DE4333659A1 - 4-Arylmethyl-1H-pyrazol-3-amine, deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
4-Arylmethyl-1H-pyrazol-3-amine, deren Salze und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft 4-Arylmethyl-1H-pyrazol-3-amine der Formel I
worin Ar ausgewählt ist aus der Reihe der Substituenten:
Phenyl;
Phenyl, substituiert mit einem bis drei Substituenten aus der Gruppe Alkoxy (C1-3);
Phenyl, substituiert mit einem Substituenten aus der Gruppe Alkyl (C1-3), Halogen, Dialkylamino (C1-3) und Methylendioxy;
Naphthyl;
Furyl;
Thienyl;
wobei die beiden letzteren als Hetaryl bezeichnet werden,
sowie Salze der 4-Aryl(Hetaryl)methyl-1H-pyrazol-3-amine mit der allgemeinen Formel I * HX
Phenyl;
Phenyl, substituiert mit einem bis drei Substituenten aus der Gruppe Alkoxy (C1-3);
Phenyl, substituiert mit einem Substituenten aus der Gruppe Alkyl (C1-3), Halogen, Dialkylamino (C1-3) und Methylendioxy;
Naphthyl;
Furyl;
Thienyl;
wobei die beiden letzteren als Hetaryl bezeichnet werden,
sowie Salze der 4-Aryl(Hetaryl)methyl-1H-pyrazol-3-amine mit der allgemeinen Formel I * HX
worin Ar die oben genannte Bedeutung hat und X ausgewählt ist aus der Gruppe Halogen,
vorzugsweise Chlor,
und drei Verfahren zu deren Herstellung, die im folgenden mit Verfahren A-C angesprochen werden.
und drei Verfahren zu deren Herstellung, die im folgenden mit Verfahren A-C angesprochen werden.
Das Verfahren A geht von 3-Aryl-2-(dialkoxymethyl)-propannitrilen der allgemeinen Formel II
aus
worin Ar die vorstehende Bedeutung hat und R Alkyl (C1-3) darstellt,
die nach dem nachstehend erwähnten Rhodium(I)-katalysierten Verfahren aus 3-Aryl-2-(alk
oxymethyl)-2-propennitrilen der Formel III
worin Ar die vorstehende Bedeutung hat und R′ Alkyl (C1-3) darstellt,
leicht erhältlich sind. Dieses Rhodium(I)-katalysierte Verfahren wird in der gleichzeitig einge reichten Patentanmeldung des Anmelders mit dem Titel "Verfahren zur Herstellung von 3- Aryl-2-(dialkoxymethyl)-propannitrilen und ihre Umsetzung zu 5-Arylmethyl-2,4-diamino pyrimidinen, insbesondere von Trimethoprim", eingereicht mit dem internen Aktenzeichen AZ: E/P 001, ausführlich beschrieben.
leicht erhältlich sind. Dieses Rhodium(I)-katalysierte Verfahren wird in der gleichzeitig einge reichten Patentanmeldung des Anmelders mit dem Titel "Verfahren zur Herstellung von 3- Aryl-2-(dialkoxymethyl)-propannitrilen und ihre Umsetzung zu 5-Arylmethyl-2,4-diamino pyrimidinen, insbesondere von Trimethoprim", eingereicht mit dem internen Aktenzeichen AZ: E/P 001, ausführlich beschrieben.
Die 3-Aryl-2-(dialkoxymethyl)-propannitrile der Formel II werden in einem wasserhaltigen
Lösungsalkohol (C1-3) in Gegenwart von etwa drei Äquivalenten Hydrazindihydrochlorid und
einer Säure, vorzugsweise konzentrierter Salzsäure, zwei bis fünf Stunden erhitzt. Nach dieser
Zeit wird der Lösungsalkohol über ein bis zwei Stunden hinweg kontinuierlich abdestilliert und
durch gleiche Mengenanteile Wasser ersetzt. Nach dem Abkühlen wird die saure, wäßrige
Lösung zur Entfernung organischer Anteile mit Diethylether extrahiert, dann wird mit einer
Base, vorzugsweise mit Natriumcarbonat, alkalisch gestellt und anschließend mit einem
Gemisch aus Diethylether und Essigsäureethylester extrahiert. Die Produktextrakte, die rohes
4-Arylmethyl-1H-pyrazol-3-amin der Formel I enthalten, werden vereinigt, mit Natriumsulfat
getrocknet und im Fall der Aufarbeitung zu freien 4-Arylmethyl-1H-pyrazol-3-aminen der
Formel I im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, wobei ein Öl zurückbleibt, das in einzelnen
Fällen kristallisiert. Im Fall der Aufarbeitung zu den Salzen mit der Formel I*HX wird der
Extrakt im Vakuum auf etwa ein Drittel des ursprünglichen Volumens eingeengt und
anschließend mit einer Lösung von Halogenwasserstoff in Diethylether versetzt. Die
ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und im Vakuum über Blaugel/Paraffin getrocknet.
Beim Verfahren B wird direkt von den 3-Aryl-2-(alkoxymethyl)-2-propennitrilen der Formel
III
ausgegangen, die in bekannter Weise durch Kondensation von Arylcarbaldehyden mit 3-
Alkoxypropannitrilen zugänglich sind [P. Stenbuck, R. Baltzly, H. M. Hood, J Org. Chem.
