DE1545966C - Verfahren zur Herstellung von Benzylpyrimidinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von BenzylpyrimidinenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzylpyrimidinen der allgemeinen Formel
NH,
■ HC
CH, — HC
OR
OR'
C = N
Η,Ν
in der R1 ein Chloratom, eine Methoxygruppe oder
vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R2 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine
Methoxygruppe und R3 und R4 eine niedere Alkoxygruppe
bedeuten.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH2 — HC
in der R und R' niedere Alkylgruppen darstellen, mit Guanidin kondensiert.
Diese Kondensation erfolgt nahezu quantitativ.
Unter niederen Alkoxygruppen sind Gruppen mit geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen zu verstehen,
wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Hexyl- oder Heptylgruppe.
Die beim erfinduhgsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial
verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II werden nach dem folgenden Reaktionsschema,
in dem R und R' vorzugsweise Methylgruppen bedeuten, erhalten.
Gemäß diesem Schema wird zuerst ein Aldehyd der allgemeinen Formel III mit einem /S-Niederalkoxypropionitril
der allgemeinen Formel IV in Gegenwart eines niederen Alkalialkoxyds, wie Natriummethoxyd
oder Kaliumäthoxyd, und eines niederen Alkanols der Formel ROH, wie Methanol, Äthanol oder Propanol,
umgesetzt. Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend, sie liegt jedoch im. allgemeinen zwischen 60
und 1400C. Hierbei wird eine Verbindung der allgemeinen
Formel V erhalten. Dieselbe wird durch Be-OR 20 handlung mit dem Alkanol ROH in Gegenwart eines
/ niederen Alkalialkoxyds unter wasserfreien Bedin-
HC gungen in die Verbindung der Formel II umgewan-
\ delt. Auch hier sind Reaktionstemperaturen von etwa
OR' II 60 bis etwa 1400C geeignet. - .
\ 25 Die Aldehyde der allgemeinen Formel III sind
CN größtenteils bekannt oder können nach an sich be
kannten Methoden z. B. nach der Vilsmeyer-Reaktion (Methoden der organischen Chemie [H ο u b e η —
W e y 1, 1954] Bd.: Sauerstoffverbindungen II, Teil 1, S. 29), oder nach Rosenmund (Organic Synthesis,
I. C, S. 1332) hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I sind antibakteriell wirksam und neben der oralen besonders für lokale
Anwendungen geeignet. Sie können mit antibakteriell wirksamen Sulfonamiden kombiniert werden.
B e is ρ i e1 1
31,5 g 3,4,5-Trimethoxy-2'-cyano-dihydrozimtaldehyd-dimethylacetal
werden mit 200 ml einer methanolischen Guanidinlösung (0,250 Mol Guanidin) 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Methanol wird
unter Rühren vollständig abdestilliert, wobei der Rückstand z.u einer gelblichen Kristallmasse erstarrt.
Der Rückstand wird nach Abkühlen in 100 ml Wasser aufgeschlämmt, abfiltriert und getrocknet und liefert
28 g 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin, Schmelzpunkt 199 bis 200° C.
.2Og des vorstehenden, gelblichverfärbten Produktes werden bei 60° C unter Rühren zu 30 ml 3 n-Schwefelsäure gegeben. Die Lösung wird unter Rühren auf 5 bis 10° C abgekühlt, das Kristallisat abfiltriert und 2mal mit je 10 ml kalter 3 η-Schwefelsäure gewaschen. Aus dem Filtrat werden 1,3 g verfärbtes Material vom Schmelzpunkt 195 bis 1960C erhalten, das weiteren Reinigungsansätzen zugesetzt werden kann. Das kristallisierte Sulfat wird in 200 ml heißem Wasser gelöst, die Lösung wird heiß mit Kohle behandelt, und das Produkt wird durch Zusatz einer Lösung von 20 g Natriumhydroxyd in 40 ml Wasser unter Kühlen ausgefällt. Man erhält 17,5 g weißes 2,4-Diamino-5-(3'-,4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin vom Schmelzpunkt 200 bis 2010C.
