DE1445176B2 - Verfahren zur herstellung von 2,4-diamino-5-benzyl-pyrimidinen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2,4-diamino-5-benzyl-pyrimidinen

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DE1445176B2
DE1445176B2 DE19601445176 DE1445176A DE1445176B2 DE 1445176 B2 DE1445176 B2 DE 1445176B2 DE 19601445176 DE19601445176 DE 19601445176 DE 1445176 A DE1445176 A DE 1445176A DE 1445176 B2 DE1445176 B2 DE 1445176B2
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    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
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Description

in der der Rest Ar einen unsubstituierten Phenylrest, einen 4-Chlorphenylrest, einen 2- oder 4-Alkoxyphenylrest, einen 3,4-Dialkoxyphenylrest mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, einen 3-ÄthoxyphenyIrest, einen Methylendioxyrest, einen 3-Methoxy-4-n-butoxy-5-bromphenylrest oder einen 3,4,5-Trimethoxyphenylrest bedeutet, unter Umsetzung von Nitrilen der allgemeinen Formel
,CN
Ar — CH, — C:
(Π)
CH-Z
in der Z eine nukleophile Gruppe ist und Ar die obigen Bedeutungen hat, mit Guanidin, dadurch gekennzeichnet, daß man einen entsprechend substituierten Benzaldehyd mit einem in /^-Stellung alkoxy-, alkylmercapto- oder dialkylaminosubstituierten Propionitril in üblicher Weise unter .stark basischen Reaktionsbedingungen kondensiert und das so erhaltene Nitrilgemisch der allgemeinen Formeln II und
(Ha) Ar —CH =
.CN
CH2 — Z
^Ar-CH,,-
,CN
;CH —Z
(Π)
II a in üblicher Weise mit Guanidin umsetzt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen der allgemeinen Formel
NH
Ar — CH,t
NH,
(I)
worin der Rest Ar einen unsubstituierten Phenylrest, einen 4-Chlorphenylrest, einen 2- oder 4-Alkoxyphenylrest oder einen 3,4-Dialkoxyphenylrest mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, einen 3-Äthoxyphenylrest, einen Methylendioxyrest, einen 3-Methoxy-4-n-butoxy-5-brom-phenylrest oder einen 3,4,5-Trimethoxyphenylrest bedeutet, unter Umsetzung von Nitrilen der allgemeinen Formel
,CN
Ar-CH9-C:
in der Z eine nukleophile Gruppe ist und Ar die obige
ίο Bedeutung hat, mit Guanidin.
Die Klasse der 2,4-Diamino-5-arylmethylpyrimidine enthält viele Verbindungen von chemotherapeutischer Wirksamkeit. Insbesondere die 2,4-Diamino-5-(3,4-dialkoxy-benzyl-)-Pyrimidine, mit oder ohne weitere Substituenten im Benzolring, zeigen hohe antibakterielle Aktivität, besonders gegen Proteus vulgaris, streptococcus Pyogenes und Staphylococcus aureus, einschließlich der gegenüber Antibiotica resistenten Stämme. Derartige Verbindungen wirken mit Sulfonamiden kombiniert als Synergisten, und diese Kombinationen sind besonders wirksam gegen das parasitische Protozoon Eimeria tenella, den Erreger der Kokzidiose bei Hühnern.
Die praktische Verwertung dieser Verbindungen wird aber durch die hohen Herstellungskosten behindert. Bisher wurden diese Verbindungen aus dem entsprechenden aromatischen Aldehyd in sieben Stufen hergestellt, nämlich (a) der Aldehyd wird mit
.. .: Malonsäure kondensiert, (b) die resultierende /?-Arylacrylsäure wird verestert, (c) der Ester wird reduziert, (d) der resultierende /J-Arylpropionsäureester wird mit einem Ameisensäureester kondensiert, (e) der resultierende a-Formylester wird mit Guanidin kondensiert, (f) das resultierende 2-Amino-4-oxy-5-arylmethylpyrimidin wird chloriert und (g) das 2-Amino-4-chlor-5-arylmethylpyrimidin wird aminiert unter Bildung des Endprodukts. Wenn auch die Stufen (a) bis (c) ausgezeichnete Ausbeuten ergeben, so verlaufen doch die Arbeitsgänge (d) bis (g) alle etwas unbefriedigend. Die große Anzahl von Arbeitsgängen und die Vervielfachung der geringen Ausbeuten in den letzten vier Stufen machen jedoch die Endprodukte für viele Zwecke viel zu teuer; so ist z. B. die Gesamtausbeute an 2,4 - Diamino - 5 - (3,4 - dimethoxybenzyl)pyrimidin nach diesem Verfahren nur 5 bis 10 °/„.