1963, 28, 1983-1988; R. M. Cresswell, J. W. Mentha, B. S. Hurlbert (Wellcome Foundation
Ltd., London), DOS 1 620 729, 1966; Konkordanz zu Neth. Appl. 6 609 626, 1967; Chem.
Absfr. 1967, 67, 54157h].
Diese Propennitrile der Formel III werden gemäß einem Verfahren, das von dem Patentan
melder in der gleichzeitig eingereichten Patentanmeldung mit dem Titel "Verfahren zur
Herstellung von 3-Aryl-2-(dialkoxymethyl)-propannitrilen und ihre Umsetzung zu 5-Arylme
thyl-2,4-diamino-pyrimidinen, insbesondere von Trimethoprim", eingereicht mit dem internen
Aktenzeichen AZ: E/P 001, ausführlich beschrieben wurde, in einem Lösungsalkohol zur Ent
fernung von gelöstem Sauerstoff kurze Zeit unter Stickstoff und unter Rückfluß erhitzt. Dann
werden 0.5-1 Molprozent Rhodium(I)-Katalysator, vorzugsweise Tris(triphenylphosphin)
rhodium(I)-chlorid (Wilkinson-Katalysator), und 5 bis 20 Molprozent Alkalimetallalkoxid, vor
zugsweise Natriummethoxid, oder Alkali(Erdalkali)metallcarbonat, vorzugsweise wasserfreies
Kaliumcarbonat, zur siedenden Lösung gegeben und diese am Rückfluß gehalten bis ein Dünn
schichtchromatogramm kein Edukt mehr zeigt (Dauer etwa 1 bis 10 Stunden). Die Reaktions
lösung enthält dann 3-Aryl-2-(dialkoxymethyl)-propannitril der Formel II und/oder ein (E)/(Z)-
Gemisch von 3-Aryl-2-(alkoxymethylen)-propannitril der Formel V.
Anschließend werden etwa 3 Äquivalente Hydrazindihydrochlorid zusammen mit etwas Wasser
und etwas konzentrierter Salzsäure zum Reaktionsgemisch gegeben und es wird weiter wie im
Verfahren A vorgegangen.
Das Verfahren C geht von 3-Aryl-2-(aminomethylen)-propannitrilen der Formel IV
aus, vorzugsweise von 3-Aryl-2-(phenylaminomethylen)-propannitrilen (R¹ = Phenyl, R² = H),
die nach literaturbekanntem Verfahren [R. M. Cresswell, J. W. Mentha, R. Seaman (Wellcome
Foundation), DOS 2 010 166, 1970; Chem. Abstr. 1971, 74, 12856z] durch Kondensations
reaktion von Arylcarbaldehyden und 3-Aminopropannitrilen leicht zugänglich sind.
Diese 2-(Aminomethylen)-propannitrile der Formel IV reagieren mit Hydraziniumsalz in
wäßrig alkoholischer Lösung schon bei Raumtemperatur über mehrere Stunden hinweg zu den
Titelverbindungen der Formel I bzw. I*HX. Die Durchführung der Reaktion in der Siedehitze
in Gegenwart von Säure verkürzt einerseits die Reaktionsdauer auf etwa eine Stunde und
erhöht andererseits die Ausbeute an 4-Arylmethyl-1H-pyrazol-3-amin der Formel I oder deren
Salze mit der Formel I*HX. Die 4-Arylmethyl-1H-pyrazol-3-amine I werden nach Extraktion
und säulenchromatographischer Reinigung in guter Qualität erhalten.
Die folgenden 4-Arylmethyl-1H-pyrazol-3-amine der Formel I und -3-aminhydrochloride der
Formel I*HCl wurden nach den erfindungsgemäßen Verfahren A-C hergestellt:
Die so hergestellten Titelverbindungen I bzw. I*HCl zeigen die nachfolgenden charakteristi
schen ¹H-NMR-δ-Werte in [D₆]Dimethylsulfoxid:
Die erfindungsgemäßen Verfahren ermöglichen die Herstellung von in 4-Stellung arylmethyl
substituierten 1H-Pyrazol-3-aminen von denen es bisher noch keine Vertreter mit der ge
nannten Substitution gibt. Die 4-Arylmethyl-1H-pyrazol-3-amine der Formel I sowie ihre
Salze mit der Formel I*HX zeigen antibakterielle Wirkung und bieten auch Aussichten auf
Anwendungen im Bereich der Heilkunde, insbesondere als Anxiolytika und Sedativa. Darüber
hinaus sind sie Ausgangsprodukte für die Herstellung von 3-Arylmethyl-pyrazolo[1,5-
a]pyrimidinen und 8-Arylmethyl-pyrazolo[5,1-c]triazinen mit antikonvulsiver,
antiepileptischer, muskelrelaxierender, anxiolytischer oder sedativer Wirkung. Zu
Offenbarungszwecken wird ausdrücklich auf die gleichzeitig eingerechte Patentanmeldung
des Anmelders mit dem Titel "Arylmethylsubstituierte Pyrazolo-azine, insbesondere 3-Aryl
methyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine und Verfahren zur Herstellung von 8-Arylmethyl
pyrazolo[5,1-c][1,2,4]triazinen", eingereicht mit dem internen Aktenzeichen AZ: E/P 003,
hingewiesen.
Die folgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von 4-
Arylmethyl-1H-pyrazol-3-aminen der Formel I und deren Salze der Formel I * HX.
