ATE244237T1; CA2294716A1; WO1999052902A1; EP0990655A1; AU5265699A; PT990655E; JP2001072677A; EP0990655B1; ES2199592T3; JP3796351B2; AU730652B2

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Trocknen von Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Trocknen von Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat zur Verringerung der Menge an verbleibendem Isopropylalkohol.
Stand der Technik
Paroxetin-hydrochloride, wie Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat sind als Antidepressiva geeignete Verbindungen.
Im allgemeinen enthält Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat, das durch Reaktion von Paroxetin mit Chlorwasserstoff in Anwesenheit von Isopropylalkohol erhalten wurde, Isopropylalkohol. Daher wird, um seine Kristallform nicht zu zerstören, das Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat mittels eines Vakuum-Trocknungsverfahrens getrocknet unter Anwendung eines Vakuumofens, der auf eine Temperatur unter 80°C Temperatur-eingestellt ist.
Es war jedoch schwierig, Isopropylalkohol, der in dem Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat enthalten war, ausreichend durch das Vakuum-Trocknungsverfahren zu entfernen, Daher liegt ein Nachteil des Verfahrens darin, dass ein langer Zeitraum von nicht weniger als etwa 100 Stunden Trocknung notwendig ist, bis der Gehalt an Isopropylalkohol nicht mehr als 5 Gew.-% erreicht.
Daher wurde als Verfahren zur Ausräumung des vorstehenden Nachteils ein Verfahren vorgeschlagen, welches das Isolieren des Paroxetin-hydrochlorid-anhydrats, das Isopropylalkohol enthält, Trocknen unter Vakuum, Entfernen des aus dem Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat freigesetzten oder nicht daran gebundenen Isopropylalkohols und anschließendes Ersetzen des an das Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat gebundenen Isopropylalkohols durch ein Substitutionsmittel, wie Wasser oder super-kritisches Kohlendioxid, umfasst (offengelegtes japanisches Patent Nr. Hei 8-245620, Spalte 9, Zeilen 1 bis 9).
Jedoch besteht, wenn bei diesem Verfahren Wasser (Dampf) als Substitutionsmittel verwendet wird, die Möglichkeit einer Kristallumwandlung in Paroxetin-hydrochlorid-hemihydrat und es tritt der Nachteil auf, dass komplizierte Verfahrensweisen verwendet werden müssen, um die ersetzte Feuchtigkeit durch Vakuumtrocknung zu entfernen. Darüber hinaus tritt bei der Verwendung von super-kritischem Kohlendioxid, da Kohlendioxid auf einen hohen Druck von etwa 2500 psi (170 atm) im Verlauf der Herstellung des superkritischen Kohlendioxids gebracht werden muss (Ibid, Spalte 20, Zeilen 19 bis 38) der Nachteil auf, dass groß bemessene Vorrichtungen zur Herstellung des super-kritischen Kohlendioxids erforderlich werden.
Da für die üblichen Verfahrensweisen zur Trocknung von Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat komplizierte Verfahren und großräumige Vorrichtungen notwendig sind, besteht der Nachteil, dass die Produktionswirksamkeit derartiger Verfahren gering ist.
EP-A-0 812 827 betrifft Zwischenprodukte, die zur Herstellung von Paroxetin und zur Herstellung von Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat daraus geeignet sind. Gemäß einem Beispiel wird Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat aus Isopropanol kristallisiert, mit kaltem Isopropanol gewaschen und unter verringertem Druck bei 70°C getrocknet, unter Bildung von Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat, das 10,6% Isopropanol enthält. Dieses Beispiel führte dann die weitere Trocknung des Produkts bei Temperaturen von 70°C, 80°C, 90°C, 100°C und 110°C während verschiedener Zeiträume bis zu 1 68 Stunden durch und es wurde der Schluss gezogen, dass durch die Kombination von Trocknungs-Temperaturen im Bereich von 80°C bis 110°C und einer Trocknungszeit von bis zu 168 Stunden die Menge an restlichem Isopropanol auf den Bereich von 0,1 bis 5% gesteuert werden kann.
Ein Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Trocknung von Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat, das geeignet ist die Menge an verbleibendem Isopropylalkohol in dem Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat, das durch Kristallisation in Anwesenheit von Isopropylalkohol erhalten wird, ohne Notwendigkeit einer großräumigen Vorrichtung wirksam zu verringern.