Es ist weiter zur Herstellung von Benzylpyrimidinen bekannt, durch Formylierung von Hydrozimtsäurenitril zunächst Oxymethylenhydrozimtsäurenitril herzustellen. Dieses Nitril muß nun alkoxyliert werden, und das entsprechende Alkoxymethylenderivat wird nun in Form des Enol-Äthers mit Guanidin unter Bildung von Benzylpyrimidin kondensiert (deutsche Patentschrift 943 706). Dieses Verfahren läuft nicht zuletzt wegen der zahlreichen Verfahrensstufen mit sehr schlechter Ausbeute ab. Schließlich war es bekannt, ß-Hydroxy-«-benzyliden-propionitril durch Umsetzung von Benzaldehyd mit /3-Hydroxypropionitril herzustellen (J. A. C. S., 1956, S. 2808 bis 2812). Diese Verbindung entsteht jedoch in -sehr schlechten Ausbeuten von 0,3 bzw. 20%. Der Verwendung dieser Reaktion zur Herstellung von Benzylpyrimidinen stand außerdem die Anordnung der Doppelbindung an einer zum Pyrimidinringschluß mit Guanidin ungeeigneten Stelle entgegen. Die Isomerisierung dieser Doppelbindung mußte dem Fachmann wegen ihrer Anordnung in Konjugation zum Phenylkern wenig aussichtsreich erscheinen. Zusätzlich wäre schließlich auch hier als weitere Verfahrensstufe eine
Alkoxylierung erforderlich gewesen, da die /?-Hydroxyverbindung mit Guanidin nicht reagiert.
Es wurde gefunden, daß alle diese Nachteile in überraschend einfacher Weise überwunden werden können, wenn man bei dem Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen der allgemeinen Formel I
NH
Ar — CH
NH,
ία
worin der Rest Ar einen unsubstituierten Phenylrest, einen 4-Chlorphenylrest, einen 2- oder 4-Alkoxyphenylrest oder einen 3,4-Dialkoxyphenylrest mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, einen 3-Äthoxyphenylrest, einen Methylendioxyrest, einen 3-Methoxy-4-n-butoxy-5-brom-phenylrest oder einen 3,4,5-Trimethoxyphenylrest bedeutet, unter Umsetzung von Nitrilen der allgemeinen Formel
Die Reaktion läuft wie folgt ab:
;cn
Ar-CH9-C-
CH-Z
in der Z eine nukleophile Gruppe ist und Ar die obige Bedeutung hat, mit Guanidin erfindungsgemäß einen entsprechend substituierten Benzaldehyd mit einem in /3-Stellung alkoxy-, alkylmercapto- oder dialkylamino-substituierten Propionitril in üblicher Weise unter stark basischen Reaktionsbedingungen kondensiert und das so erhaltene Nitrilgemisch der allgemeinen Formeln II und II a
,CN
(Ha) Ar-CH = C:
^Ar-CH2
,CN
Λ,
:CH —Z
in üblicher Weise mit Guanidin umsetzt.