4.88 g (25 mmol) 2-(Dimethoxymethyl)-3-(2-furyl)-propannitril IIn und 7.9 g (75.3 mmol)
Hydrazindihydrochlorid werden in einem Gemisch aus 100 ml Ethanol, 20 ml Wasser und 5 ml
konzentrierter Salzsäure 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei gegen Ende der Reak
tionszeit das Ethanol kontinuierlich abdestilliert und durch gleiche Mengenanteile Wasser er
setzt wurde. Die saure, rote Lösung wird mit Diethylether ausgeschüttelt, mit festem Natrium
carbonat alkalisch gestellt und viermal mit 75 ml eines Gemisches von Diethylether und Essig
säureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Natriumsulfat ge
trocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Es werden 2.05 g (50.3%) braunes, harz
artiges Produkt erhalten, das nach ¹H- und ¹³C-NMR-Daten identisch mit dem in Beispiel
Nr. 6 beschriebenen Produkt ist.
DC: Rf = 0.30 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 10 : 1).
DC: Rf = 0.30 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 10 : 1).
Der Substanzfleck wurde durch eine Sprühreaktion [s. Anfärbereagenzien für die Dünn
schicht- und Papierchromatographie, E. Merck, Darmstadt, 1984, S. 25, Nr.77] als aroma
tisches Amin identifiziert (rote Farbe). Entsprechend wurde auch bei der Herstellung der weite
ren 1H-Pyrazol-3-amine der Formel I verfahren.
1.1 g (5 mmol) 2-(Methoxymethyl)-3-(4-dimethylaminophenyl)-2-propennitril IIIi werden in
60 ml wasserfreiem Ethanol gelöst und zur Entfernung von Sauerstoff 30 Minuten unter
Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Dann werden 25 mg (0.027 mmol, 0.54 mol%)
Wilkinson-Katalysator und 50 mg (0.36 mmol) wasserfreies Kaliumcarbonat zur siedenden
Lösung gegeben und das Reaktionsgemisch für 10 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach dem
Abkühlen werden 1.6 g (15.2 mmol) Hydrazindihydrochlorid und 10 ml konzentrierte
Salzsäure zum Reaktionsgemisch gegeben und dieses weitere 7 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Die saure Reaktionslösung wird mit Wasser versetzt, mit Diethylether ausgeschüttelt
und danach mit festem Natriumcarbonat alkalisch gestellt. Danach wird die Lösung mehr
mals mit einem Diethylether/Essigsäureethylester-Gemisch extrahiert. Die organischen Ex
trakte werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet, mit 4 g Kieselgel versetzt und vom Lö
sungsmittel befreit. Der feste Rückstand wird an Kieselgel (4.5 × 15 cm) mit Dichlor
methan/Methanol 20 : 1 als Laufmittelgemisch chromatographiert. Die Eluate werden vereinigt
und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 0.48 g (44.4%) orangefarbenes Harz,
das nach den ¹H-NMR-Daten mit dem nach Beispiel Nr. 5 erhaltenen Pyrazol-3-amin Ii
identisch ist.
DC: Rf = 0.44 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 10 : 1).
DC: Rf = 0.44 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 10 : 1).
3.24 g (10 mmol) 3-(2,4,6-Trimethoxyphenyl)-2-(phenylaminomethylen)-propannitril IVe und
3.15 g (30 mmol) Hydrazindihydrochlorid werden in einem Gemisch aus 50 ml Ethanol, 20 ml
Wasser und 1 ml konzentrierter Salzsäure eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem
Abkühlen wird die Reaktionslösung mit festem Natriumcarbonat alkalisch gestellt, das Ethanol
im Vakuum weitgehend entfernt und die verbleibende wäßrige Lösung viermal mit 100 ml
Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der harzartige Rückstand wird an
Kieselgel (5 × 14 cm) mit Essigsäureethylester als Laufmittel chromatographiert, die erhaltenen
Eluate werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 2.15 g
(81.7%) farblosen Feststoff, der aus Diethylether umkristallisiert wird.
Schmp. = 159-161°C (Diethylether).
DC: Rf = 0.45 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 10 : 1).
Elementaranalyse: für C₁₃H₁₇N₃O₃ berechnet: C 59.30%, H 6.51%, N 15.96%, gefunden: C 59.29%, H 6.42%, N 15.53%.
Massenspektrum (EI): für C₁₃H₁₇N₃O₃ berechnet: 263.1266, gefunden: 263.1194 m/z (%) = 264 (14.9), 263 (100) [M⁺], 262 (11.0), 248 (18.4) [M⁺-CH₃], 232 (59.7), 230 (10.4), 217 (11.5), 216 (12.9), 201(11.5), 186 (11.4), 168 (45.2) [M⁺-C₄H₅N₃], 167 (13.1), 162 (11.9), 155 (11.9), 151 (10.0),150 (23.9), 139 (12.7), 133 (20.5), 132 (11.2), 120 (10.2), 117 (17.0), 101(31.1), 96 (49.9) [C₄H₆N₃], 95 (15.1), 82 (13.9), 75 (10.0), 70 (32.1), 65 (11.7), 43 (12.9).
Schmp. = 159-161°C (Diethylether).
DC: Rf = 0.45 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 10 : 1).
Elementaranalyse: für C₁₃H₁₇N₃O₃ berechnet: C 59.30%, H 6.51%, N 15.96%, gefunden: C 59.29%, H 6.42%, N 15.53%.
