DE1620729A1 - Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzylpyrimidinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von substituierten BenzylpyrimidinenInfo
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Description
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"Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzyl- pyrimidinen" Diese Erfindung betrifft ein neues.Verfahren zur Herstel- lung von 5-Benzylpyrimidinen in hoher Ausbeute. Die Brittis.che fatentsphrift 9579797 beschreibt ein Verfahä ren zur Herstellung von 2944-Diam.no-5-benzylpy'rimidinen auf folgendem Wege s worin Ar eine Phenylgruppe, wahlweise substituiert mit Al- koxy, Alkyl, Amino,. Dialkylamino oder Halogen oder mit .CH:CH.CH:CH. und Y eine elektrophile Gruppe wie eine Äther-, Thioäther- oder tert. Aminogruppe und vorzugsweise eine Al- koxygruppe ist und Z die elektrophile Gruppe Y des ß-sub- stit uierten Propionitrils der Stufe (A) oder eine Alkoxy- gruppe von dem Lösungsalkohol der Stufe (A) ist. Von den 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen der Formel (III) ist bekannt, daß sie hohe biologische Aktivität aufweisen und im besonderen haben die 2,4-Diamino-5-(3,4-dialkoxy-- bexivyl) -pyrimidine, .mit oder ohne weitere Subst tuent en In dem Benzolring, sehr hohe autibakterielle iV3rks.tmkt-ti_t. Die bevorzugten Verbindungen sind 2s4-Dit:.mino-5-(3' 34'-(-1imeth- oxybenzylz) -pyrimi din und 2 , 4-D5.emino-5-(3' , 4 ° , 5 ß -t rimetb.o xy- benzyl)-pyrimidin. Stufe /(.A) läuft normalerweise mit rund 80% Ausbeute eines Gemischs der Verbindung der .Formel (I) und einer Verbindung der Formel (II) ab, aus welcher die Verbindung der Formel (I) oftmals durch Auskristallisieren isolierbar ist. Ab- hängig von dem Schmelzpunkt und der Lösungsfähigkeit wech- selt das Verhältnis der aus dem. Gemisch abgetrennten Ver- bindung der Formel (I) zwischen 40 und 75%. Die vorliegende Erfindung schafft ein Verfahren zur Herstel- lung von 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen der Formel (III) alt verbesserter Ausbeute, wobei dieses die Stufe umfallt (1.) des gondensierens eines aromatischen Aldehyds ArCHO, worin. Ar wie oben erläutert ist mit einem ß-substituierten Propionitril der Formel (VI) -ROCH 2CH2CH (VI) worin H eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise Methyl oder Äthyl in methanolischer Lösung, die überschüssiges TJlethogid-ion enthält,, ist bei einer Tempera- tur unterungefähr 40 °C unter Bildung der Verbindung der - Ein bevorzugter "Überschuß" in den obigen Stufen (1) und (2) beträgt ungefähr drei Äquivalente.
- Die Reaktionspartner-der Stufe (1) fallen in den Bereich der Reaktionspartner der Stufe (A) des alten Verfahrens. Durch das Durchführen der Stufe (1) bei einer niedrigeren Temperatur in Methanol und mit einem beträchtlichen Überschuß an Natrium-methoxid erhält man eine Verbindung der Formel (IV), die mit einer Verbindung der Formel (I) identisch ist, in welcher Z eine Methoxygruppe ist, wobei die Verbindung mit erhöhter Ausbeute auskristallisiert wird. Beispielsweise ist die Ausbeute der Verbindung der Formel (IV), worin Ar 3,¢,5-Trimethoxyphenyl ist, ungefähr 85% und die Ausbeute der Verbindung der Formel (IV), worin Ar 3,¢-Dimethogyphenyl ist, ungefähr 90%. Die reine Verbindung der Formel (IV) ist für die nachfolgenden Bearbeitungsverfahren geeigneter als die Gemisohe von Isomeren, das in der Stufe (A) des alten Verfahrens hergestellt wurde.
- Die Art des Substituenten in dem ß-substituierten Propionitril der Stufe (1) ist nicht kritisch, weil er während der Reaktion ausgeschieden wird.