Ar — CHO + CH2Z— CH2 — CN -H2O
Ar-CH = C'
(Ha)
-HY
CN
CH2-Z
Ar —CH,-
.CN
^= Ar —CH2-
CH-Z
(II)
H5N,
HN
^C-NH2
^C-NH,
In diesen Formeln hat Ar die vorgenannte Bedeutung, und Z ist eine Alkoxy-, Alkylmercapto- oder Dialkylaminogruppe, d. h. die Verbindung der allgemeinen Formelll bzw. Ha ist ein Äther, ein Thioäther oder ein tertiäres Amin. Die Alkoxygruppe, insbesondere die Methoxy-, Äthoxy- und Propoxygruppe, ist bevorzugt. Als Alkylthiogruppe kann z. B. eine n-Propylthiogruppe, als Dialkylaminogruppe z. B. die Dimethylaminogruppe verwendet werden. Bei Kondensationsreaktionen mit dem /3-substituierten Propionitril ZCH2CH2CN in alkoholischer Lösung tritt ein Austausch der nukleophilen Gruppe ein, und die Gruppe Z im Nitril der allgemeinen Formeln II und Ha ist dann zum erheblichen Teil· eine Alkoxygruppe, entsprechend dem Lösungsmittelalkohol. Wenn Z in dem /3-substituierten Ausgangspropionitril eine Alkylmercapto- oder eine Amino-Gruppe ist, dann erfolgt dieser Austausch nur partiell. Ist Z eine andere Alkoxy-Gruppe als die dem Lösungsmittelalkohol entsprechende, dann läuft der Austausch nicht vollständig ab, geht aber sehr weit. Da Z während der Kondensation mit Guanidin eliminiert wird, ist seine Identität innerhalb der angegebenen Grenzen von geringer praktischer Bedeutung.
Die Umsetzung, die zu den Nitrilen der allgemeinen Formeln II und Ha führt, wird in Gegenwart eines stark basischen Katalysators, wie z. B. eines Alkoxydoder Amid-Anions, ausgeführt. Die Verwendung eines Amid-Anions, beispielsweise von Natriumamid, erfordert ein von Hydroxylgruppen freies Lösungsmittel. In der Praxis wird die Reaktion am besten in Lösung in einem niederen Alkohol ausgeführt, wobei als Katalysator das Natriumderivat jenes Alkohols verwendet wird. Beim Arbeiten in alkoholischer Lösung ist es möglich, Acrylnitril zu verwenden, welches einer Additionsreaktion mit dem als Lösungsmittel verwendeten Alkohol unterworfen wird, um das entsprechende /3-Alkoxypropionitril in situ zu bilden.
Während der Reaktion entsteht Wasser, das im
5 6
allgemeinen am besten entfernt wird, beispielsweise aus Ia und Ib— werden nach dem verwendeten
durch azeotrope Destillation oder durch den Zusatz aromatischen Aldehyd als »-alnitrile« bezeichnet,
eines Reagens, wie z. B. von Magnesiummethoxyd. Soweit als Lösungsmittel »Alkohol« verwendet wird,
Bei der Umsetzung wird im allgemeinen ein Ge- ist hierunter wasserfreies Äthanol mit einem Gehalt
misch der Isomeren II und Ha, von denen jedes in 5 von 5 °/o Methanol zu verstehen,
geometrisch isomeren Formen vorhanden sein kann, . -I1
gebildet. Die Nitrile können von den anderen Stoffen Beispiel!