Massenspektrum (EI): für C₁₃H₁₇N₃O₃ berechnet: 263.1266, gefunden: 263.1194 m/z (%) = 264 (14.9), 263 (100) [M⁺], 262 (11.0), 248 (18.4) [M⁺-CH₃], 232 (59.7), 230 (10.4), 217 (11.5), 216 (12.9), 201(11.5), 186 (11.4), 168 (45.2) [M⁺-C₄H₅N₃], 167 (13.1), 162 (11.9), 155 (11.9), 151 (10.0),150 (23.9), 139 (12.7), 133 (20.5), 132 (11.2), 120 (10.2), 117 (17.0), 101(31.1), 96 (49.9) [C₄H₆N₃], 95 (15.1), 82 (13.9), 75 (10.0), 70 (32.1), 65 (11.7), 43 (12.9).
2.78 g (10 mmol) 3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-(phenylaminomethylen)-propannitril IVf und
3.15 g (30 mmol) Hydrazindihydrochlorid werden in einem Gemisch aus 60 ml Ethanol und
10 ml Wasser zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach 0.5 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit festem Natriumcarbonat
alkalisch gestellt, das Ethanol im Vakuum weitgehend entfernt und die verbleibende wäßrige
Lösung viermal mit 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte werden
vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der ölige
Rückstand wird an Kieselgel (3.5 × 10 cm) mit Dichlormethan/Methanol 20 : 1 als Laufmittel
gemisch chromatographiert, die erhaltenen Eluate werden vereinigt und im Vakuum vom
Lösungsmittel befreit. Man erhält 1.8 g (82.5%) farblosen Feststoff.
Schmp.= 109-113°C (Ethanol).
DC: Rf = 0.44 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 10 : 1).
Elementaranalyse: für C₁₁H₁₁N₃O₂ berechnet: C 60.82%, H 5.10%, N 19.34%, gefunden C 61.11%, H 5.18%, N 19.52%.
Schmp.= 109-113°C (Ethanol).
DC: Rf = 0.44 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 10 : 1).
Elementaranalyse: für C₁₁H₁₁N₃O₂ berechnet: C 60.82%, H 5.10%, N 19.34%, gefunden C 61.11%, H 5.18%, N 19.52%.
2.77 g (10 mmol) 3-(4-Dimethylaminophenyl)-2-(phenylaminomethylen)-propannitril IVi und
3.15 g (30 mmol) Hydrazindihydrochlorid werden in einem Gemisch aus 50 ml Ethanol, 20 ml
Wasser und 1 ml konzentrierter Salzsäure eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem
Abkühlen wird die Reaktionslösung mit festem Natriumcarbonat alkalisch gestellt, das Ethanol
im Vakuum weitgehend entfernt und die verbleibende wäßrige Lösung viermal mit 100 ml
Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der harzartige Rückstand wird an
Kieselgel (5 × 20 cm) mit Essigsäureethylester als Laufmittel chromatographiert, die erhaltenen
Eluate werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 1.82 g
(84. 1%) leicht braungefärbte Kristalle.
Schmp.= 99.5°C (Essigsäureethylester).
DC: Rf= 0.44 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 10 : 1).
Elementaranalyse: für C₁₂H₁₆N₄ berechnet: C 66.64%, H 7.46%, N 25.90%, gefunden: C 66.64%, H 7.40%, N 25.68%.
Schmp.= 99.5°C (Essigsäureethylester).
DC: Rf= 0.44 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 10 : 1).
Elementaranalyse: für C₁₂H₁₆N₄ berechnet: C 66.64%, H 7.46%, N 25.90%, gefunden: C 66.64%, H 7.40%, N 25.68%.
2.24 g (10 mmol) 3-(2-Furyl)-2-(phenylaminomethylen)-propannitril IVn und 3.15 g
(30 mmol) Hydrazindihydrochlorid werden in einem Gemisch aus 50 ml Ethanol, 20 ml Wasser
und 1 ml konzentrierter Salzsäure eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen
wird das Gemisch mit festem Natriumcarbonat alkalisch gestellt, das Ethanol im Vakuum
entfernt und die verbleibende wäßrige Lösung viermal mit 100 ml Essigsäureethylester extra
hiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vaku
um vom Lösungsmittel befreit. Der ölige Rückstand wird an Kieselgel (5 × 20 cm) mit Essig
säureethylester als Laufmittel chromatographiert, die erhaltenen Eluate werden vereinigt und
im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 1.38 g (84.6%) braunes Öl, das zu einem
hellbraunen Feststoff erstarrt, der aus Diethylether umkristallisiert wird.
Schmp.= 52°C (Diethylether).
DC: Rf= 0.30 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 10 : 1).
Elementaranalyse: für C₈H₉N₃O berechnet: C 58.88%, H 5.56%, N 25.75%, gefunden: C 59.12%, H 5.55%, N 25.69%.
Schmp.= 52°C (Diethylether).
DC: Rf= 0.30 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 10 : 1).
Elementaranalyse: für C₈H₉N₃O berechnet: C 58.88%, H 5.56%, N 25.75%, gefunden: C 59.12%, H 5.55%, N 25.69%.
