JP2001072677A - パロキセチン塩酸塩無水和物の乾燥方法 - Google Patents
パロキセチン塩酸塩無水和物の乾燥方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】大がかりな装置などを必要とせずに、イソプロ
ピルアルコールの存在下で結晶化されたパロキセチン塩
酸塩無水和物中のイソプロピルアルコールの残存量を短
時間で効率よく低減させ得るパロキセチン塩酸塩無水和
物の乾燥方法を提供すること。 【解決手段】パロキセチン化合物をイソプロピルアルコ
ールの存在下で塩化水素と反応させ、結晶化させ、得ら
れたパロキセチン塩酸塩無水和物を、実質的に水分を含
有しない雰囲気中で常圧以下で６０℃以下の温度でイソ
プロピルアルコールの含有率が１５重量％以下となるま
で乾燥させた後、該パロキセチン塩酸塩無水和物を２０
ｍｍＨｇ以下に減圧された雰囲気中で８０〜１１０℃の
温度でイソプロピルアルコールの含有率が５重量％以下
となるまでさらに乾燥させるパロキセチン塩酸塩無水和
物の乾燥方法。
ピルアルコールの存在下で結晶化されたパロキセチン塩
酸塩無水和物中のイソプロピルアルコールの残存量を短
時間で効率よく低減させ得るパロキセチン塩酸塩無水和
物の乾燥方法を提供すること。 【解決手段】パロキセチン化合物をイソプロピルアルコ
ールの存在下で塩化水素と反応させ、結晶化させ、得ら
れたパロキセチン塩酸塩無水和物を、実質的に水分を含
有しない雰囲気中で常圧以下で６０℃以下の温度でイソ
プロピルアルコールの含有率が１５重量％以下となるま
で乾燥させた後、該パロキセチン塩酸塩無水和物を２０
ｍｍＨｇ以下に減圧された雰囲気中で８０〜１１０℃の
温度でイソプロピルアルコールの含有率が５重量％以下
となるまでさらに乾燥させるパロキセチン塩酸塩無水和
物の乾燥方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、パロキセチン塩酸
塩無水和物の乾燥方法に関する。さらに詳しくは、イソ
プロピルアルコールの残存量を低減させるパロキセチン
塩酸塩無水和物の乾燥方法に関する。
塩無水和物の乾燥方法に関する。さらに詳しくは、イソ
プロピルアルコールの残存量を低減させるパロキセチン
塩酸塩無水和物の乾燥方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】パロキセチン塩酸塩無水和物などのパロ
キセチン塩酸塩は、抗うつ剤として有用な化合物であ
る。
キセチン塩酸塩は、抗うつ剤として有用な化合物であ
る。
【０００３】従来、パロキセチンをイソプロピルアルコ
ールの存在下で塩化水素と反応させることによって得ら
れたパロキセチン塩酸塩無水和物にはイソプロピルアル
コールが含まれているため、その結晶形が崩れないよう
にするために、８０℃よりも低い温度に温度調節された
真空オーブンなどを用いた真空乾燥法によって乾燥され
ている。
ールの存在下で塩化水素と反応させることによって得ら
れたパロキセチン塩酸塩無水和物にはイソプロピルアル
コールが含まれているため、その結晶形が崩れないよう
にするために、８０℃よりも低い温度に温度調節された
真空オーブンなどを用いた真空乾燥法によって乾燥され
ている。
【０００４】しかしながら、前記乾燥法でパロキセチン
塩酸塩無水和物を乾燥させた場合、該パロキセチン塩酸
塩無水和物に含有されているイソプロピルアルコールを
十分に除去することが困難であるため、イソプロピルア
ルコールの含有量が５重量％以下となるように乾燥させ
るのに約１００時間以上という長時間を要するという欠
点がある。
塩酸塩無水和物を乾燥させた場合、該パロキセチン塩酸
塩無水和物に含有されているイソプロピルアルコールを
十分に除去することが困難であるため、イソプロピルア
ルコールの含有量が５重量％以下となるように乾燥させ
るのに約１００時間以上という長時間を要するという欠
点がある。
【０００５】そこで、前記欠点を解消しうる方法とし
て、イソプロピルアルコールを含むパロキセチン塩酸塩
無水和物を単離し、真空下で乾燥し、遊離または非結合
のイソプロピルアルコールを除去した後、結合している
イソプロピルアルコールを水または超臨界二酸化炭素の
ような置換剤で置換する方法が提案されている〔特開平
８−２４５６２０号公報９欄１〜９行〕。
て、イソプロピルアルコールを含むパロキセチン塩酸塩
無水和物を単離し、真空下で乾燥し、遊離または非結合
のイソプロピルアルコールを除去した後、結合している
イソプロピルアルコールを水または超臨界二酸化炭素の
ような置換剤で置換する方法が提案されている〔特開平
８−２４５６２０号公報９欄１〜９行〕。
【０００６】しかしながら、前記方法において、置換剤
として水（水蒸気）を用いた場合、パロキセチン塩酸塩
・ヘミ水和物への結晶変換を生じるおそれがあるととも
に、水（水蒸気）での置換後には、さらに置換された水
分を真空乾燥などにより除去しなければならないという
煩雑な操作を必要とするという欠点がある。また、置換
剤として、超臨界二酸化炭素を用いる場合、該超臨界二
酸化炭素を製造する際には、二酸化炭素を２５００ｐｓ
ｉ（１７０気圧）程度の高圧にする必要があるので〔同
２０欄１９〜３８行〕、大がかりな超臨界二酸化炭素の
製造装置を要するという欠点がある。
として水（水蒸気）を用いた場合、パロキセチン塩酸塩
・ヘミ水和物への結晶変換を生じるおそれがあるととも
に、水（水蒸気）での置換後には、さらに置換された水
分を真空乾燥などにより除去しなければならないという
煩雑な操作を必要とするという欠点がある。また、置換