durch Destillation in einem guten Vakuum getrennt 33 g Veratraldehyd und 20 g /J-Äthoxypropionitril
werden. Die Verbindung der Struktur II läßt sich wurden zu einer Lösung von 2,8 g Natriummethoxyd
kristallin gewinnen. Unter alkalischen Bedingungen io in 140 ml wasserfreien Alkohols hinzugesetzt. Die
sind die Isomeren augenscheinlich im Gleichgewicht. Lösung wurde langsam destilliert, wobei alle halbe
Die Umsetzung der Nitrile der allgemeinen For- Stunde etwa 40 ml Destillat entfernt und durch die
mein II und Ha mit Guanidin wird in üblicher Weise gleiche Menge frischen wasserfreien Alkohols ersetzt
in Lösung in irgendeinem niederen Alkohol ausge- wurden. Nach 2 Stunden wurde die Lösung im Vakuum
führt, vorzugsweise unter Verwendung von 2 bis 15 zu einem dicken Sirup konzentriert und mit 500 ml
3 Äquivalenten Guanidin. Wenn der Phenylkern in kalten Wassers verdünnt. Das Veratralnitril wurde
der 2- oder 4-Stellung alkoxysubstituiert ist, verwendet mit Äther extrahiert, der ätherische Extrakt mit Wasser
man vorzugsweise den entsprechenden Alkohol als gewaschen, bis die Waschlaugen neutral waren, und
Lösungsmittel. Bei der Herstellung von 2,4-Diamino- dann über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther
5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin und 2,4-Diamino- 20 wurde abgedampft und der Rückstand bei 0,45 mm Hg
5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin, welche beson- destilliert. Man erhielt 37,7 g /J-Äthoxyveratralnitril
ders hohe biologische Aktivität besitzen, ist es daher (Ausbeute 76°/0), Kp. 155 bis 175°C, mit einem
vorzuziehen, Methanol als Lösungsmittel zu ver- Schmelzpunkt von 55 bis 57° C nach Umkristallisation
wenden. Methanol kann bei Rückflußtemperatur oder aus Äthanol. Die Lösung hiervon in Alkohol hatte
auch für längere Zeit bei einer etwas niedrigeren Tem- 25 Ultraviolettabsorptionsmaxima bei 324 πιμ (e =
peratur, wie z.B. 56° C, verwendet werden. Wird 13 600), 295 πιμ(ε = 10 900) und 238 my.(e = 10000),
das Reaktionsgemisch unter Rückfluß behandelt, was für die Anwesenheit des Chromophors NC · C =
dann muß gerührt werden, um ein stoßweises Auf- CR und für die angenommene Struktur des erhaltenen
kochen zu vermeiden, da häufig die Reaktionspro- a-Veratryliden-ß-äthoxypropionitrils spricht,
dukte der allgemeinen Formel I während der Reaktion 30 Einer Lösung von 14,25 g Guanidin-Hydrochlorid
auskristallisieren. in 25 ml Methanol wurde eine Lösung von 8,1 g
Trennt man das Isomere Ia ab, so erhält man bei der Natriummethylat in 35 ml Methanol zugesetzt. Na-
Kondensation mit Guanidin im wesentlichen das triumchlorid wurde abfiltriert und mit 30 ml Methanol
gleiche Ergebnis wie mit dem rohen Isomerengemisch. gewaschen. Das Filtrat und die Waschlaugen wurden
Die Konzentration des Nitrils beläuft sich vorteil- 35 zu 12,35 g <x-Veratryliden-/3-äthoxypropionitril zuge-
hafterweise auf 0,5 bis 1,0 Mol je Liter Lösung. setzt und die Lösung 5 Stunden lang unter Rückfluß
Die Ausbeute an Nitril der allgemeinen Formeln II gehalten. Anschließend wurde im Eisbad gekühlt,
und II a beträgt in besonderen Fällen bis 87%, im der feste Körper abfiltriert und mit kaltem Methanol
allgemeinen um 80 °/„. Die Verluste scheinen auf eine gewaschen. Filtrat und Waschlaugen wurden auf ein
gleichzeitig stattfindende Polymerisation zurückzu- 40 Volumen von 60 ml eingedampft, 18 Stunden lang
führen zu sein. Dies hängt von den Substituenten des unter Rückfluß gekocht und wie oben aufgearbeitet.
Phenylkerns ab. Das Produkt wurde mit der ersten Ausbeute vereint.
Es ist möglich, die genannte Reaktion unter Bildung Das rohe 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-py-
der Benzylpyrimidine in einem Arbeitsgang durch- rimidin wurde in 50 ml 10°/0iger Essigsäure aufgelöst,
zuführen, d. h. das Guanidin wird direkt der das 45 filtriert und durch Zusatz von Ammoniak, um den
Nitril der allgemeinen Formeln II und Ha enthal- pH-Wert auf 8,5 zu bringen, wieder ausgefällt. Das
tenden Reaktionsmasse zugesetzt und dann das wieder ausgefällte Pyrimidin wurde mit Wasser und
Benzylpyrimidin isoliert. Die Ausbeute ist hierbei dann mit einer 50°/oigen Lösung von Aceton in Wasser
ungefähr die gleiche wie die Gesamtausbeute bei gewaschen, schließlich bei 100 ° C getrocknet und ergab
intermediärer Isolierung. 50 4,4 g (Ausbeute: 34%).