5.7 g (21.5 mmol) 2-(Dimethoxymethyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propannitril IIc und 6.8 g
(64.8 mmol) Hydrazindihydrochlorid werden in 70 ml Ethanol, 70 ml Wasser und 10 ml kon
zentrierte Salzsäure 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Gemisch mit Natrium
carbonat neutral gestellt und das Ethanol im Vakuum entfernt. Der wäßrige Rückstand wird
wieder angesäuert und zweimal mit Diethylether ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird an
schließend alkalisch gestellt und mehrmals mit einem Diethylether/Essigsäureethylester-
Gemisch extrahiert. Diese organischen Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet und im
Vakuum auf etwa ein Drittel eingeengt. Nach Zugabe von Chlorwasserstoff in Diethylether
werden 5.08 g (87.6%) schwach beigefarbener, mikrokristalliner Feststoff erhalten. Durch
Lösen in Ethanol und Ausfällen mit Diethylether wird das Pyrazol-3-aminhydrochlorid Ic*HCl
analysenrein erhalten.
Schmp.= 176°C (Zersetzung und Sublimation, ab 192°C klare Schmelze).
DC: Rf = 0.43 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 10 : 1; als freigesetztes Amin).
Elementaranalyse: für C₁₂H₁₆ClN₃O₂ berechnet: C 53.44%, H 5.98%, Cl 13.14%, N 15.58%, gefunden: C 53.62%, H 6.08%, Cl 13.16%, N 15.48%.
Schmp.= 176°C (Zersetzung und Sublimation, ab 192°C klare Schmelze).
DC: Rf = 0.43 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 10 : 1; als freigesetztes Amin).
Elementaranalyse: für C₁₂H₁₆ClN₃O₂ berechnet: C 53.44%, H 5.98%, Cl 13.14%, N 15.58%, gefunden: C 53.62%, H 6.08%, Cl 13.16%, N 15.48%.
Zu einer Lösung von 4 g (13.5 mmol) 2-(Dimethoxymethyl)-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-pro
pannitril in 60 ml Ethanol werden 5.7 g (54.5 mmol) Hydrazindihydrochlorid, 10 ml Wasser
und 0.5 ml konzentrierte Salzsäure gegeben und dieses Gemisch wird 8 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit Natriumcarbonat neutralisiert und
das Ethanol im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, angesäuert und
mehrmals mit Diethylether extrahiert. Die wäßrige Phase wird anschließend alkalisch gestellt
und mehrmals mit einem Diethylether/Essigsäureethylester-Gemisch extrahiert. Die organi
schen Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum auf etwa ein Drittel
eingeengt und mit Chlorwasserstoff in Diethylether versetzt. Es fallen farblose Kristalle aus,
von denen abgesaugt wird und die im Vakuum über Blaugel/Paraffin getrocknet werden. Es
werden 3.2 g (78.2%) farblose Mikrokristalle erhalten.
Schmp.= 177°C (Zersetzungsbeginn, klare Schmelze ab 196°C).
DC: Rf = 0.43 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 10 : 1; als freigesetztes Amin).
Elementaranalyse: für C₁₃H₁₈ClN₃O₃ berechnet: C 52.09%, H 6.05%, Cl 11.83%, N 14.02%, gefunden: C 52.17%, H 6.03%, Cl 11.78%, N 13.89%.
Schmp.= 177°C (Zersetzungsbeginn, klare Schmelze ab 196°C).
DC: Rf = 0.43 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 10 : 1; als freigesetztes Amin).
Elementaranalyse: für C₁₃H₁₈ClN₃O₃ berechnet: C 52.09%, H 6.05%, Cl 11.83%, N 14.02%, gefunden: C 52.17%, H 6.03%, Cl 11.78%, N 13.89%.
In analoger Weise wurden auch die Pyrazol-3-aminhydrochloride Ia*HCl und Ib*HCl herge
stellt (siehe entsprechende Tabelle im Teil der Beschreibung).
10.16 g (50 mmol) 2-(Methoxymethyl)-3-(4-methoxyphenyl)-2-propennitril IIIb werden in
150 ml wasserfreiem Methanol gelöst und 0.5 Stunden zur Entfernung von gelöstem Sauerstoff
bei schwachem Stickstoffstrom unter Rückfluß erhitzt. Dann werden mit 170 mg (0.18 mmol,
0.37 mol%) Wilkinson-Katalysator und 200 mg (1.45 mmol) wasserfreies Kaliumcarbonat zur
siedenden Lösung hinzugegeben und das Reaktionsgemisch für weitere 5 Stunden am Rückfluß
gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch im Vakuum auf 75 ml eingeengt und mit
15.75 g (150 mmol) Hydrazindihydrochlorid, 75 ml Wasser und 20 ml konzentrierter Salzsäure
versetzt. Dieses Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend
wird über weitere 3.5 Stunden kontinuierlich Methanol abdestilliert und durch die gleiche
Menge an Wasser ersetzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung zweimal mit
Diethylether ausgeschüttelt, alkalisch gestellt und mehrmals mit einem Diethylether/Essigsäure
ethylester-Gemisch extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Natriumsulfat
getrocknet und auf etwa ein Drittel des Volumens eingeengt. Nach der Zugabe von Chlor
wasserstoff in Diethylether werden 11.8 g (98.5%) schwach gelb gefärbte Mikrokristalle
erhalten.
Schmp.= 144°C (Zersetzungs- und Sublimationsbeginn, ab 152°C klare Schmelze).
DC: Rf = 0.44 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 10 : 1; als freigesetztes Amin).
Elementaranalyse: für C₁₁H₁₄ClN₃O berechnet: C 55.12%, H 5.89%, Cl 14.79%, N 17.53%, gefunden: C 55.10%, H 5.90%, Cl 14.75%, N 17.25%.
Schmp.= 144°C (Zersetzungs- und Sublimationsbeginn, ab 152°C klare Schmelze).