Beschreibung der Erfindung
Gemäß einem Merkmal der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Trocknung von Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat bereitgestellt, welches umfasst:

(A) Trocknen von Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat, das Isopropylalkohol enthält, bei einer Temperatur von nicht mehr als 60°C und unter Normaldruck oder darunter in einer Atmosphäre, in der die relative Feuchtigkeit bei 20°C nicht mehr als 10% beträgt, bis der Gehalt an Isopropylalkohol nicht mehr als 15 Gew.-% beträgt; und
(B) weiteres Trocknen des Paroxetin-hydrochlorid-anhydrats bei einer Temperatur von 80°C bis 110°C in einer auf nicht mehr als 20 mm Hg reduzierten Atmosphäre, solange bis der Gehalt an Isopropylalkohol nicht mehr als 5 Gew.-% erreicht.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird auch ein Verfahren zur Herstellung von Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat bereitgestellt, welches umfasst:

(A) Reaktion von Paroxetin oder N-tert.-Butoxycarbonylparoxetin mit Chlorwasserstoff in Anwesenheit von Isopropylalkohol, dessen Wassergehalt nicht mehr als 0,1 Gew.-% beträgt und Kristallisieren des resultierenden Produktes unter Bildung von Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat und Trocknen des resultierenden Paroxetin-hydrochlorid-anhydrats bei einer Temperatur von nicht mehr als 60°C und unter Normaldruck oder darunter, in einer Atmosphäre, deren relative Feuchtigkeit nicht mehr als 10% bei 20°C beträgt, solange bis der Gehalt an Isopropylalkohol nicht mehr als 1 5 Gew.-% erreicht; und
(B) weiteres Trocknen des Paroxetin-hydrochlorid-anhydrats bei einer Temperatur von 80°C bis 110°C in einer auf nicht mehr als 20 mm Hg reduzierten Atmosphäre, bis der Gehalt an Isopropylalkohol nicht mehr als 5 Gew.-% erreicht.

Das Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat kann beispielsweise hergestellt werden nach einem Verfahren, welches das Auflösen einer Paroxetin-Verbindung (Paroxetin oder N-tert.-Butoxycarbonylparoxetin) in Isopropylalkohol und anschließende Reaktion der Paroxetin-Verbindung mit Chlorwasserstoff umfasst, wobei die Paroxetin-Verbindung mit Chlorwasserstoff in Anwesenheit von Isopropylalkohol reagiert; sowie Kristallisieren des resultierenden Produkts. Dieses Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat enthält gewöhnlich etwa 30 bis 70 Gew.-% Isopropylalkohol.
Das N-tert.-Butoxycarbonylparoxetin ist (3S,4R)-trans-1-tert-Butoxycarbonyl-4-(4-fluorphenyl)-3-[3,4-methylendioxyphenyl)oxymethyl]-piperidin.
Vorzugsweise beträgt die Menge an Chlorwasserstoff, die bei der Reaktion mit der Paroxetin-Verbindung verwendet wird, gewöhnlich etwa 1 bis 5 Mol pro 1 Mol der Paroxetin-Verbindung.
Die Menge der Paroxetin-Verbindung ist nicht speziell begrenzt. Vorzugsweise beträgt die Menge des Paroxetin-hydrochlorid-anhydrats 5 bis 60 Gewichtsteile, basierend auf 100 Gewichtsteilen Isopropylalkohol.
Die Temperatur der Reaktion der Paroxetin-Verbindung mit Chlorwasserstoff kann gewöhnlich im Bereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Isopropylalkohols liegen.
Außerdem kann Isopropylalkohol allein oder in Kombination mit beispielsweise anderen organischen Lösungsmitteln, organischen Säuren und dergleichen in einer Menge, die das Ziel der Erfindung nicht behindert, verwendet werden. Außerdem ist es bevorzugt, dass kein Wasser in dem Isopropylalkohol enthalten ist, um die Trocknungszeit abzukürzen. Daher ist es bevorzugt, wenn der Isopropylalkohol im wesentlichen kein Wasser enthält, d. h. wenn es sich um einen handelt mit einem Wassergehalt von nicht mehr als 0,1 %.
Die Reaktionszeit unterliegt keiner speziellen Begrenzung. Die Reaktionszeit kann gewöhnlich bis zur Beendigung der Reaktion betragen.