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können Verwendet man in der ersten Stufe, zur Herstellung
z. B. folgende Verbindungen hergestellt werden: des Nitrils /5-Methoxy-, /J-Isopropoxy- oder /J-n-Bu-
2,4-Diamino-5-(3-äthoxy-4-äthoxybenzyl)- toxypropionitril in dem entsprechenden Alkohol so
Dvrimidin erhalt man das homologe p-Alkoxyveratralnitril. Wenn
2,4-Diami'no-5-(3-methoxy-4-sec-butoxybenzyl)- 55 das Lösungsmittel Äthanol ist, enthält das Veratral-
rimidin mtnl etwas p-Athoxy-Verbindung. Solche Gemische
2,4-Diamino-5-(3-methoxy-4-n-octyloxybenzyl)- kristallisieren nicht, sind aber für weitere Reaktionen
Dvrimidn zufriedenstellend verwendbar.
2,4-Diamino-5-(3,4-methylendioxybenzyl)- Beispiel 2
• - j■ OO
f4r-Diamnino-5-(3-äthoxybenzyl)-pyrimidin, . f 8f S 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd und 297 g
2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin 0-Athoxypropionitnl wurden zu einer Losung von
und v j j j fj 42 g Natriummethoxyd in 2100 ml wasserfreien Al-
2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)- 5°h°!s hinzugesetzt. Die Lösung wurde langsam
pyrimidin 6s destlIljert, wobei alle halbe Stunde 425 ml Destillat
' entfernt und durch die gleiche Menge frischen wasser-
Die nachstehenden Beispiele dienen der Erläuterung freien Alkohols ersetzt wurden. Nach 2 Stunden wurde
der vorliegenden Erfindung. Die Nitrile — Gemische die Lösung im Vakuum zu einem dicken Sirup kon-
7 8
zentriert und mit 2000 ml Wasser von 0°C verrührt. mit 250 ml Methanol verdünnt und 4 Stunden lang
Der pH-Wert wurde mit Essigsäure auf 6 bis 7 und unter Rückfluß behandelt, worauf dieselbe unter ver-
dann mit Ammoniak auf 8,5 eingestellt. Das ölige minderten! Druck zu einem dicken Sirup konzentriert,
Produkt wurde sehr steif. Die wäßrige Schicht wurde dann mit 750 ml Alkohol verdünnt und in einem
dekantiert, worauf das Produkt mit 2000 ml Wasser 5 Eisbade gekühlt wurde, um eine dritte Ausbeute von
von 0°C gewaschen wurde. Das teilweise kristalline etwa 75 g zu ergeben. Die Mutterlauge wurde unter
/3-Äthoxy-3,4,5-trimethoxybenzalnitril wurde unter ver- vermindertem Druck konzentriert und in 2000 ml
mindertem Druck bei 5O0C getrocknet und ergab Äther gegossen. Die obenauf schwimmende Schicht
dabei 721g (Ausbeute: 87%), a-3,4,5-Trimethoxy- wurde dekantiert, 1000 ml Äther wurden zusammen
benzyliden-yS-athoxypropionitril, das nach einmaliger io mit Filterhilfe hinzugesetzt, worauf die vereinigten
Umkristallisation aus Äthanol bei 74 bis 750C ätherischen Lösungen durch die Filterhilfe hindurch
schmolz. Nach einer weiteren Umkristallisation aus filtriert wurden. Das Filtrat wurde unter vermindertem
Methanol stieg der Schmelzpunkt auf 79 bis 800C an. Druck zu einem dicken Sirup konzentriert, welcher
Eine Lösung von 740 g Guanidin-Hydrochlorid in in Alkohol aufgelöst wurde und beim Abkühlen
1500 ml Methanol wurde einer Lösung von 420 g 15 eine vierte Ausbeute an Kristallen ergab. Die vier
Natriummethoxyd in 2700 ml Methanol zugesetzt. Ausbeuten wurden vereint, in 2800 ml heißen Wassers,
Natriumchlorid wurde abfiltriert und mit 450 ml welches 280 ml Essigsäure enthielt, aufgelöst und mit
Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Wasch- Knochenkohle behandelt.