DC: Rf = 0.44 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 10 : 1; als freigesetztes Amin).
Elementaranalyse: für C₁₁H₁₄ClN₃O berechnet: C 55.12%, H 5.89%, Cl 14.79%, N 17.53%, gefunden: C 55.10%, H 5.90%, Cl 14.75%, N 17.25%.
12.13 g (59.7 mmol) 2-(Methoxymethyl)-3-(2-methoxyphenyl)-2-propennitril IIIg werden in
150 ml wasserfreiem Ethanol gelöst und zur Entfernung von Sauerstoff 0.5 Stunden bei
schwachem Stickstoffstrom unter Rückfluß erhitzt. Dann werden 120 mg (0.13 mmol,
0.22 mol%) Wilkinson-Katalysator und 200 mg (1.45 mmol) wasserfreies Kaliumcarbonat zur
siedenden Lösung hinzugegeben und diese weitere 6.25 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach
dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit 18.8 g (179.1 mmol) Hydrazindihydrochlorid,
20 ml Wasser und 20 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Anschließend wird über 2 Stunden hinweg das Methanol kontinuierlich abdestilliert und
durch gleiche Mengen Wasser ersetzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung zweimal
mit Diethylether ausgeschüttelt, alkalisch gestellt und mehrmals mit einem Diethylether/Essig
säureethylester-Gemisch extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Natrium
sulfat getrocknet, im Vakuum auf etwa ein Drittel des Volumens eingeengt und mit Chlorwas
serstoff in Diethylether versetzt. Es werden 10.06 g (70.3%) farblose Mikrokristalle erhalten.
Schmp.= 130°C (Sublimations- und Zersetzungsbeginn, ab 143°C klare Schmelze).
DC: Rf = 0.45 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 10 : 1; als freigesetztes Amin).
Elementaranalyse: für C₁₁H₁₄ClN₃O berechnet: C 55.12%, H 5.89%, Cl 14.79%, N 17.53%, gefunden: C 55.17%, H 5.94%, Cl 14.99%, N 17.32%.
Schmp.= 130°C (Sublimations- und Zersetzungsbeginn, ab 143°C klare Schmelze).
DC: Rf = 0.45 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 10 : 1; als freigesetztes Amin).
Elementaranalyse: für C₁₁H₁₄ClN₃O berechnet: C 55.12%, H 5.89%, Cl 14.79%, N 17.53%, gefunden: C 55.17%, H 5.94%, Cl 14.99%, N 17.32%.
In völlig analoger Weise wurden auch die Pyrazol-3-aminhydrochloride Ia*HCl, Id*HCl,
Ie*HCl, If*HCl, Ih*HCl, Ij*HCl, Ik*HCl, Im*HCl und Io*HCl hergestellt (siehe
entsprechende Tabelle im Teil der Beschreibung).
2.78 g (10 mmol) 3-(3,4-Methylendioxyphenyl)-2-(phenylaminomethylen)-propannitril IVf und
3.15 g (30 mmol) Hydrazindihydrochlorid werden in einem Gemisch aus 60 ml Ethanol und
10 ml Wasser zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach 0.5 Stunden unter
Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit festem Natriumcarbonat
alkalisch gestellt, das Ethanol im Vakuum weitgehend entfernt und die verbleibende wäßrige
Lösung viermal mit 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Extrakte werden
vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der ölige
Rückstand wird an Kieselgel (3.5 × 15 cm) mit Essigsäureethylester als Laufmittel chroma
tographiert, die erhaltenen Eluate werden vereinigt und im Vakuum auf etwa ein Drittel des
ursprünglichen Volumens eingeengt. Von dem bei der Zugabe von Chlorwasserstoff in Diethyl
ether ausgefallenen Feststoff wird abgesaugt, und dieser wird im Vakuum über Blau
gel/Paraffin getrocknet. Man erhält 2.6 g (81.4%) farblose Mikrokristalle.
Schmp.= 140°C (Sublimations- und Zersetzungsbeginn, ab 155°C klare Schmelze).
DC: Rf = 0.44 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 10 : 1; als freigesetztes Amin).
Elementaranalyse: für C₁₁H₁₂ClN₃O₂ berechnet: C 52.08%, H 4.77%, Cl 13.97%, N 16.56%, gefunden: C 52.34%, H 4.72%, Cl 13.95%, N 16.62%.
Schmp.= 140°C (Sublimations- und Zersetzungsbeginn, ab 155°C klare Schmelze).
DC: Rf = 0.44 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 10 : 1; als freigesetztes Amin).
Elementaranalyse: für C₁₁H₁₂ClN₃O₂ berechnet: C 52.08%, H 4.77%, Cl 13.97%, N 16.56%, gefunden: C 52.34%, H 4.72%, Cl 13.95%, N 16.62%.
In analoger Weise wurden auch die Pyrazol-3-aminhydrochloride Ia*HCl, Ib*HCl, Ic*HCl,
Id*HCl, Ig*HCl, Ih*HCl, Ij*HCl, Ik*HCl, Il*HCl, Im*HCl und Io*HCl hergestellt (siehe
entsprechende Tabelle im Teil der Beschreibung).
Für einen Agar-Diffusionstest wurde ein Testblättchen mit 5 µg 4-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-
1H-pyrazol-3-aminhydrochlorid Id*HCl und ein Testblättchen mit 5 µg Trimethoprim (Sensi-
Disc der Firma Becton Dickinson) auf eine mit Staphylokokken (isoliert aus einer Patienten
urinprobe) beimpfte Kulturplatte gegeben. Nach der Inkubationszeit zeigten sich um beide
Testblättchen deutliche Hemmhöfe mit Radien von jeweils 16 mm Größe.