剤として、超臨界二酸化炭素を用いる場合、該超臨界二
酸化炭素を製造する際には、二酸化炭素を２５００ｐｓ
ｉ（１７０気圧）程度の高圧にする必要があるので〔同
２０欄１９〜３８行〕、大がかりな超臨界二酸化炭素の
製造装置を要するという欠点がある。
【０００７】前記したように、従来のパロキセチン塩酸
塩無水和物の乾燥法によれば、煩雑な操作や大がかりな
装置を必要とするため、生産効率面で劣るという欠点が
ある。
塩無水和物の乾燥法によれば、煩雑な操作や大がかりな
装置を必要とするため、生産効率面で劣るという欠点が
ある。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、前記従来技
術に鑑みてなされたものであり、大がかりな装置などを
必要とせずに、イソプロピルアルコールの存在下で結晶
化されたパロキセチン塩酸塩無水和物中のイソプロピル
アルコールの残存量を短時間で効率よく低減させること
ができるパロキセチン塩酸塩無水和物の乾燥方法を提供
することを目的とする。
術に鑑みてなされたものであり、大がかりな装置などを
必要とせずに、イソプロピルアルコールの存在下で結晶
化されたパロキセチン塩酸塩無水和物中のイソプロピル
アルコールの残存量を短時間で効率よく低減させること
ができるパロキセチン塩酸塩無水和物の乾燥方法を提供
することを目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明の要旨は、（Ａ）
パロキセチン化合物をイソプロピルアルコールの存在下
で塩化水素と反応させ、結晶化させることによって得ら
れたパロキセチン塩酸塩無水和物を、実質的に水分を含
有しない雰囲気中で常圧以下で６０℃以下の温度でイソ
プロピルアルコールの含有率が１５重量％以下となるま
で乾燥させた後、（Ｂ）該パロキセチン塩酸塩無水和物
を２０ｍｍＨｇ以下に減圧された雰囲気中で８０〜１１
０℃の温度でイソプロピルアルコールの含有率が５重量
％以下となるまでさらに乾燥させることを特徴とするパ
ロキセチン塩酸塩無水和物の乾燥方法に関する。
パロキセチン化合物をイソプロピルアルコールの存在下
で塩化水素と反応させ、結晶化させることによって得ら
れたパロキセチン塩酸塩無水和物を、実質的に水分を含
有しない雰囲気中で常圧以下で６０℃以下の温度でイソ
プロピルアルコールの含有率が１５重量％以下となるま
で乾燥させた後、（Ｂ）該パロキセチン塩酸塩無水和物
を２０ｍｍＨｇ以下に減圧された雰囲気中で８０〜１１
０℃の温度でイソプロピルアルコールの含有率が５重量
％以下となるまでさらに乾燥させることを特徴とするパ
ロキセチン塩酸塩無水和物の乾燥方法に関する。
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明の乾燥方法においては、前
記したように、（Ａ）パロキセチン化合物をイソプロピ
ルアルコールの存在下で塩化水素と反応させ、結晶化さ
せることによって得られたパロキセチン塩酸塩無水和物
を実質的に水分を含有しない雰囲気中で常圧以下で６０
℃以下の温度でイソプロピルアルコールの含有率が１５
重量％以下となるまで乾燥させた後、（Ｂ）該パロキセ
チン塩酸塩無水和物を２０ｍｍＨｇ以下に減圧された雰
囲気中で８０〜１１０℃の温度でイソプロピルアルコー
ルの含有率が５重量％以下となるまでさらに乾燥させる
という、２段階の乾燥工程が採られている。
記したように、（Ａ）パロキセチン化合物をイソプロピ
ルアルコールの存在下で塩化水素と反応させ、結晶化さ
せることによって得られたパロキセチン塩酸塩無水和物
を実質的に水分を含有しない雰囲気中で常圧以下で６０
℃以下の温度でイソプロピルアルコールの含有率が１５
重量％以下となるまで乾燥させた後、（Ｂ）該パロキセ
チン塩酸塩無水和物を２０ｍｍＨｇ以下に減圧された雰
囲気中で８０〜１１０℃の温度でイソプロピルアルコー
ルの含有率が５重量％以下となるまでさらに乾燥させる
という、２段階の乾燥工程が採られている。
【００１１】前記パロキセチン塩酸塩無水和物は、例え
ば、パロキセチン化合物をイソプロピルアルコールに溶
解させたのち、該パロキセチン化合物と塩化水素とを反
応させる方法などにより、パロキセチン化合物をイソプ
ロピルアルコールの存在下で塩化水素と反応させ、結晶
化させることによって得ることができる。このパロキセ
チン塩酸塩無水和物には、通常、イソプロピルアルコー
ルが３０〜７０重量％程度含まれている。
ば、パロキセチン化合物をイソプロピルアルコールに溶
解させたのち、該パロキセチン化合物と塩化水素とを反
応させる方法などにより、パロキセチン化合物をイソプ
ロピルアルコールの存在下で塩化水素と反応させ、結晶
化させることによって得ることができる。このパロキセ
チン塩酸塩無水和物には、通常、イソプロピルアルコー
ルが３０〜７０重量％程度含まれている。
【００１２】前記パロキセチン化合物としては、例え
ば、パロキセチン、Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニ
ルパロキセチンなどがあげられる。
ば、パロキセチン、Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニ
ルパロキセチンなどがあげられる。
【００１３】パロキセチン化合物との反応に使用される
塩化水素量は、通常、パロキセチン化合物１モルに対し
て１〜５モル程度であることが好ましい。
塩化水素量は、通常、パロキセチン化合物１モルに対し
て１〜５モル程度であることが好ましい。