laugen wurden zu 721 g «-3,4,5-Trimethoxybenzyliden- Nach Kühlen des Filtrats über Nacht bei 2°C wurde
/J-äthoxypropionitril zugesetzt, worauf die Lösung 20 der feste Körper abfiltriert, mit Wasser gewaschen
2 Stunden lang unter Rückfluß gehalten wurde. Nach und mit 700 ml Wasser verrührt, wobei der pH-Wert
Stehenlassen über Nacht bei 30C wurde das Gemisch mittels Ammoniak auf 11,0 eingestellt wurde. Das
mit 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin Gemisch wurde auf 700C erhitzt und dann gekühlt,
beimpft, wobei man 120 g Rohprodukt erhielt. Das wobei man 54 g 2,4-Diamino-5-(3-methoxy-4-n-bu-
Filtrat wurde durch Abdampfen von 1500 ml Me- 25 toxy-5-brombenzyl)-pyrimidin mit einem Schmelz-
thanol bei Atmosphärendruck konzentriert und dann punkt von 178 bis 1800C erhielt.
4 Stunden lang unter Rückfluß am Sieden gehalten. .
Bei Stehenlassen über Nacht bei 30C mit zugesetzten Beispiel 4
Impfkristallen erhielt man eine zweite Ausbeute von 70 g 4-Chlorbenzaldehyd wurden unter Verwendung
100 g Rohprodukt. Das Filtrat wurde durch Ab- 30 des Verfahrens von Beispiel 1 mit 50 g /J-Äthoxy-
dampfen von weiteren 1000 ml Methanol weiterhin propionitril in einer Lösung von 7 g Natriummethoxyd
konzentriert und weitere 3 Stunden lang unter Rück- in 350 ml Alkohol umgesetzt. Man erhielt dabei
fluß gekocht. Nach 2 Tagen bei 3°C wurde ein 83 g rohes /i-Äthoxy-4-chlor-benzalnitril (Ausbeute:
dritter Rohproduktanteil von 55 g abgetrennt. Die 75 °/0) als nicht destilliertes Öl, welchem der starke
so erhaltenen 284 g Rohprodukt wurden aus 2000 ml 35 charakteristische Geruch von 4-Chlor-benzaldehyd
heißen 80°/0igen Alkohols umkristallisiert und er- und /?-Äthoxypropionitril fehlte,
gaben dabei 214 g 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxy- Guanidin (aus 57 g des Hydrochloride), aufgelöst
benzyl)-pyrimidin (Ausbeute: 28 %) in der Form in 360 ml Methanol, wurde zu 44 g /S-Äthoxy-4-chlor-
hellgelber Kristalle mit einem Schmelzpunkt von benzalnitril zugesetzt. Das Gemisch wurde 21I2 Stun-
195 bis 1970C. 40 den lang unter Rückfluß gekocht und dann in einem
Kondensiert man 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd in Eisbad 1 Stunde lang gekühlt. Der Niederschlag wurde
ähnlicher Weise in Äthanol unter Verwendung von abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Filtrat und
/J-Methoxy- oder /β-Isopropoxypropionitril, so erhält Waschlaugen wurden unter Atmosphärendruck auf
man ölige Produkte, welche sich jedoch mit zufrieden- ein Gesamtvolumen von 250 ml eingedampft Und dann
stellenden Ausbeuten weiterverarbeiten lassen. 45 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Beim Ab-
. · 1 τ kühlen ergab die Lösung eine zweite Ausbeute an
Beispiel 3 Kristallen, Filtrat und Waschlaugen wurden unter
367 g 3-Methoxy-4-n-Butoxy-5-brombenzaldehyd vermindertem Druck zu einem dicken Sirup konzen-
wurden unter Anwendung des Verfahrens von Bei- triert, welcher mit Alkohol verdünnt wurde, wobei
spiel 1 mit 160 g ß-Äthoxypropionitril in einer Lösung 5° eine dritte Ausbeute an Kristallen ausgefällt wurde,
von 18 g Natriummethoxyd in 895 ml Alkohol um- Eine vierte Ausbeute erhielt man aus dem Filtrat
gesetzt. Man erhielt 374 g /J-Äthoxy-3-methoxy- nach Stehenlassen über Nacht bei 2° C. Die vier Aus-