In der Reaktionslösung des gebildeten Paroxetin-hydrochlorid-anhydrats sind in manchen Fällen Verunreinigungen enthalten. In diesem Falle kann die Reaktionslösung mit Aktivkohle behandelt werden, um die Verunreinigungen zu entfernen.
Durch allmähliches Abkühlen der Reaktionslösung kann eine relativ große Menge an Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat mit guter Filtrierbarkeit als Kristalle erhalten werden.
In den Kristallen des resultierenden Paroxetin-hydrochlorid-anhydrats ist Isopropylalkohol enthalten. Die Kristalle des Paroxetin-hydrochlorid-anhydrats, die Isopropylalkohol enthalten, sind thermisch extrem instabil. Werden beispielsweise die Kristalle von Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat, die Isopropylalkohol enthalten, bei einer Temperatur von nicht unter 80°C getrocknet, wird ein Teil der Kristalle des Paroxetin-hydrochlorid-anhydrats in dem darin enthaltenen Isopropylalkohol gelöst und dadurch werden die Kristalle deformiert, so dass die gewünschte Kristallform nicht erhalten werden kann (siehe nachstehenden Vergleichsversuch 2).
Erfindungsgemäß wird zuerst dieses Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat, das Isopropylalkohol enthält, bei einer Temperatur von nicht über 60°C und unter Normaldruck oder darunter in einer Atmosphäre getrocknet, die im wesentlichen keine Feuchtigkeit enthält, bis der Gehalt an Isopropylalkohol nicht mehr als 15 Gew.-% erreicht.
Eines der großen Merkmale der vorliegenden Erfindung liegt darin, dass die vorstehende Verfahrensweise angewendet wird. Bei Verwendung dieses Verfahrens wird beim Trocknen von Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat das Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat nicht in Paroxetin-hydrochlorid-hemihydrat umgewandelt, wie im Stand der Technik. Außerdem ergibt sich ein Vorteil daraus, dass komplizierte Verfahrensweisen nicht benötigt werden, bei denen es notwendig ist ersetztes Wasser durch Vakuumtrocknen nach dem Ersatz mit Wasser (Dampf) zu entfernen. Außerdem sind keine großräumigen Einrichtungen zur Erzeugung von super-kritischem Kohlendioxid, wie Druckapparaturen und Druckgefäße, wenn ein Ersatz durch super-kritisches Kohlendioxid vorgenommen wird, erforderlich, und darüber hinaus wird die Kristallform nicht deformiert, selbst wenn das Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat anschließend auf eine Temperatur von nicht unter 80°C nach den vorstehenden Verfahrensweisen erwärmt wird.
Die erste erfindungsgemäße Trocknungsstufe wird in einer Atmosphäre durchgeführt, deren relative Feuchtigkeit (bei 20°C) nicht mehr als 10 beträgt, vorzugsweise nicht mehr als 5%. Diese Atmosphäre umfasst beispielsweise getrocknete Luft und inerte Gase wie Stickstoffgas und Argongas. Unter diesen sind Inertgase, wie Stickstoffgas und Argongas bevorzugt, da sie leicht eine Atmosphäre bilden können, deren relative Feuchtigkeit (bei 20°C) nicht mehr als 10% beträgt.
Im Verlauf der Trocknung des Paroxetin-hydrochlorid-anhydrats in der . Atmosphäre, in der die relative Feuchtigkeit bei 20°C nicht mehr als 10 beträgt, kann der Druck der Atmosphäre Normaldruck oder geringer sein, Als Trocknungsverfahren kann ein Verfahren zur Trocknung in einem offenen System angewendet werden, wie die Durchfluß-Trocknung und ein Verfahren zur Trocknung in einem geschlossenen System, wie das Trocknen unter verringertem Druck. Wenn die Trocknung in einem geschlossenen System durchgeführt wird, ist es bevorzugt, wenn der Druck im Inneren des Systems auf verringerten Druck von nicht mehr als 200 mm Hg, vorzugsweise von nicht mehr als 100 mm Hg, insbesondere bevorzugt von nicht mehr als 50 mm Hg eingestellt wird, um die Trocknungseffizienz zu verbessern.
Die Temperatur im Verlauf der Trocknung des Paroxetin-hydrochlorid-anhydrats beträgt nicht mehr als 60°C, vorzugsweise nicht mehr als 50°C, um die Kristallform des Paroxetin-hydrochlorid-anhydrats beizubehalten. Es ist erwünscht, wenn die Temperatur nicht weniger als 15°C, vorzugsweise nicht weniger als 20°C beträgt, um die Trocknungswirksamkeit zu verbessern.