- Durch die neuen Verfahrensstufen (1) und (2) wurde die Stufe (B) durch eine erhöhte Ausbeute ersetzt. Bei der Stufe (2) wird eine Verbindung der Formel (IV) meist vollständig in eine Verbindung der Formel (V) umgewandelt. Die letztere Verbindung ist normalerweise, wenn sie gereinigt ist, ein niederschmelzender Feststoff, der entweder roh oder rein. geeignet ist zum Umsetzen mit Guanidin unter Bildung des gewünschten 3-Benzylpyrimidins der Formel (III) mit einer Ausbeute von über 80wie in der Stufe (3).
- Nach der vorliegenden Erfindung werden daher geschaffen: a) Ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III), das'die Reaktion einer Verbindung-der Formel (V) mit Guanidin umfaßt, -b) ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Pormel (V), das die Realion einer-Verbindung der Formel.- (IV) mit Methanol, in Gegenwart von überschüssigem Methoirid-ion umfaßt, c) ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel-(IV), das die Reaktion eines aromatischen Aldehyds ArCHO mit einem ß -substituierten Proyionitril, unter den hier gekennzeichneten Bedingungen, umfaßt und d) eine Verbindung der Formel (V) .
- Die nachfolgenden 'Beispiele erläutern die Erfindung: Beispiel 1 (1) Herstellung von ß-Pgethoxy-a-(3,4,5-trimethoxybenzyliden)-propionitril Ein Reaktionsgefäß wurde mit 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (2 kg) und ß-Äthoxypropionitril (1,5 kg) beschickt. Eine vorgekühlte (5o0 Lösung von Natrium methoxid (1a62 kg) in Methanol (6 Liter) wurde langsam unter Rühren diesem Gemisch zugegeben. Die Innentemperatur wurde während des Mischens unter 35°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde dann 24 Stunden bei einer Temperatur zwischen 35 und 40C gerührt. Die Ausscheidung erfolgte nach 1y2 bis 2 Stunden. Nach 24 Stunden Reaktionsdauer wurde das Gemisch unter Rühren auf 0°C gekühlt und der sich ergebende, leicht gebräunte, kristalline Brei filtriert. Der Fettstoff wurde mit eiskaltem Methanol (1 Liter) und dann zweimal mit akltem Heaan (1 Liter Portionen) gewaschenem Nach Vakuumtrocknen bei 35 °C schmolz das Produkt bei 84 bis 860C und war im wesentlichen rein. Die Ausbeute war 84;4.
- (2) Herstellung von 3,4,5-Trimethoxy-a-(dimethoxymethyl)-hycirocinnamonitril Natrium-methoxid (65 g), Methanol (600 ml) und ß-Methoxya-(3,4,5 trimethoxybenzyliden)-propionitril (104 g) wurden in einem Rundbodenkolben (2 Liter Fassungsvermögen), der mit einen Rückflußkühler ausgestattet war, eingebracht. Das Gemisch wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei während dieser Zeit die Lösung dunkel wurde und zumeist schwarz zum Ende der Rückflußzeitdauer wurde. Das meiste des überschüssigen Methanols wurde dann im Vakuum entfernt, wodurch eine dicke, dunkle, ölige Masse zurückblieb. Diese wurde auf ungefähr 20°C gekühlt und- 'j' Liter Wasser zugegeben. Das Öl wurde abgetrennt und die wässrige =Schicht dakantiert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt *wurde mit dem Öl zusammengegeben und die sich ergebende ätherische Lösung wurde mit 'Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, wobei Holzkohle während dem Trocknen zugegeben wurde. Die Lösung wurde dann filtriert und der Äther verdampft. Das rückständige Öl war leicht- bis mitt eibraun in der Harbe und kristallisierte leicht beim Stehenlassen. Das kristalline Produkt kann durch Auskristallisieren aus Methanol in der Gegenwart von Holzkohle gereinigt werden, wobei es bei 68,5 bis 69,500 schmilzt. Sowohl das rohe als auch das auskristallisierte Material ist für die nachfolgende Cyclisierung mit Guänidin geeignet.
- (3) Herstellung von 2,4-Diamino--5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin Guanidin-hydrochlorid (29 g) wurde in absolutem Äthanol (100 ml) gelöst und diese Lösung auf einmal Natrium-methoxid (17 g) in absolutem Äthanol (100 ml), zur Herstellung einer alkoholischen Lösung der Guanidinbase, zugegeben. Die zusammengegebene Lösung wurde in einem Eisbad, zur vollständigen Ausscheidung von Natrium-chlorid abgeschreckt und filtriert. Rohes 3,4,5-Trimethoxy-a-(dimethoxymethyl)-hydrocinnamonitril (29,6 g) wurde dem klaren Filtrat zugegeben und die Lösung 20 Stunden unter gückfluß genommen. 1/3 des Alkohols wurde dann abdestilliert und der verbleibende Rückstand unter Rühren gekühlt. Der Feststoff wurde dann abfiltriert, mit kaltem absolutem Äthanol (25 ml), dann mit kaltem Aceton und schließlich mit Äther gewaschen. Nach Trocknen wog das rohe Produkt (Schmelzpunkt 197 bis 1990C) 25 g. (Ausbeute 86%) Weitere Reinigung kann nach bekannten Verfahren durchgeführt werden.