【００１４】パロキセチン化合物の量は、特に限定がな
いが、通常、前記イソプロピルアルコール１００重量部
に対して５〜６０重量部程度であることが好ましい。
いが、通常、前記イソプロピルアルコール１００重量部
に対して５〜６０重量部程度であることが好ましい。
【００１５】パロキセチン化合物と塩化水素との反応時
の温度は、通常、常温からイソプロピルアルコールの沸
点までの範囲内にあればよい。
の温度は、通常、常温からイソプロピルアルコールの沸
点までの範囲内にあればよい。
【００１６】本発明においては、前記イソプロピルアル
コールとしては、該イソプロピルアルコール単独であっ
てもよく、また本発明の目的が阻害されない範囲内で、
例えば、他の有機溶媒や有機酸などを含むものであって
もよい。
コールとしては、該イソプロピルアルコール単独であっ
てもよく、また本発明の目的が阻害されない範囲内で、
例えば、他の有機溶媒や有機酸などを含むものであって
もよい。
【００１７】なお、反応時間には特に限定がなく、通
常、反応が終了するまで反応を行なえばよい。
常、反応が終了するまで反応を行なえばよい。
【００１８】かくして生成したパロキセチン塩酸塩無水
和物の反応溶液には、不純物が含まれている場合があ
る。その場合、かかる不純物を除去するために、前記反
応溶液に活性炭処理を施せばよい。
和物の反応溶液には、不純物が含まれている場合があ
る。その場合、かかる不純物を除去するために、前記反
応溶液に活性炭処理を施せばよい。
【００１９】次に、前記反応溶液を徐冷することによ
り、比較的大きく、濾過性が良好なパロキセチン塩酸塩
無水和物を結晶として得ることができる。
り、比較的大きく、濾過性が良好なパロキセチン塩酸塩
無水和物を結晶として得ることができる。
【００２０】かくして得られたパロキセチン塩酸塩無水
和物の結晶には、イソプロピルアルコールが含まれてお
り、このイソプロピルアルコールを含有するパロキセチ
ン塩酸塩無水和物の結晶は、熱的に非常に不安定であ
る。
和物の結晶には、イソプロピルアルコールが含まれてお
り、このイソプロピルアルコールを含有するパロキセチ
ン塩酸塩無水和物の結晶は、熱的に非常に不安定であ
る。
【００２１】例えば、前記イソプロピルアルコールを含
むパロキセチン塩酸塩無水和物の結晶を８０℃以上の温
度で乾燥させた場合、含有されているイソプロピルアル
コールにより、そのパロキセチン塩酸塩無水和物（結
晶）の一部が溶解し、結晶形が崩れたり、所望の結晶形
を有しないようになる〔後述の比較例２参照〕。
むパロキセチン塩酸塩無水和物の結晶を８０℃以上の温
度で乾燥させた場合、含有されているイソプロピルアル
コールにより、そのパロキセチン塩酸塩無水和物（結
晶）の一部が溶解し、結晶形が崩れたり、所望の結晶形
を有しないようになる〔後述の比較例２参照〕。
【００２２】本発明においては、まずこのイソプロピル
アルコールを含むパロキセチン塩酸塩無水和物を実質的
に水分を含有しない雰囲気中で常圧以下で６０℃以下の
温度でイソプロピルアルコールの含有率が１５重量％以
下となるまで乾燥させる。
アルコールを含むパロキセチン塩酸塩無水和物を実質的
に水分を含有しない雰囲気中で常圧以下で６０℃以下の
温度でイソプロピルアルコールの含有率が１５重量％以
下となるまで乾燥させる。
【００２３】本発明においては、かかる操作が採られて
いる点に、１つの大きな特徴がある。すなわち、前記操
作が採られていることにより、前記パロキセチン塩酸塩
無水和物を乾燥させる際には、従来のように、イソプロ
ピルアルコールを水（水蒸気）で置換するときにパロキ
セチン塩酸塩無水和物がパロキセチン塩酸塩・ヘミ水和
物に変換するおそれがなく、また超臨界二酸化炭素で置
換するときに超臨界二酸化炭素を発生させるための加圧
装置、圧力容器などの大がかりな設備を必要としないと
いう優れた効果が発現されるのみならず、前記操作を行
なった後に、引き続いて該パロキセチン塩酸塩無水和物
を８０℃以上に加熱しても、その結晶形が崩れないとい
う優れた効果が発現される。
いる点に、１つの大きな特徴がある。すなわち、前記操
作が採られていることにより、前記パロキセチン塩酸塩
無水和物を乾燥させる際には、従来のように、イソプロ
ピルアルコールを水（水蒸気）で置換するときにパロキ
セチン塩酸塩無水和物がパロキセチン塩酸塩・ヘミ水和
物に変換するおそれがなく、また超臨界二酸化炭素で置
換するときに超臨界二酸化炭素を発生させるための加圧
装置、圧力容器などの大がかりな設備を必要としないと
いう優れた効果が発現されるのみならず、前記操作を行
なった後に、引き続いて該パロキセチン塩酸塩無水和物
を８０℃以上に加熱しても、その結晶形が崩れないとい
う優れた効果が発現される。
【００２４】前記実質的に水分を含有しない雰囲気と
は、かかる雰囲気の相対湿度（２０℃）が１０％以下、
好ましくは５％以下であることを意味する。前記実質的
に水分を含有しない雰囲気としては、例えば、乾燥空気
をはじめ、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガスな
どがあげられる。これらの中では、窒素ガス、アルゴン
ガスなどの不活性ガスは、実質的に水分を含有しない雰
囲気を容易に形成させることができるので、好ましい。
は、かかる雰囲気の相対湿度（２０℃）が１０％以下、
好ましくは５％以下であることを意味する。前記実質的
に水分を含有しない雰囲気としては、例えば、乾燥空気
をはじめ、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガスな
どがあげられる。これらの中では、窒素ガス、アルゴン
ガスなどの不活性ガスは、実質的に水分を含有しない雰
囲気を容易に形成させることができるので、好ましい。
【００２５】前記実質的に水分を含有しない雰囲気中で
パロキセチン塩酸塩無水和物を乾燥させる際には、該雰
囲気の圧力は常圧以下であればよい。乾燥方法として、
通風乾燥のように開放系での乾燥方法および減圧乾燥の
ような閉鎖系での乾燥方法がある。閉鎖系での乾燥を行
なう場合には、系内の圧力は、乾燥効率を高める観点か
ら、２００ｍｍＨｇ以下、好ましくは１００ｍｍＨｇ以
下、より好ましくは５０ｍｍＨｇ以下の減圧となるよう
に調整することが好ましい。
パロキセチン塩酸塩無水和物を乾燥させる際には、該雰
囲気の圧力は常圧以下であればよい。乾燥方法として、
通風乾燥のように開放系での乾燥方法および減圧乾燥の
ような閉鎖系での乾燥方法がある。閉鎖系での乾燥を行
なう場合には、系内の圧力は、乾燥効率を高める観点か
ら、２００ｍｍＨｇ以下、好ましくは１００ｍｍＨｇ以
下、より好ましくは５０ｍｍＨｇ以下の減圧となるよう
に調整することが好ましい。
【００２６】パロキセチン塩酸塩無水和物を乾燥させる
際の温度は、パロキセチン塩酸塩無水和物の結晶形を保
つ観点から、６０℃以下、好ましくは５０℃以下とされ
る。なお、かかる温度は、乾燥効率を高める観点から、
１５℃以上、好ましくは２０℃以上であることが望まし
い。
際の温度は、パロキセチン塩酸塩無水和物の結晶形を保
つ観点から、６０℃以下、好ましくは５０℃以下とされ
る。なお、かかる温度は、乾燥効率を高める観点から、
１５℃以上、好ましくは２０℃以上であることが望まし
い。
【００２７】前記パロキセチン塩酸塩無水和物の乾燥
は、該パロキセチン塩酸塩無水和物におけるイソプロピ
ルアルコールの含有率が１５重量％以下、好ましくは１
３重量％以下となるまで行なわれる。なお、乾燥後にお
けるイソプロピルアルコールの含有率の下限値には特に
限定がない。しかしながら、次の加熱乾燥操作によれ
ば、パロキセチン塩酸塩無水和物の乾燥を迅速に行なう
ことができるので、乾燥に要する時間を短縮させる観点
から、イソプロピルアルコールの含有率が８〜１５重量
％程度に達した段階で、次の加熱乾燥操作を行なうこと
が好ましい。
は、該パロキセチン塩酸塩無水和物におけるイソプロピ
ルアルコールの含有率が１５重量％以下、好ましくは１
３重量％以下となるまで行なわれる。なお、乾燥後にお
けるイソプロピルアルコールの含有率の下限値には特に
限定がない。しかしながら、次の加熱乾燥操作によれ
ば、パロキセチン塩酸塩無水和物の乾燥を迅速に行なう
ことができるので、乾燥に要する時間を短縮させる観点
から、イソプロピルアルコールの含有率が８〜１５重量
％程度に達した段階で、次の加熱乾燥操作を行なうこと
が好ましい。
【００２８】以上説明したように、パロキセチン塩酸塩
無水和物を実質的に水分を含有しない雰囲気中で常圧で
６０℃以下の温度でイソプロピルアルコールの含有率が
１５重量％以下となるまで乾燥させた場合には、意外な
ことに、その後、さらにパロキセチン塩酸塩無水和物を
８０〜１１０℃という高温で乾燥させた場合であって
も、パロキセチン塩酸塩無水和物に結晶に変形が生じな
いという優れた効果が発現される。パロキセチン塩酸塩
無水和物におけるイソプロピルアルコールの含有率が１
５重量％以下となる前に乾燥を終了した場合には、引き
続いて８０℃以上という高温で乾燥させたときにパロキ
セチン塩酸塩無水和物の結晶に変形が生じるようにな
る。
無水和物を実質的に水分を含有しない雰囲気中で常圧で
６０℃以下の温度でイソプロピルアルコールの含有率が
１５重量％以下となるまで乾燥させた場合には、意外な
ことに、その後、さらにパロキセチン塩酸塩無水和物を
８０〜１１０℃という高温で乾燥させた場合であって
も、パロキセチン塩酸塩無水和物に結晶に変形が生じな
いという優れた効果が発現される。パロキセチン塩酸塩
無水和物におけるイソプロピルアルコールの含有率が１
５重量％以下となる前に乾燥を終了した場合には、引き
続いて８０℃以上という高温で乾燥させたときにパロキ
セチン塩酸塩無水和物の結晶に変形が生じるようにな
る。
【００２９】なお、乾燥操作を行なっている際のパロキ
セチン塩酸塩無水和物におけるイソプロピルアルコール
の含有率は、例えば、ガスクロマトグラフィー、核磁気
共鳴スペクトル（ＮＭＲ）などによって確認することが
できる。
セチン塩酸塩無水和物におけるイソプロピルアルコール
の含有率は、例えば、ガスクロマトグラフィー、核磁気
共鳴スペクトル（ＮＭＲ）などによって確認することが
できる。
【００３０】前記パロキセチン塩酸塩無水和物における
イソプロピルアルコールの含有率が１５重量％以下とな
るまで乾燥させた後には、次に、パロキセチン塩酸塩無
水和物を２０ｍｍＨｇ以下に減圧された雰囲気中でイソ
プロピルアルコールの含有率が５重量％以下となるまで
８０〜１１０℃の温度でさらに乾燥させる。
イソプロピルアルコールの含有率が１５重量％以下とな
るまで乾燥させた後には、次に、パロキセチン塩酸塩無
水和物を２０ｍｍＨｇ以下に減圧された雰囲気中でイソ
プロピルアルコールの含有率が５重量％以下となるまで
８０〜１１０℃の温度でさらに乾燥させる。
【００３１】本発明においては、このように、１段階目
の乾燥工程に引き続いて、２段階目の乾燥工程を行なう
点にも、１つの特徴がある。
の乾燥工程に引き続いて、２段階目の乾燥工程を行なう
点にも、１つの特徴がある。
【００３２】前記したように、パロキセチン塩酸塩無水
和物は、８０℃以上の温度でその結晶が変形する。