Das Trocknen des Paroxetin-hydrochlorid-anhydrats wird durchgeführt, bis der Gehalt an Isopropylalkohol in dem Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat nicht mehr als 15 Gew.-%, vorzugsweise nicht mehr als 13 Gew.-%, erreicht. Die Untergrenze des Gehalts an Isopropylalkohol nach dem Trocknen unterliegt keiner speziellen Begrenzung. Jedoch ist es, da das Trocknen des Paroxetin-hydrochlorid-anhydrats rasch in den anschließenden Erwärmungs- und Trocknungsverfahren durchgeführt werden kann, bevorzugt, die anschließenden Erwärmungs- und Trocknungsverfahren in einer Stufe durchzuführen, bei der der Gehalt an Isopropylalkohol etwa 8 bis 15 Gew.-% erreicht, um die zur Trocknung erforderliche Zeit abzukürzen.
Wie vorstehend erwähnt, wird, wenn das Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat bei einer Temperatur von nicht mehr als 60°C und unter Normaldruck in einer Atmosphäre, die im wesentlichen kein Wasser enthält, durchgeführt wird, bis der Gehalt an Isopropylalkohol nicht mehr als 15 Gew.-% erreicht, überraschenderweise keine Deformation der Kristalle des Paroxetin-hydrochlorid-anhydrats gebildet, selbst wenn das Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat weiter bei einer hohen Temperatur von 80 bis 1 10°C getrocknet wird. Wenn die Trocknung abgebrochen wird, bevor der Gehalt an Isopropylalkohol in dem Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat nicht mehr als 15 Gew.-% erreicht, so werden die Kristalle des Paroxetin-hydrochlorid-anhydrats deformiert, wenn anschließend bei einer hohen Temperatur von nicht unter 80°C getrocknet wird.
Der Gehalt an Isopropylalkohol in dem Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat kann im Verlauf der Trocknungsverfahren beispielsweise bestimmt werden durch Gaschromatographie, kernmagnetische Resonanzspektroskopie (NMR) und dergleichen.
Nachdem die Trocknung durchgeführt ist, bis der Gehalt an Isopropylalkohol in dem Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat nicht mehr als 15 Gew.-% erreicht, wird das Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat weiter bei einer Temperatur von 80 bis 110°C getrocknet, bis der Gehalt an Isopropylalkohol 5 Gew.-% erreicht, in einer Atmosphäre, die auf nicht mehr als 20 mm Hg reduziert ist,
Wie vorstehend beschrieben, besteht eines der Merkmale der Erfindung auch darin, dass ein Trocknungsverfahren als eine Sekundärstufe im Anschluss an das vorstehende Trocknungsverfahren als erste Stufe durchgeführt wird,
Wie vorstehend beschrieben, wird das Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat in seiner Kristallform bei einer Temperatur von nicht unter 80°C deformiert,
Im Gegensatz hierzu können erfindungsgemäß Kristalle des Paroxetin-hydrochlorid-anhydrats ohne Deformation seiner Kristallform erzielt werden, selbst wenn die Trocknung bei einer Temperatur von über 80°C durchgeführt wird, was bei Kenntnis üblicher Techniken nicht erwartet werden konnte.
Es wird angenommen, dass der Grund für die vorstehenden ausgezeichneten Wirkungen sich wie folgt erklären lässt,
Im allgemeinen liegt Isopropylalkohol an der Oberfläche der Kristalle des Paroxetin-hydrochlorid-anhydrats in einer Menge von etwa 20 bis etwa 60 Gew.-%, basierend auf dem Gewicht des Paroxetin-hydrochlorid-anhydrats, vor und Isopropylalkohol wird in das Innere der Kristalle in einer Menge von etwa 10 bis etwa 15 Gew.-%, basierend auf dem Gewicht des Paroxetin-hydrochlorid-anhydrats, eingearbeitet. Wenn in einem derartigen Zustand die Temperatur der Kristalle des Paroxetin-hydrochlorid-anhydrats auf nicht weniger als 80°C eingestellt wird, kann ihre Kristallform als deformiert angesehen werden, da sich die Kristalle des Paroxetin-hydrochlorid-anhydrats teilweise oder gesamt in Isopropylalkohol, der an der Oberfläche der Kristalle vorliegt, auflösen.