- Wenn kristallisiertes Acetal verwendet wurde, war die Ausbeute leicht höher (88 bis 90%).
Beispiel 2 (1) Herstellung von ß-Methoxy=a-veratryliden-propionitril Eine Lösung von Natrium-methoxid (166 g) in Methe,nol (700 ml).. gekühlt auf 50G, wurde langsam einem gerührten Gemisch von Yeraträldehyd (166 g) und ß-Äthoxypropionitril (150 g), die unter 350G gehalten wurde, zugegeben. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei 30 bis 400C gerührt, und der Feststoff begann sich nach ungefähr 2 Stunden dieser Zeitdauer abzutrennen. Die breiige Masse wurde unter Rühren bei 00C gekühlt, fil- triert und nacheinander mit kaltem Methanol und kaltem He- xan gewaschen. Das Produkt wog 210 bis 220 g, (92 bis 94#o Ausbeute) Schmelzpunkt bei 73 bis 740C. (2) Herstellung von 3,4-Dimethoxy-a-(dimethoxymethyl)- hydrocinnamonitril Natrium-methoxid (45 g), Methanol (500 ml) und ß Methoxy-«- veratryliden-propionitril (46 g)-wurden in einem Rundboden- kolben (1 Liter Fassungsvermögen), der mit einem RückfluB- kühler und einem Trocknungsrohr ausgestattet war, einge- bracht. Die Lösung wurde dann unter Rückfluh genommen und das Produkt, wie in Beispiel 1 (2) beschrieben, erhalten. Die Rohausbeute war 75%.- (3) Herstellung von 2 , 4®Diamino®5 ®(3 g , q, g -dimethoaybenzyl) - pyrimidin Eine Lösung der Guanidinbase aas Guanidin®hydr®.®Xid (27 g) und Natrium methoxid (16 g) in absolutem Äthanol -(150 m1) wurde mit rohem Veratryl-acetal von Beispiel 1 (2) (26,5 g) 20 Stunden unter Rückfluß genommen. Das Produkt wurde wie in Beispiel 1 (3) beschrieben, zur Bildung einer Ausbeute von 15 g, isoliert. Eine weitere Ausbeute (8 g) wurde nach Konzentrieren des Filtrats auf 50 ml erhalten. Die kombi- nierte Ausbeute, war ungefähr 85%. Beispiel 3 (1) Herstellung von ß-Methoxy-a-(3' , 4' -dimetho@r-5' -br om- benzyliden)-propionitril 5-Bromveratraldehyd (20 g) und ß-Äthoxypropionitril (16 g) "Jurden in einer Lösung von Natrium-methoxid (17 g) in Me- thanol (80 ml) genau vrie in Beispiel 1 (1) beschrieben, um- gesetzt. Das Produkt wurde als kristalliner Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 80 bis 82C (Ausbeute 15 g, 57i0) er- halten. (2) Herstellung von 3, 4-Dimethoxy-5-brom-a-(dimethoxymethyl) hydrocinnamonitril ß-Methoxy-a-(3',4'-dimethoxy-5'-brombenzyliden)-propionitril (12 g) wurde 24 Stunden in einer Lösung von Natrium-methoxid (7 g) in Methanol (100 ml) unter Rückflug genommen und wie in Beispiel 1 (1) beschrieben, aufgearbeitet. Das rohe Ace- talprodukt wog 12 g. (3) Herstellung von 2,¢-Diamino-5-(3t,4'-dmethoxy-5'- brombenzyl)-pyrimidin Das rohe Acetal aus Beispiel 1 (2) (5 g) wurde 20 Stunden mit absolutem Äthanol (60 ml), welches die Guanidinbas e von Guanidin=hydrochlorid (6 g) und T@Tatrium-methoxid (¢ g) ent- hielt, unter Rückiluß genommen. Die Aufarbeitung wurde ge- nau so, wie in Beispiel 1 (3) beschrieben, durchgeführt: Das produkt wog 4 g (80ja Ausbeute) und schmort bei 202 bis 2 04°C.