和物は、８０℃以上の温度でその結晶が変形する。
【００３３】ところが、本発明においては、このよう
に、８０℃よりも高い温度で乾燥が行なわれるにもかか
わらず、パロキセチン塩酸塩無水和物の結晶形が崩れ
ず、所望の結晶を得ることができるという、従来技術か
らではとても予期することができない優れた効果が発現
される。
に、８０℃よりも高い温度で乾燥が行なわれるにもかか
わらず、パロキセチン塩酸塩無水和物の結晶形が崩れ
ず、所望の結晶を得ることができるという、従来技術か
らではとても予期することができない優れた効果が発現
される。
【００３４】このように優れた効果が発現されるのは、
おそらく以下の理由に基づくものと考えられる。
おそらく以下の理由に基づくものと考えられる。
【００３５】すなわち、一般にパロキセチン塩酸塩無水
和物の結晶の表面には、その重量に対して２０〜６０重
量％程度のイソプロピルアルコールが存在し、また該結
晶の内部には、その重量に対して１０〜１５重量％程度
のイソプロピルアルコールが取り込まれている。この状
態で、パロキセチン塩酸塩無水和物の結晶の温度が８０
℃以上となるように調整した場合には、パロキセチン塩
酸塩無水和物の結晶の一部または全部が結晶表面に存在
するイソプロピルアルコールに溶解するため、該結晶形
が崩れるものと考えられる。
和物の結晶の表面には、その重量に対して２０〜６０重
量％程度のイソプロピルアルコールが存在し、また該結
晶の内部には、その重量に対して１０〜１５重量％程度
のイソプロピルアルコールが取り込まれている。この状
態で、パロキセチン塩酸塩無水和物の結晶の温度が８０
℃以上となるように調整した場合には、パロキセチン塩
酸塩無水和物の結晶の一部または全部が結晶表面に存在
するイソプロピルアルコールに溶解するため、該結晶形
が崩れるものと考えられる。
【００３６】これに対して、本発明においては、前記１
段階目の乾燥操作が採られていることにより、その表面
に存在しているイソプロピルアルコールが除去される。
このように、表面に存在しているイソプロピルアルコー
ルをあらかじめ除去した場合には、結晶形が崩れるとさ
れている８０℃以上という高温に加熱した場合であって
も、該結晶がイソプロピルアルコールに溶解することに
よって該結晶に変形が生じるようなことがなく、効率よ
く結晶の乾燥を行なうことができるものと考えられる。
段階目の乾燥操作が採られていることにより、その表面
に存在しているイソプロピルアルコールが除去される。
このように、表面に存在しているイソプロピルアルコー
ルをあらかじめ除去した場合には、結晶形が崩れるとさ
れている８０℃以上という高温に加熱した場合であって
も、該結晶がイソプロピルアルコールに溶解することに
よって該結晶に変形が生じるようなことがなく、効率よ
く結晶の乾燥を行なうことができるものと考えられる。
【００３７】なお、結晶の内部に取り込まれているイソ
プロピルアルコールを除去するために、ただ単に８０℃
以上の温度に加熱するだけでは、本発明の目的は達成さ
れない。ところが、前記２段階目の乾燥操作は、２０ｍ
ｍＨｇ以下に減圧された雰囲気中で行なわれるため、該
結晶の内部からその外部へイソプロピルアルコールが順
次効率よく排出されるものと考えられる。
プロピルアルコールを除去するために、ただ単に８０℃
以上の温度に加熱するだけでは、本発明の目的は達成さ
れない。ところが、前記２段階目の乾燥操作は、２０ｍ
ｍＨｇ以下に減圧された雰囲気中で行なわれるため、該
結晶の内部からその外部へイソプロピルアルコールが順
次効率よく排出されるものと考えられる。
【００３８】前記１段階目の乾燥工程を終了したのち、
２段階目の乾燥工程を行なう前には、雰囲気温度を８０
〜１１０℃の温度に調整した後にその雰囲気を２０ｍｍ
Ｈｇ以下に減圧させてもよく、またその雰囲気を２０ｍ
ｍＨｇ以下に減圧させた後に雰囲気温度を８０〜１１０
℃の温度に調整してもよい。また、１段階目の乾燥工程
を終了したのち、８０〜１１０℃にまで昇温する際に
は、多段階で昇温させてもよく、また連続して昇温させ
てもよい。
２段階目の乾燥工程を行なう前には、雰囲気温度を８０
〜１１０℃の温度に調整した後にその雰囲気を２０ｍｍ
Ｈｇ以下に減圧させてもよく、またその雰囲気を２０ｍ
ｍＨｇ以下に減圧させた後に雰囲気温度を８０〜１１０
℃の温度に調整してもよい。また、１段階目の乾燥工程
を終了したのち、８０〜１１０℃にまで昇温する際に
は、多段階で昇温させてもよく、また連続して昇温させ
てもよい。
【００３９】パロキセチン塩酸塩無水和物を乾燥させる
際の温度は、乾燥効率を高める観点から、８０℃以上、
好ましくは９０℃とされ、またパロキセチン塩酸塩無水
和物の融点が１１５〜１２０℃であることを考慮して、
１１０℃以下、好ましくは１００℃以下とされる。
際の温度は、乾燥効率を高める観点から、８０℃以上、
好ましくは９０℃とされ、またパロキセチン塩酸塩無水
和物の融点が１１５〜１２０℃であることを考慮して、
１１０℃以下、好ましくは１００℃以下とされる。
【００４０】前記パロキセチン塩酸塩無水和物を乾燥さ
せる際の雰囲気の気圧は、乾燥時間を短縮させ、結晶形
を保つという観点から、できるだけ低いことが好まし
い。本発明においては、かかる観点から、前記雰囲気の
気圧は、２０ｍｍＨｇ以下、好ましくは１０ｍｍＨｇ以
下とされる。
せる際の雰囲気の気圧は、乾燥時間を短縮させ、結晶形
を保つという観点から、できるだけ低いことが好まし
い。本発明においては、かかる観点から、前記雰囲気の
気圧は、２０ｍｍＨｇ以下、好ましくは１０ｍｍＨｇ以