Andererseits wird erfindungsgemäß Isopropylalkohol, der an der Oberfläche vorliegt, entfernt, da das Trocknungsverfahren der ersten Stufe angewendet wird, Wie vorstehend beschrieben, wird, da Isopropylalkohol, der an der Oberfläche vorliegt, zunächst entfernt wird, selbst beim Erhitzen des Paroxetin-hydrochlorid-anhydrats auf eine Temperatur von nicht weniger als 80°C, bei der anzunehmen ist, dass seine Kristallstruktur deformiert wird, davon ausgegangen, dass das Trocknen der Kristalle wirksam durchgeführt werden kann ohne eine Deformation der Kristalle durch Auflösen in Isopropylalkohol zu bewirken,
Das Ziel der Erfindung kann nicht durch einfaches Erwärmen der Kristalle auf eine Temperatur von nicht weniger als 80°C zur Entfernung des Isopropylalkohols, der in den Kristallen enthalten ist, durchgeführt werden, Andererseits wird angenommen, dass die Trocknung wirksam durchgeführt werden kann, da das Trocknungsverfahren in der zweiten Stufe in einer Atmosphäre, die auf nicht mehr als 20 mm Hg verringert ist, durchgeführt wird und der Isopropylalkohol anschließend wirksam aus dem Inneren der Kristalle an ihr Äußeres abgeführt wird.
Nach dem Beenden des Trocknungsverfahrens der ersten Stufe und vor der Trocknung in der zweiten Stufe wird die Temperatur der Atmosphäre auf 80°C bis 110°C eingestellt und anschließend kann die Atmosphäre auf nicht mehr als 20 mm Hg verringert werden. Alternativ wird die Atmosphäre auf nicht mehr als 20 mm Hg verringert und anschließend kann die Temperatur der Atmosphäre auf 80 bis 110°C eingestellt werden, Wird zusätzlich die Temperatur auf 80°C bis 110°C nach Beendigung der Trocknungsverfahrensweise der ersten Stufe angehoben, so kann die Temperatur in mehreren Stufen oder kontinuierlich angehoben werden.
Die Temperatur im Verlauf der Trocknung des Paroxetin-hydrochlorid-anhydrats beträgt nicht weniger als 80°C, vorzugsweise nicht weniger als 90°C zur Verbesserung der Trocknungswirksamkeit und die Temperatur liegt nicht über 110°C, vorzugsweise nicht über 100°C wegen des Schmelzpunkts des Paroxetin-hydrochlorid-anhydrats bei 115 bis 120°C.
Vorzugsweise ist der Druck in der Atmosphäre im Verlauf der Trocknung des Paroxetin-hydrochlorid-anhydrats so gering wie möglich, um die Trocknungszeit abzukürzen und die Kristallform zu erhalten. Dementsprechend beträgt der Druck der Atmosphäre nicht mehr als 20 mm Hg, vorzugsweise nicht mehr als 1 0 mm Hg.
Erfindungsgemäß ist es bevorzugt, das Trocknungsverfahren in der ersten Stufe und das Trocknungsverfahren in der zweiten Stufe kontinuierlich in dem gleichen System durchzuführen, um das Trocknen wirksam durchzuführen.
Wenn die Trocknung in der vorstehend beschriebenen Verfahrensweise durchgeführt wird, kann ein rasches Trocknen erfolgen, bis der Gehalt an Isopropylalkohol in dem Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat nicht mehr als 5 Gew.-% erreicht, ohne dass dabei die Kristallform des Paroxetin-hydrochlorid-anhydrats deformiert wird. Der Grund, warum das Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat getrocknet wird, bis der Gehalt an Isopropylalkohol, der in dem Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat enthalten ist, nicht mehr Aals 5 Gew.-% erreicht, liegt darin, dass das Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat für Pharmazeutika geeignet sein soll; daher ist für derartige Anwendungszwecke der Gehalt an Lösungsmittel zweckmäßig so gering wie möglich. Wenn der Gehalt an Isopropylalkohol in übermäßiger Weise verringert wird, so wird eine lange Zeit für die Trocknung erforderlich. Es ist daher erwünscht, wenn der Gehalt an Isopropylalkohol in dem Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat nicht weniger als 2,0 Gew.-%, vorzugsweise nicht weniger als 2,3 Gew.-%, besonders bevorzugt 2,5 Gew.-% beträgt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu beschränken.