Claims (2)
- F a t e n t ans p r ü c h e 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III) worin Ar eine Phenylgruppe, wahlweise substituiert mit Alkoxy, Alkyl, Amino, Dialkylamino oder Halogen oder .CH:CH.CH:CH. ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (V) mit Guanidin umgesetzt wird.
- 2. Verfahren gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (V) hergestellt wird durch Umsetzen einer Verbindung der Formei. (IV) mit Methanol in der Anwesenheit von überschüssigem Methoxidion. 3. Verfahren gemäß Anspruch 2 dadurch gekennzeichnet, daB die Verbindung der Formel (IV) hergestellt wird durch Umsetzen eines Aldehyds ArCH0 mit einem ß-substituierten propionitril der Formel (VI) ROCH 2CH2CN (VI) worin R eine Alkylgruppe von 1 bis 4 Kohlenst ofat omen ist bei einer Temperatur unter ungefähr 400C in methanolischer Lösung, die einen Überschuß an Methoxid-ion enthält. ¢. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV) worin Ar eine Phenylgruppe, wahlweise substituiert mit A1-koxy, Alkyl, Amino, Dialkylamino oder Halogen oder .CH:CH.CH:CH. ist, dadurch gekennzeichnet, daß Aldehyd ArCHO umgesetzt wird mit einem ß-substituierten Propionitril der Formel (VT) ROCH 2CH2CN (VI) worin R eine Alkylgruppe mit von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist bei einer Temperatur unter ungefähr 400C in methanolischez Lösung, die überschüssiges Met hoxid-ion enthält. 5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (-ii I ) worin Ar eine Phenylgruppe, wahlweise substituiert mit Alkoxy, Alkyl, Amino, Dialkylamino oder Halogen oder i St .CH:CH.CH:CH.%`dadurch gekennzeichnet, daß es umfaßt (1 .) das Umsetzen eines Aldehyds Ar CHO mit einem ß-substituierten Propionitril der Formel (VI) ROCH 2CH2CN (VI) worin R eine Alkylgruppe mit von 1 bis 4 Kohlenst offat omen ist bei einer Temperatur unter ungefähr 40C in methanolischer Lösung, das überschüssiges Methoxid-ion enthält, zur Herstellung'einer Verbindung der Formel (IV) (2.) das Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV) mit Methanol in Gegenwart von überschüssigem Methoxid-ion zur Herstellung einer Verbindung der Formel (V) und (3.) das Umsetzen einer Verbindung der Formel (V) mit Guanidin zur Herstellung einer Verbindung der Formel (2V). 6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 2 bis 5 dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration des Methoxid-ions ungefähr drei Äquivalente ist. 7. Verfahren gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, daß Ar eine Phenylgruppe, wahlweise substituiert mit Alkoxy und Halogen ist,' B. Verfahren.gemäß Anspruch 7 dadurch gekennzeichnet, daß das Halogen. Brom ist. Verfahren gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche dadurch-gekennzeichnet, daß Alkoxy Methoxy ist: 1,0. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 und 9 dadurch -gekennzeichnet, daß' Ar eine 3, 4-Dimethoxyphenylgruppe ist. 11. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 und g dadurch-gekennzeichnet, daß Ar 3,¢,5-Trimethoxyphenylgruppe ist 0 12. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 dadurch gekennzeichnet, daß Ar eine 5-Brom-3,¢-dimethoxyphenylgruppe ist.
13. Verbindung der Formel (III) worin Ar eine Phenylgruppe, wahlweise substituiert mit Alkoxy, Alkyl, Amino, Dialkylamino oder Halogen oder .CH:CH.CH:CH. ist, wenn sie nach dem Verfahren, gemäß ir- gendeinem der Ansprüche 1 bis 9 hergestellt ist. 14. 2,4-Diamino-5-(3',4'-dimethoxyybenzyl)-pyrimidin, wenn nach dem Verfahren gemäß Anspruch 10 hergestellt. 15 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin, wenn nach dem Verfahren gemäß Anspruch 11 hergestellt. 16. 2,4-Diamino-5-(5'-brom-31,41-dimethoxybenzyl)-pyrimi- din, wenn nach dem Verfahren gemäß Anspruch 12 hergestellt.
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