Claims (6)
1. 4-Aryl(Hetaryl)methyl-1H-pyrazol-3-amine der allgemeinen Formel I
worin Ar ausgewählt ist aus der Reihe der Substituenten:
Phenyl;
Phenyl, substituiert mit einem bis drei Substituenten aus der Gruppe Alkoxy (C1-3);
Phenyl, substituiert mit einem Substituenten aus der Gruppe Alkyl (C1-3), Halogen,
Dialkylamino (C1-3) und Methylendioxy;
Naphthyl;
Furyl;
Thienyl;
wobei die beiden letzteren als Hetaryl bezeichnet werden.
Phenyl;
Phenyl, substituiert mit einem bis drei Substituenten aus der Gruppe Alkoxy (C1-3);
Phenyl, substituiert mit einem Substituenten aus der Gruppe Alkyl (C1-3), Halogen,
Dialkylamino (C1-3) und Methylendioxy;
Naphthyl;
Furyl;
Thienyl;
wobei die beiden letzteren als Hetaryl bezeichnet werden.
2. Salze der 4-Aryl(Hetaryl)methyl-1H-pyrazol-3-amine gemäß Anspruch 1, mit der
allgemeinen Formel I*HX
worin Ar die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat und X ausgewählt ist aus der Gruppe
Halogen.
3. Verfahren zur Herstellung von 4-Aryl(Hetaryl)methyl-1H-pyrazol-3-aminen der Formel I
worin Ar ausgewählt ist aus der Reihe der Substituenten:
Phenyl;
Phenyl, substituiert mit einem bis drei Substituenten aus der Gruppe Alkoxy (C1-3);
Phenyl, substituiert mit einem Substituenten aus der Gruppe Alkyl (C1-3), Halogen, Dialkylamino (C1-3) und Methylendioxy;
Naphthyl;
Furyl;
Thienyl;
wobei die beiden letzteren als Hetaryl bezeichnet werden,
dadurch gekennzeichnet, daß ein 3-Aryl-2-(dialkoxymethyl)-propannitrile der allgemeinen Formel II worin Ar die vorstehende Bedeutung hat und R Alkyl (C1-3) darstellt,
in einem wasserhaltigen Alkohol in Gegenwart von Säure mit Hydraziniumsalzen in der Siede hitze zu den Titelverbindungen der Formel I umgesetzt werden.
Phenyl;
Phenyl, substituiert mit einem bis drei Substituenten aus der Gruppe Alkoxy (C1-3);
Phenyl, substituiert mit einem Substituenten aus der Gruppe Alkyl (C1-3), Halogen, Dialkylamino (C1-3) und Methylendioxy;
Naphthyl;
Furyl;
Thienyl;
wobei die beiden letzteren als Hetaryl bezeichnet werden,
dadurch gekennzeichnet, daß ein 3-Aryl-2-(dialkoxymethyl)-propannitrile der allgemeinen Formel II worin Ar die vorstehende Bedeutung hat und R Alkyl (C1-3) darstellt,
in einem wasserhaltigen Alkohol in Gegenwart von Säure mit Hydraziniumsalzen in der Siede hitze zu den Titelverbindungen der Formel I umgesetzt werden.
4. Verfahren zur Herstellung von 4-Aryl(Hetaryl)methyl-1H-pyrazol-3-aminen der Formel I
worin Ar ausgewählt ist aus der Reihe der Substituenten:
Phenyl;
Phenyl, substituiert mit einem bis drei Substituenten aus der Gruppe Alkoxy (C1-3);
Phenyl, substituiert mit einem Substituenten aus der Gruppe Alkyl (C1-3), Halogen, Dialkylamino (C1-3) und Methylendioxy;
Naphthyl;
Furyl;
Thienyl;
wobei die beiden letzteren als Hetaryl bezeichnet werden,
dadurch gekennzeichnet, daß 3-Aryl-2-(alkoxymethyl)-2-propennitrile der allgemeinen Formel III worin Ar die vorstehende Bedeutung hat und R′ Alkyl (C1-3) darstellt,
in einem wasserfreien Alkohol (ROH, wobei R Alkyl mit C1-3 bedeutet) unter Stickstoff atmosphäre in Gegenwart von einem Rhodium(I)-Katalysator und katalytischer Mengen Base 1 bis 10 Stunden erhitzt wird und nach Zugabe von Wasser, Säure und Hydraziniumsalz in der Siedehitze zu den Titelverbindungen der Formel I umgesetzt werden.
Phenyl;
Phenyl, substituiert mit einem bis drei Substituenten aus der Gruppe Alkoxy (C1-3);
Phenyl, substituiert mit einem Substituenten aus der Gruppe Alkyl (C1-3), Halogen, Dialkylamino (C1-3) und Methylendioxy;
Naphthyl;
Furyl;
Thienyl;
wobei die beiden letzteren als Hetaryl bezeichnet werden,
dadurch gekennzeichnet, daß 3-Aryl-2-(alkoxymethyl)-2-propennitrile der allgemeinen Formel III worin Ar die vorstehende Bedeutung hat und R′ Alkyl (C1-3) darstellt,
in einem wasserfreien Alkohol (ROH, wobei R Alkyl mit C1-3 bedeutet) unter Stickstoff atmosphäre in Gegenwart von einem Rhodium(I)-Katalysator und katalytischer Mengen Base 1 bis 10 Stunden erhitzt wird und nach Zugabe von Wasser, Säure und Hydraziniumsalz in der Siedehitze zu den Titelverbindungen der Formel I umgesetzt werden.