Herstellungsbeispiel 1
In 137 ml Isopropylalkohol wurden 16,5 g [(-)-(3S,4R)-1-tert-Butyloxycarbonyl-4-(4-fluorphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)-oxymethylpiperidin], erhalten nach einem Verfahren, beschrieben in der EP-A-812 827 (1997) unter Bildung einer Lösung, gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden 17,5 ml einer Isopropylalkohol-Lösung gefügt, in der Chlorwasserstoff gelöst war (Konzentration an Chlorwasserstoff: 20 Gew.-%), und zwar tropfenweise bei etwa 70°C und 0,8 g Aktivkohle wurden weiter zugesetzt und das Gemisch wurde etwa 15 Minuten gerührt.
Anschließend wurde die Aktivkohle aus der Lösung bei einer Temperatur von etwa 70°C durch Filtrieren entfernt und anschließend wurde das resultierende Filtrat allmählich auf 0 bis 5°C gekühlt, Das Gemisch wurde zusätzlich bei einer Temperatur von 0°C bis 5°C während einer Stunde gerührt und das Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat konnte ausfallen und die Ausfällung wurde durch Filtrieren unter einem Strom von Stickstoffgas gewonnen.
Die resultierenden Kristalle des Paroxetin-hydrochlorid-anhydrats enthielten 53,5 Gew.-% Isopropylalkohol.
Beispiel 1
Das im Herstellungsbeispiel 1 erhaltene Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat mit einem Gehalt von 53,5 Gew.-% Isopropylalkohol wurde bei Raumtemperatur (etwa 20°C) unter verringertem Druck von 2 bis 20 mm Hg während 12 Stunden getrocknet, um den Gehalt an Isopropylalkohol auf 9,8 Gew.-% einzustellen.
Anschließend wurde 10 Stunden unter verringertem Druck bei 2 bis 20 mm Hg getrocknet, wobei die Temperatur der Kristalle auf 85°C bis 90°C eingestellt wurde. Der Gehalt an Isopropylalkohol in den Kristallen nach dem Trocknen betrug 2,4 Gew.-%. Ihre Kristallform wurde durch Pulver-Röntgen-Strahlen-Beugung und Infrarot-Absorptionsspektroskopie untersucht. Es wurde jedoch keine Deformation festgestellt.
Aus den vorstehenden Ergebnissen ist ersichtlich, dass nach dem Verfahren von Beispiel 1 die Menge an verbleibendem Isopropylalkohol in den Kristallen des Paroxetin-hydrochlorid-anhydrats, das Isopropylalkohol enthält, wirksam auf weniger als. 2,5 Gew.-% während eines relativ kurzen Zeitraums von etwa 22 Stunden ohne Verwendung einer großräumigen Vorrichtung verringert werden kann.
Beispiel 2
Die Kristalle des im Herstellungsbeispiel 1 erhaltenen Paroxetin-hydrochlorid-anhydrats mit einem Gehalt von 53,5 Gew.-% Isopropylalkohol wurden bei Raumtemperatur (etwa 20°C) in einem Stickstoffgasstrom (relative Feuchtigkeit (20°C) : 0,1%) 24 Stunden lang getrocknet. Der Gehalt an Isopropylalkohol in den Kristallen des Paroxetin-hydrochlorid-anhydrats betrug dann 1 2,6 Gew.-%.
Die Kristalle des Paroxetin-hydrochlorid-anhydrats wurden bei 80°C während 18 Stunden unter verringertem Druck bei 1 bis 3 mm Hg getrocknet unter Bildung von Kristallen des Paroxetin-hydrochlorid-anhydrats mit einem Gehalt von 2,9 Gew.-% Isopropylalkohol. Die Kristallform des resultierenden Paroxetin-hydrochlorid-anhydrats wurde durch Pulver-Röntgen-Strahlen-Beugung und Infrarot-Absorptionsspektrometrie untersucht. Es wurde jedoch keine Deformation festgestellt.
Aus den vorstehenden Ergebnissen ist ersichtlich, dass nach dem Verfahren von Beispiel 2 die Menge an verbleibendem Isopropylalkohol in den Kristallen des Paroxetin-hydrochlorid-anhydrats, das Isopropylalkohol enthielt, wirksam auf weniger als 3,0 Gew.-% während eines relativ kurzen Zeitraums von etwa 42 Stunden verringert werden kann, ohne Verwendung einer großräumigen Vorrichtung.