下とされる。
【００４１】なお、本発明においては、前記１段階目の
乾燥工程および前記２段階目の乾燥工程は、同一系内で
連続して行なうことが効率よく乾燥を行なう点で、好ま
しい。
乾燥工程および前記２段階目の乾燥工程は、同一系内で
連続して行なうことが効率よく乾燥を行なう点で、好ま
しい。
【００４２】以上のようにして乾燥を行なった場合に
は、パロキセチン塩酸塩無水和物の結晶形を崩すことな
く、比較的短時間でパロキセチン塩酸塩無水和物に含ま
れているイソプロピルアルコールの含有量を５重量％以
下にまで迅速に乾燥させることができる。なお、このよ
うに、イソプロピルアルコールの含有量が５重量％以下
となるまで乾燥を行なうのは、該パロキセチン塩酸塩無
水和物は、医薬品として好適に使用しうるものであり、
このような用途に対しては、溶媒の含有量はできるだけ
少ないことが望ましいからである。
は、パロキセチン塩酸塩無水和物の結晶形を崩すことな
く、比較的短時間でパロキセチン塩酸塩無水和物に含ま
れているイソプロピルアルコールの含有量を５重量％以
下にまで迅速に乾燥させることができる。なお、このよ
うに、イソプロピルアルコールの含有量が５重量％以下
となるまで乾燥を行なうのは、該パロキセチン塩酸塩無
水和物は、医薬品として好適に使用しうるものであり、
このような用途に対しては、溶媒の含有量はできるだけ
少ないことが望ましいからである。
【００４３】
【実施例】次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細
に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定される
ものではない。
に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定される
ものではない。
【００４４】製造例１ 欧州特許出願公開第８１２８２７号明細書（１９９７
年）に記載の方法に準じて得られた〔（−）−（３Ｓ，
４Ｒ）−１−ターシャリブチルオキシカルボニル−４−
（４−フルオロフェニル）−３−（３，４−メチレンジ
オキシフェニル）オキシメチルピペリジン〕１６．５ｇ
をイソプロピルアルコール１３７ｍｌに溶解させて得ら
れた溶液に、塩化水素を溶解させたイソプロピルアルコ
ールの溶液１７．５ｍｌ（塩化水素濃度：２０重量％）
を約７０℃で滴下し、さらに活性炭０．８ｇを添加して
約１５分間攪拌した。
年）に記載の方法に準じて得られた〔（−）−（３Ｓ，
４Ｒ）−１−ターシャリブチルオキシカルボニル−４−
（４−フルオロフェニル）−３−（３，４−メチレンジ
オキシフェニル）オキシメチルピペリジン〕１６．５ｇ
をイソプロピルアルコール１３７ｍｌに溶解させて得ら
れた溶液に、塩化水素を溶解させたイソプロピルアルコ
ールの溶液１７．５ｍｌ（塩化水素濃度：２０重量％）
を約７０℃で滴下し、さらに活性炭０．８ｇを添加して
約１５分間攪拌した。
【００４５】次に、前記溶液から同温度で活性炭を濾過
により除去した後、得られた濾液を０〜５℃まで徐冷
し、さらに同温度で１時間攪拌し、パロキセチン塩酸塩
無水和物を晶析させ、窒素ガス気流下で濾取した。
により除去した後、得られた濾液を０〜５℃まで徐冷
し、さらに同温度で１時間攪拌し、パロキセチン塩酸塩
無水和物を晶析させ、窒素ガス気流下で濾取した。
【００４６】得られたパロキセチン塩酸塩無水和物の結
晶には、イソプロピルアルコールが５３．５重量％含ま
れていた。
晶には、イソプロピルアルコールが５３．５重量％含ま
れていた。
【００４７】実施例１ 製造例１で得られたイソプロピルアルコール５３．５重
量％を含むパロキセチン塩酸塩無水和物の結晶を室温下
（約２０℃）で、２〜２０ｍｍＨｇの減圧下で１２時間
乾燥し、イソプロピルアルコールの含有量を９．８重量
％に調整した。
量％を含むパロキセチン塩酸塩無水和物の結晶を室温下
（約２０℃）で、２〜２０ｍｍＨｇの減圧下で１２時間
乾燥し、イソプロピルアルコールの含有量を９．８重量
％に調整した。
【００４８】次に、この結晶の温度を８５〜９０℃に
し、２〜２０ｍｍＨｇの減圧下で１０時間乾燥させた。
乾燥後の結晶におけるイソプロピルアルコールの含有率
は２．４重量％であり、その結晶形を粉末Ｘ線回折及び
赤外吸収スペクトルによって調べたが、変形などは認め
られなかった。
し、２〜２０ｍｍＨｇの減圧下で１０時間乾燥させた。
乾燥後の結晶におけるイソプロピルアルコールの含有率
は２．４重量％であり、その結晶形を粉末Ｘ線回折及び
赤外吸収スペクトルによって調べたが、変形などは認め
られなかった。
【００４９】以上の結果から、実施例１の方法によれ
ば、大がかりな装置などを必要とせずに、イソプロピル
アルコールを含有するパロキセチン塩酸塩無水和物の結
晶中のイソプロピルアルコールの残存量を２２時間程度
の比較的短時間で効率よく低減させることができること
がわかる。
ば、大がかりな装置などを必要とせずに、イソプロピル
アルコールを含有するパロキセチン塩酸塩無水和物の結
晶中のイソプロピルアルコールの残存量を２２時間程度
の比較的短時間で効率よく低減させることができること
がわかる。
【００５０】実施例２ 製造例１で得られたイソプロピルアルコール５３．５重
量％を含有するパロキセチン塩酸塩無水和物の結晶を室
温（約２０℃）下で窒素ガス気流（相対湿度（２０℃）
０．１％）中で２４時間通気乾燥させた。その結果、パ
ロキセチン塩酸塩無水和物の結晶におけるイソプロピル
アルコールの含有率は１２．６重量％であった。
量％を含有するパロキセチン塩酸塩無水和物の結晶を室