5. Verfahren zur Herstellung von 4-Aryl(Hetaryl)methyl-1H-pyrazol-3-aminen der Formel I
worin Ar ausgewählt ist aus der Reihe der Substituenten:
Phenyl;
Phenyl, substituiert mit einem bis drei Substituenten aus der Gruppe Alkoxy (C1-3);
Phenyl, substituiert mit einem Substituenten aus der Gruppe Alkyl (C1-3), Halogen, Dialkylamino (C1-3) und Methylendioxy;
Naphthyl;
Furyl;
Thienyl;
wobei die beiden letzteren als Hetaryl bezeichnet werden,
dadurch gekennzeichnet, daß 3-Aryl(Hetaryl)-2-(aminomethylen)-propannitrile der allgemeinen Formel IV worin Ar die vorstehende Bedeutung hat und NR¹R² ein primärer (NHR¹, R¹ ≠ H) oder sekundärer (NR¹R², R¹ ≠ H und R² ≠ H) Substituent ist,
mit Hydraziniumsalz in einem Alkohol (C1-3) zur Titelverbindung der Formel I umgesetzt werden.
Phenyl;
Phenyl, substituiert mit einem bis drei Substituenten aus der Gruppe Alkoxy (C1-3);
Phenyl, substituiert mit einem Substituenten aus der Gruppe Alkyl (C1-3), Halogen, Dialkylamino (C1-3) und Methylendioxy;
Naphthyl;
Furyl;
Thienyl;
wobei die beiden letzteren als Hetaryl bezeichnet werden,
dadurch gekennzeichnet, daß 3-Aryl(Hetaryl)-2-(aminomethylen)-propannitrile der allgemeinen Formel IV worin Ar die vorstehende Bedeutung hat und NR¹R² ein primärer (NHR¹, R¹ ≠ H) oder sekundärer (NR¹R², R¹ ≠ H und R² ≠ H) Substituent ist,
mit Hydraziniumsalz in einem Alkohol (C1-3) zur Titelverbindung der Formel I umgesetzt werden.
6. Verfahren zur Herstellung von 4-Aryl(Hetaryl)methyl-1H-pyrazol-3-ammoniumsalzen der
allgemeinen Formel I*Hx
worin Ar ausgewählt ist aus der Reihe der Substituenten:
Phenyl;
Phenyl, substituiert mit einem bis drei Substituenten aus der Gruppe Alkoxy (C1-3);
Phenyl, substituiert mit einem Substituenten aus der Gruppe Alkyl (C1-3), Halogen, Dialkylamino (C1-3) und Methylendioxy;
Naphthyl;
Thienyl;
wobei letzterer als Hetaryl bezeichnet wird,
und X ausgewählt ist aus der Gruppe Halogen,
dadurch gekennzeichnet, daß 3-Aryl(Hetaryl)methyl-1H-pyrazol-3-amine der Formel I, er halten nach einem Verfahren gemäß der Ansprüche 3 bis 5, in einem aprotischen Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen mit Halogenwasserstoff umgesetzt werden.
Phenyl;
Phenyl, substituiert mit einem bis drei Substituenten aus der Gruppe Alkoxy (C1-3);
Phenyl, substituiert mit einem Substituenten aus der Gruppe Alkyl (C1-3), Halogen, Dialkylamino (C1-3) und Methylendioxy;
Naphthyl;
Thienyl;
wobei letzterer als Hetaryl bezeichnet wird,
und X ausgewählt ist aus der Gruppe Halogen,
dadurch gekennzeichnet, daß 3-Aryl(Hetaryl)methyl-1H-pyrazol-3-amine der Formel I, er halten nach einem Verfahren gemäß der Ansprüche 3 bis 5, in einem aprotischen Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen mit Halogenwasserstoff umgesetzt werden.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19934333659 DE4333659C2 (de) | 1993-10-02 | 1993-10-02 | 4-Arylmethyl-1H-pyrazol-3-amine, deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19934333659 DE4333659C2 (de) | 1993-10-02 | 1993-10-02 | 4-Arylmethyl-1H-pyrazol-3-amine, deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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ID=6499279
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19934333659 Expired - Lifetime DE4333659C2 (de) | 1993-10-02 | 1993-10-02 | 4-Arylmethyl-1H-pyrazol-3-amine, deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE4333659C2 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6750230B2 (en) | 2000-07-07 | 2004-06-15 | Pfizer, Inc. | Pyrazole derivatives |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60120869A (ja) * | 1983-12-01 | 1985-06-28 | Ube Ind Ltd | アミノピラゾ−ルの製法 |
| JP3006237B2 (ja) * | 1991-11-20 | 2000-02-07 | 住友化学工業株式会社 | アミノピラゾール誘導体の製法 |
-
1993
- 1993-10-02 DE DE19934333659 patent/DE4333659C2/de not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6750230B2 (en) | 2000-07-07 | 2004-06-15 | Pfizer, Inc. | Pyrazole derivatives |
| US7141585B2 (en) | 2000-07-07 | 2006-11-28 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazole derivatives |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE4333659C2 (de) | 2003-11-06 |
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