Beispiel 3
Das Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat wurde in gleicher Weise wie im Herstellungsbeispiel 1 hergestellt unter Bildung von 1423,5 g Kristallen von Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat. Die Kristalle enthielten 59,3 Gew.-% Isopropylalkohol.
Die Kristalle des Paroxetin-hydrochlorid-anhydrats mit einem Gehalt an Isopropylalkohol wurden bei einer Temperatur von 50 bis 60°C unter verringertem Druck bei 3 bis 1 50 mm Hg getrocknet. Danach betrug der Gehalt an Isopropylalkohol in den Kristallen des Paroxetin-hydrochlorid-anhydrats 10,8 Gew.-%.
Die Trocknung wurde 10 Stunden unter verringertem Druck bei 1 bis 3 mm Hg durchgeführt, wobei die Temperatur der Kristalle auf 85°C bis 110°C eingestellt wurde, unter Bildung von Kristallen von Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat mit einem Gehalt von 0,9 Gew.-% Isopropylalkohol. Die Kristallform des Paroxetin-hydrochlorid-anhydrats wurde durch Pulver-Röntgen-Strahlen-Beugung und Infrarot-Absorptionsspektrometrie bestimmt. Es ergab sich jedoch keine Deformation.
Aus den vorstehenden Ergebnissen ist ersichtlich, dass nach dem Verfahren von Beispiel 3 die Menge an verbleibendem Isopropylalkohol in den Isopropylalkohol enthaltenden Kristallen von Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat wirksam auf weniger als 1 ,0 Gew.-% während eines relativ kurzen Zeitraums von etwa 28 Stunden ohne Verwendung einer großräumigen Vorrichtung verringert werden kann.
Beispiel 4
Das Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat wurde in gleicher Weise wie im Herstellungsbeispiel 1 hergestellt und anschließend wurde eine Isopropylalkohol-Lösung, die die Kristalle des Paroxetin-hydrochlorid-anhydrats enthielt, einer Druckfiltration durch Stickstoffgas mit einem Druckfilter unterzogen. Die resultierenden 26,0 kg der Kristalle von Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat enthielten 58,8 Gew.-% Isopropylalkohol.
Die Kristalle des Paroxetin-hydrochlorid-anhydrats mit einem Gehalt von 58,5 Gew.-% Isopropylalkohol wurden in dem Druckfilter bei einer Temperatur von 50°C und unter verringertem Druck von 10 bis 80 mm Hg getrocknet und der Gehalt an Isopropylalkohol wurde auf 13,1 Gew.-% eingestellt.
Anschließend wurde weiter während etwa 1 2 Stunden unter verringertem Druck von 1 bis 3 mm Hg getrocknet, wobei die Temperatur der Kristalle des Paroxetin-hydrochlorid-anhydrats auf 85°C eingestellt wurde, um die Kristalle des Paroxetin-hydrochlorid-anhydrats zu trocknen. Der Gehalt an Isopropylalkohol in den getrockneten Kristallen betrug 2,3 Gew.-%. Die Kristallform des Paroxetin-hydrochlorid-anhydrats wurde durch Pulver-Röntgen-Strahlen-Beugung und Infrarot-Absorptionsspektrometrie bestimmt. Es ergab sich jedoch keine Deformation.
Aus den vorstehenden Ergebnissen ist ersichtlich, dass nach dem Verfahren von Beispiel 4 die Menge an verbleibendem Isopropylalkohol in den Kristallen von Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat, die durch Kristallisieren in Anwesenheit von Isopropylalkohol ohne Verwendung einer großräumigen Vorrichtung erhalten wurden, wirksam auf weniger als 2,5 Gew.-% während eines relativ kurzen. Zeitraums von etwa 24 Stunden verringert werden kann.
Vergleichsversuch 1
Die im Beispiel 2 erhaltenen Kristalle mit einem Gehalt von 1 2,6 Gew.-% Isopropylalkohol wurden während des gleichen Zeitraums wie im Beispiel 2 getrocknet, d. h. 18 Stunden, unter verringertem Druck bei 1 bis 3 mm Hg und bei 70°C. Jedoch war der Gehalt an Isopropylalkohol 9,6 Gew.-%.