温（約２０℃）下で窒素ガス気流（相対湿度（２０℃）
０．１％）中で２４時間通気乾燥させた。その結果、パ
ロキセチン塩酸塩無水和物の結晶におけるイソプロピル
アルコールの含有率は１２．６重量％であった。
【００５１】次に、このパロキセチン塩酸塩無水和物の
結晶を１〜３ｍｍＨｇの減圧下８０℃で１８時間乾燥
し、イソプロピルアルコール２．９重量％を含有するパ
ロキセチン塩酸塩無水和物の結晶が得られた。得られた
パロキセチン塩酸塩無水和物の結晶形を粉末Ｘ線回折及
び赤外吸収スペクトルによって調べたが、変形などは認
められなかった。
結晶を１〜３ｍｍＨｇの減圧下８０℃で１８時間乾燥
し、イソプロピルアルコール２．９重量％を含有するパ
ロキセチン塩酸塩無水和物の結晶が得られた。得られた
パロキセチン塩酸塩無水和物の結晶形を粉末Ｘ線回折及
び赤外吸収スペクトルによって調べたが、変形などは認
められなかった。
【００５２】以上の結果から、実施例２の方法によれ
ば、大がかりな装置などを必要とせずに、イソプロピル
アルコールを含有するパロキセチン塩酸塩無水和物の結
晶中のイソプロピルアルコールの残存量を４２時間程度
の比較的短時間で効率よく低減させることができること
がわかる。
ば、大がかりな装置などを必要とせずに、イソプロピル
アルコールを含有するパロキセチン塩酸塩無水和物の結
晶中のイソプロピルアルコールの残存量を４２時間程度
の比較的短時間で効率よく低減させることができること
がわかる。
【００５３】実施例３ 製造例１と同様の方法でパロキセチン塩酸塩無水和物を
製造したところ、該パロキセチン塩酸塩無水和物の結晶
１４２３．５ｇが得られた。この結晶には、イソプロピ
ルアルコールが５９．３重量％含まれていた。
製造したところ、該パロキセチン塩酸塩無水和物の結晶
１４２３．５ｇが得られた。この結晶には、イソプロピ
ルアルコールが５９．３重量％含まれていた。
【００５４】次に、このイソプロピルアルコールを含む
パロキセチン塩酸塩無水和物の結晶を５０〜６０℃の温
度で３〜１５０ｍｍＨｇの減圧下で１８時間乾燥させた
ところ、パロキセチン塩酸塩無水和物の結晶におけるイ
ソプロピルアルコールの含有量は、１０．８重量％であ
った。
パロキセチン塩酸塩無水和物の結晶を５０〜６０℃の温
度で３〜１５０ｍｍＨｇの減圧下で１８時間乾燥させた
ところ、パロキセチン塩酸塩無水和物の結晶におけるイ
ソプロピルアルコールの含有量は、１０．８重量％であ
った。
【００５５】このパロキセチン塩酸塩無水和物の結晶の
温度を８５〜１１０℃に調整し、１〜３ｍｍＨｇの減圧
下で１０時間乾燥させたところ、このパロキセチン塩酸
塩無水和物の結晶には、イソプロピルアルコールが０．
９重量％含まれていた。得られたパロキセチン塩酸塩無
水和物の結晶形を粉末Ｘ線回折及び赤外吸収スペクトル
によって調べたが、変形などは認められなかった。
温度を８５〜１１０℃に調整し、１〜３ｍｍＨｇの減圧
下で１０時間乾燥させたところ、このパロキセチン塩酸
塩無水和物の結晶には、イソプロピルアルコールが０．
９重量％含まれていた。得られたパロキセチン塩酸塩無
水和物の結晶形を粉末Ｘ線回折及び赤外吸収スペクトル
によって調べたが、変形などは認められなかった。
【００５６】以上の結果から、実施例３の方法によれ
ば、大がかりな装置などを必要とせずに、イソプロピル
アルコールの存在下で結晶化されたパロキセチン塩酸塩
無水和物中のイソプロピルアルコールの残存量を２８時
間程度の比較的短時間で効率よく低減させることができ
ることがわかる。
ば、大がかりな装置などを必要とせずに、イソプロピル
アルコールの存在下で結晶化されたパロキセチン塩酸塩
無水和物中のイソプロピルアルコールの残存量を２８時
間程度の比較的短時間で効率よく低減させることができ
ることがわかる。
【００５７】実施例４ 製造例１と同様の方法でパロキセチン塩酸塩無水和物を
製造した後、得られたパロキセチン塩酸塩無水和物の結
晶を含むイソプロピルアルコール溶液を圧迫濾過器（ド
リュックフィルター）で窒素ガスによる加圧濾過を施し
た。得られたパロキセチン塩酸塩無水和物の結晶２６．
０ｋｇには、イソプロピルアルコールが５８．５重量％
含まれていた。
製造した後、得られたパロキセチン塩酸塩無水和物の結
晶を含むイソプロピルアルコール溶液を圧迫濾過器（ド
リュックフィルター）で窒素ガスによる加圧濾過を施し
た。得られたパロキセチン塩酸塩無水和物の結晶２６．
０ｋｇには、イソプロピルアルコールが５８．５重量％
含まれていた。
【００５８】このイソプロピルアルコール５８．５重量
％を含むパロキセチン塩酸塩無水和物の結晶を前記圧迫
濾過器内で５０℃の温度で、１０〜８０ｍｍＨｇの減圧
下で１２時間乾燥し、イソプロピルアルコールの含有量
を１３．１重量％に調整した。
％を含むパロキセチン塩酸塩無水和物の結晶を前記圧迫
濾過器内で５０℃の温度で、１０〜８０ｍｍＨｇの減圧
下で１２時間乾燥し、イソプロピルアルコールの含有量
を１３．１重量％に調整した。
【００５９】その後、さらにパロキセチン塩酸塩無水和
物の結晶の温度を８５℃に調整し、１〜３ｍｍＨｇの減
圧下で約１２時間乾燥し、パロキセチン塩酸塩無水和物
の結晶を乾燥させた。この乾燥させた結晶におけるイソ
プロピルアルコールの含有率は２．３重量％であった。
得られたパロキセチン塩酸塩無水和物の結晶形を粉末Ｘ
線回折及び赤外吸収スペクトルによって調べたが、変形
などは認められなかった。
物の結晶の温度を８５℃に調整し、１〜３ｍｍＨｇの減
圧下で約１２時間乾燥し、パロキセチン塩酸塩無水和物
の結晶を乾燥させた。この乾燥させた結晶におけるイソ