4-n-butoxy-5-brombenzalnitril (in 80%iger Ausbeute, beuten wurden vereint, mit einem Gemisch aus Eis
gereinigt) als nicht destilliertes Öl. und kaltem Alkohol aufgeschlämmt, damit zur weit-
Guanidin (aus 285 g Hydrochloride aufgelöst in 55 gehenden Entfärbung gewaschen und hierauf in
1650 ml Methanol, wurde zu 351 g /?-Äthoxy-3-meth- 175 ml warmer 10%iger Essigsäure aufgelöst. Nach
oxy^-n-butoxy-S-brombenzalnitril zugesetzt, worauf Behandlung mit Knochenkohle ergab die hellgrüne
man das Gemisch 5 Stunden lang unter Rückfluß be- Lösung beim Abkühlen Kristalle von 2,4-Diamino-
handelte und dann bei 20C 2 Tage lang stehenließ. 5-(4-chlorbenzyl)-pyrimidin-acetat. Das Acetat wurde
Nach Abfiltrieren von 10 g kristalliner Masse wurden 60 mit Wasser von 6O0C auf geschlämmt und mit Am-
die Mutterlauge und die Waschlaugen durch Ab- moniak auf einen pH-Wert von 8,0 gebracht. Nach
dampfen von 500 ml Methanol konzentriert. Die dem Abkühlen wurde der feste Körper abfiltriert und
Lösung wurde 1 Stunde lang in einem Bade aus Eis zur weiteren Entfärbung in Aceton aufgeschlämmt,
und Aceton gekühlt, wobei man eine zweite Ausbeute wobei man 9 g 2,4-Diamino-5-(4-chlor-benzyl)-py-
von 32 g Kristallen erhielt. Mutterlauge und Wasch- 65 rimidin mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 2170C
laugen wurden durch Abdampfen von 500 ml Me- erhielt. Die acetonische Lösung wurde zu einem
thanol konzentriert und dann gekühlt, ohne daß Schlamm konzentriert, welcher in möglichst wenig
jedoch ein fester Körper erschien. Die Lösung wurde siedenden Acetons wieder aufgelöst wurde; man
9 10
erhielt beim Kühlen 1,0 g Kristalle mit einem Schmelz- Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet, punkt von 218 bis 220°C. Die Gesamtausbeute belief worauf der Äther abdestilliert wurde. Durch Desich somit auf 10 g (21°/0). stillieren bei 5 mm Hg erhielt man /3-Äthoxy-3-meth-
. . oxy-4-n-butoxy-benzalnitril in 67°/oiger Ausbeute.
Beispiels ^ 5 35g rolies ^-Äthoxy-S-methoxy-^n-butoxybenzal-
20 g 3-Äthoxybenzaldehyd und 20 ml /S-Äthoxy- nitril wurden mit 150 ml einer 14,75 °/oigen (Gewichtspropionitril wurden zu 160 ml absoluten Äthanols, volumen) Lösung von Guanidin in Methanol gemischt, in welchem 2,5 g Natrium aufgelöst worden waren, worauf das gemisch 24 Stunden lang unter Rückfluß hinzugesetzt. Die Lösung wurde unter einer Frak- behandelt \MjrcCe.'■ Der gebildete feste Körper wurde tionierkolonne erhitzt. Nach dem Zusatz von 40 ml io abfiltriert und mit ein wenig Methanol gewaschen. Benzol wurden im Verlauf von 8 Stunden langsam Mutterlauge und Waschlaugen wurden auf etwa 75 ml etwa 100 ml Destillat abgezogen. Die Lösung wurde konzentriert und ergaben nach Rückflußkochen über dann über Nacht stehengelassen, rasch konzentriert Nacht eine zweite Ausbeute an Feststoff. Die ver- und hierauf zwischen Äther und Wasser verteilt. einigten festen Stoffe wurden mit wäßrigem Aceton Die ätherische Schicht wurde mit Bisulfitlösung ge- 15 gewaschen und getrocknet, wobei man 7,6 g 2,4-Diwaschen, kurz über Calciumchlorid getrocknet und amino-5-(3-methoxy-4-n-butoxybenzyl)-pyrimidin eingedampft. Der ölige Rückstand wurde bei 1 mm Hg (Ausbeute: 21 °/0) mit einem Schmelzpunkt von 135° C destilliert und ergab dabei eine 70°/0ige Ausbeute von erhielt.