Aus den vorstehenden Fakten ist ersichtlich, dass beim Verfahren des Vergleichsversuchs 1 der Gehalt an Isopropylalkohol nicht ausreichend verringert werden kann, da die Temperatur während des Trocknens unter verringertem Druck niedriger ist als die Temperatur im Beispiel 2 (80°C).
Vergleichsversuch 2
Das im Beispiel 1 erhaltene Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat mit einem Gehalt von 53,5 Gew.-% Isopropylalkohol wurde 13 Stunden bei 90°C unter verringertem Druck von 54 bis 85 mm Hg getrocknet. Ein Teil der Kristalle schmolz und die Kristallform wurde deformiert.
Aus dem vorstehenden ist ersichtlich, dass im Vergleichsversuch 2 die Kristalle des Paroxetin-hydrochlorid-anhydrats deformiert wurden, da die Trocknung bei einer hohen Temperatur von nicht weniger als 80°C durchgeführt wurde, bevor der Gehalt an Isopropylalkohol nicht mehr als 15 Gew.-% erreichte.
Vergleichsversuch 3
In 317 g Isopropylalkohol mit einem Wassergehalt von 1% wurden 57,26 g (0,1565 Mol) Paroxetin-Chlorwasserstoffsäure-anhydrid unter Erwärmen gelöst und die Lösung wurde zur Kristallisation gekühlt. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit 99% Isopropylalkohol gewaschen und getrocknet unter Bildung von 49,7 g Kristallen von Paroxetin-hydrochlorid (Ausbeute 84,7%).
Die resultierenden Kristalle wurden einer IR-Analyse unterzogen, um ihren Wassergehalt zu bestimmen. Es ergab sich, dass es sich bei den Kristallen um Paroxetin-hydrochlorid-hemihydrat handelte.
Daher ist ersichtlich, dass nach dem Verfahren des Vergleichsversuchs 3 die Kristallform des Paroxetin-hydrochlorid-anhydrats nicht erhalten werden kann.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Trocknung von Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat kann eine ausgezeichnete Wirkung erzielt werden, da die Menge an verbleibendem Isopropylalkohol, der in dem Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat enthalten ist, wirksam während eines kurzen Zeitraums ohne großräumige Vorrichtungen verringert werden kann.
Industrielle Anwendbarkeit
Das durch das erfindungsgemäße Verfahren erhaltene Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat kann zweckmäßig als Zwischenprodukte für Anti-Depressiva verwendet werden.

Claims

Verfahren zum Trocknen von Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat, umfassend: (A) Trocknen von Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat, das Isopropylalkohol enthält, bei einer Temperatur von nicht über 60°C und unter Normaldruck oder darunter in einer Atmosphäre, in der die relative Feuchtigkeit bei 20°C nicht mehr als 10% beträgt, bis der Gehalt an Isopropylalkohol nicht mehr als 15 Gew.-% erreicht; und (B) weiteres Trocknen des Paroxetin-hydrochlorid-anhydrats bei einer Temperatur von 80°C bis 110°C in einer auf nicht über 20 mm Hg reduzierten Atmosphäre, bis der Gehalt an Isopropylalkohol nicht mehr als 5 Gew.-% erreicht.
Verfahren zur Herstellung von Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat, umfassend: (A) Reaktion von Paroxetin oder N-tert.-Butoxycarbonylparoxetin mit Chlorwasserstoff in Anwesenheit von Isopropylalkohol, dessen Wassergehalt nicht mehr als 0,1 Gew.-% beträgt und Kristallisieren des resultierenden Produktes unter Erzielung von Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat und Trocknen des resultierenden Paroxetin-hydrochlorid-anhydrats bei einer Temperatur von nicht über 60°C und unter Normaldruck oder darunter, in einer Atmosphäre, deren relative Feuchtigkeit nicht mehr als 10% bei 20°C beträgt, bis der Gehalt an Isopropylalkohol nicht mehr als 15 Gew.-% erreicht; und (B) weiteres Trocknen des Paroxetin-hydrochlorid-anhydrats bei einer Temperatur von 80°C bis 110°C in einer auf nicht mehr als 20 mm Hg reduzierten Atmosphäre, bis der Gehalt an Isopropylalkohol nicht mehr als 5 Gew.-% erreicht.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin das Paroxetin-hydrochlorid-anhydrat getrocknet wird, bis der Gehalt an Isopropylalkohol 2,0 bis 5,0 Gew.-erreicht.