プロピルアルコールの含有率は２．３重量％であった。
得られたパロキセチン塩酸塩無水和物の結晶形を粉末Ｘ
線回折及び赤外吸収スペクトルによって調べたが、変形
などは認められなかった。
【００６０】以上の結果から、実施例４の方法によれ
ば、大がかりな装置などを必要とせずに、イソプロピル
アルコールの存在下で結晶化されたパロキセチン塩酸塩
無水和物中のイソプロピルアルコールの残存量を２４時
間程度の比較的短時間で効率よく低減させることができ
ることがわかる。
ば、大がかりな装置などを必要とせずに、イソプロピル
アルコールの存在下で結晶化されたパロキセチン塩酸塩
無水和物中のイソプロピルアルコールの残存量を２４時
間程度の比較的短時間で効率よく低減させることができ
ることがわかる。
【００６１】比較例１ 実施例２で得られたイソプロピルアルコール１２．６重
量％を含む結晶を１〜３ｍｍＨｇ減圧下で７０℃で実施
例２と同じ１８時間乾燥させたが、イソプロピルアルコ
ールの含有率は９．６重量％であった。
量％を含む結晶を１〜３ｍｍＨｇ減圧下で７０℃で実施
例２と同じ１８時間乾燥させたが、イソプロピルアルコ
ールの含有率は９．６重量％であった。
【００６２】このことから、比較例１の方法では、減圧
乾燥時の温度が実施例２よりも低いことにより、イソプ
ロピルアルコールの含有率を充分に低減させることがで
きないことがわかる。
乾燥時の温度が実施例２よりも低いことにより、イソプ
ロピルアルコールの含有率を充分に低減させることがで
きないことがわかる。
【００６３】比較例２ 実施例１で得られたイソプロピルアルコール５３．５重
量％を含むパロキセチン塩酸塩無水和物に９０℃で５４
〜８５ｍｍＨｇの減圧下で１３時間乾燥を施したとこ
ろ、その結晶の一部が溶融し、結晶形が崩れていた。
量％を含むパロキセチン塩酸塩無水和物に９０℃で５４
〜８５ｍｍＨｇの減圧下で１３時間乾燥を施したとこ
ろ、その結晶の一部が溶融し、結晶形が崩れていた。
【００６４】このことから、比較例２においては、イソ
プロピルアルコールの含有率が１５重量％以下となる前
に、８０℃以上という高温で乾燥させたため、パロキセ
チン塩酸塩無水和物の結晶に変形が生じたことがわか
る。
プロピルアルコールの含有率が１５重量％以下となる前
に、８０℃以上という高温で乾燥させたため、パロキセ
チン塩酸塩無水和物の結晶に変形が生じたことがわか
る。
【００６５】
【発明の効果】本発明のパロキセチン塩酸塩無水和物の
乾燥方法によれば、大がかりな装置を必要とせずに、パ
ロキセチン塩酸塩無水和物に含まれているイソプロピル
アルコールの残存量を短時間で、しかも効率よく低減さ
せることができるという、優れた効果が奏される。
乾燥方法によれば、大がかりな装置を必要とせずに、パ
ロキセチン塩酸塩無水和物に含まれているイソプロピル
アルコールの残存量を短時間で、しかも効率よく低減さ
せることができるという、優れた効果が奏される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 河田 義弘 大阪市西淀川区歌島３丁目１番21号 住化 ファインケム株式会社総合研究所内 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC81 DD10 EE01 4C086 AA04 BC21 GA02 GA07 GA12 GA13 GA16 NA20 ZA12
Claims (2)
- 【請求項１】 （Ａ）パロキセチン化合物をイソプロピ
ルアルコールの存在下で塩化水素と反応させ、結晶化さ
せることによって得られたパロキセチン塩酸塩無水和物
を、実質的に水分を含有しない雰囲気中で常圧以下で６
０℃以下の温度でイソプロピルアルコールの含有率が１
５重量％以下となるまで乾燥させた後、（Ｂ）該パロキ
セチン塩酸塩無水和物を２０ｍｍＨｇ以下に減圧された
雰囲気中で８０〜１１０℃の温度でイソプロピルアルコ
ールの含有率が５重量％以下となるまでさらに乾燥させ
ることを特徴とするパロキセチン塩酸塩無水和物の乾燥
方法。 - 【請求項２】 パロキセチン化合物がパロキセチンまた
はＮ−ターシャリーブトキシカルボニルパロキセチンで
ある請求項１記載のパロキセチン塩酸塩無水和物の乾燥
方法。
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| PCT/JP1999/001914 WO1999052902A1 (fr) | 1998-04-13 | 1999-04-12 | Procede de sechage d'un chlorhydrate de paroxetine anhydre |
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| ES99945685T ES2199592T3 (es) | 1998-04-13 | 1999-04-12 | Procedimiento para secar hidrocloruro de paroxetina anhidro. |
| AT99945685T ATE244237T1 (de) | 1998-04-13 | 1999-04-12 | Verfahren zur trocknung von paroxetinhydrochlorid |
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|---|---|
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