/J-Äthoxy-3-äthoxybenzalnitril als Öl mit einem Siede- Beispiel 7
punkt von 140 bis 1650C, vermutlich ein Isomeren- 20
gemisch. 12 ml /S-Äthoxypropionitril wurden mit 18,5 g
11 g /S-Äthoxy-3-äthoxybenzalnitril wurden wie in 3-Methoxy-4-sek.-butoxybenzaldehyd unter Verwen- sden vorhergehenden Beispielen mit einer Lösung von dung des Verfahrens von Beispiel 5 kondensiert und V... Guanidin in Methanol behandelt. Das Gemisch wurde ergaben dabei ß-Äthoxy-S-methoxy^-sek.-butoxybenz-48 Stunden lang unter Rückfluß gehalten (eine kürzere 25 alnitril als ein auf chromatographischem Wege geZeit ergab eine geringere Ausbeute). Beim Abkühlen reinigtes Öl.
schied sich ein fester Körper aus, welcher abfiltriert Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 6
und nacheinander mit Methanol, Wasser, Aceton wurde jS-Äthoxy-3-methoxy-4-s-butoxybenzalnitril mit und Äther gewaschen wurde. Dabei fielen 8,3 g Guanidin umgesetzt, wobei man 2,4-Diamino-5-Kristalle an. Aus der Mutterlauge fielen weitere 3° (3-methoxy-4-s-butoxybenzyl)-pyrimidin mit einem 0,7 g Kristalle an (Ausbeute: 75%). Zwecks Analyse Schmelzpunkt von 181°C erhielt,
wurde das Produkt aus Methanol umkristallisiert und . . .
schmolz dann bei 174° C; es hatte die richtige Zu- Beispiel 8
sammensetzung für 2,4-Diamino-5-(3-äthoxybenzyl)- 12 g jS-Äthoxypropionitril wurden unter Anwendung
pyrimidin. 35 des Verfahrens von Beispiel 5 mit 21 g 3-Methoxy-
Beisrjiel 6 4-n-octyloxybenzaldehyd kondensiert und ergaben
dabei das /S-Äthoxy-3-methoxy-4-n-octyloxybenzalni-
Einer Lösung von 2,3 g Natrium in 150 ml Alkohol tril als Öl, das bei 2 bis 6 mm Hg destilliert wurde; wurden41,7 g3-Methoxy-4-n-butoxy-benzaldehyd und Siedebereich: 130 bis 140°C.
20 g jS-Äthoxypropionitril zugesetzt. Das Gemisch 40 Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 6 wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß behandelt, wurde ß-Äthoxy-S-methoxy^n-octyloxybenzalnitril worauf etwa 120 ml Alkohol abdestilliert wurden. Der mit Guanidin umgesetzt, wobei man 2,4-Diamino-Rückstand wurde mit 150 ml Wasser behandelt und 5-(3-methoxy-4-n-octyloxybenzyl)-pyrimidin mit einem dreimal mit Äther — insgesamt 300 ml — extrahiert. Schmelzpunkt von 156° C erhielt. (

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  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzyl-pyrimidinen der allgemeinen Formel I
    NH.,
    Ar-CH,
    NH,
    (I)
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