.2Og des vorstehenden, gelblichverfärbten Produktes werden bei 60° C unter Rühren zu 30 ml 3 n-Schwefelsäure gegeben. Die Lösung wird unter Rühren auf 5 bis 10° C abgekühlt, das Kristallisat abfiltriert und 2mal mit je 10 ml kalter 3 η-Schwefelsäure gewaschen. Aus dem Filtrat werden 1,3 g verfärbtes Material vom Schmelzpunkt 195 bis 1960C erhalten, das weiteren Reinigungsansätzen zugesetzt werden kann. Das kristallisierte Sulfat wird in 200 ml heißem Wasser gelöst, die Lösung wird heiß mit Kohle behandelt, und das Produkt wird durch Zusatz einer Lösung von 20 g Natriumhydroxyd in 40 ml Wasser unter Kühlen ausgefällt. Man erhält 17,5 g weißes 2,4-Diamino-5-(3'-,4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin vom Schmelzpunkt 200 bis 2010C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3,4,5-Tri-
R'OH methoxy -T- cyano - dihydrozimtaldehyd - dimethyl-
niederes 65 acetal wird wie folgt erhalten:
Alkalialkoxyd Die aus 6 g Natrium und 300 ml Methanol erhaltene
wasserfrei ' Lösung wird mit 47,5 g /5-Methoxypropionitril und
98 g 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd versetzt. Das Reak-
CHO + N = C-CH2CH2OR
IV
ROH
niederes
Alkalialkoxyd
Alkalialkoxyd
tionsgemisch wird 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt,
darauf gekühlt und mit 150 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde unter Rühren bei
5 bis 100C der Kristallisation überlassen, darauf filtriert und mit 60%igem eiskaltem Methanol gewaschen.
Das bei 78 bis 80° C schmelzende lufttrockene Rohmaterial wird ohne weitere Reinigung verwendet.
Ausbeute 92 g.
Eine Lösung von 19 g Natrium in 300 ml Methanol wird mit 106 g3,4,5-Trimethoxy-2'-methoxyzimtsäurenitril
24 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Lösung wird in 1 1 Wasser gegossen und wiederholt mit Benzol
extrahiert. Die vereinigten benzolischen Extrakte (500 bis 700 ml) werden 3mal mit 500 ml Wasser
gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der Rück-, stand gibt bei Vakuumdestillation 83 g 3,4,5-Trimethoxy-
2' - cyan ο - dihydrozimtaldehy d - dimethylacetal, Siedepunkt 215 bis 225°C/11 Torr, η » = 1,5230
als klares, viskoses öl, das beim Stehen kristallisiert.
Das aus Methanol umkristallisierte Präparat schmilzt bei 69 bis 7O0C, «? D 5 = 1,5190.
B e i s ρ iel 2
26,5 g 3,4-Dimethoxy-2'-cyano-dihydrozimtaldehyd-dimethylacetal
werden mit 250 ml 1 n-methanolischer Guanidinlösung 2 Stunden gekocht. Das Lösungsmittel wird dann innerhalb 2 Stunden vollständig
abdestilliert. Der kristalline Rückstand wird in 100 ml Wasser aufgeschlämmt, filtriert und mit
wenig Alkohol und Äther gewaschen. Man erhält 24,5 g 2,4-Diamino-5-(3',4'-dimethoxybenzyl)-pyrimidin,
Schmelzpunkt 2330C.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3,4 -Dimethoxy - 2' - cyano - dihydrozimtaldehyd - dimethylacetal
wird wie folgt erhalten: 166 g Veratrumaldehyd und 95 g Methoxypropionitril werden in einer methanolischen
Natriummethylatlösung (11g Natrium in 400 ml absolutem Methanol) 4 Stunden unter Rühren
zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird durch Kühlen auf 0°C und Animpfen kristallisiert. Die Kristalle
werden abfiltriert und mit eiskaltem 60%igem Methanol gewaschen. Man erhält 147 g lufttrockenes 3,4-Dimethoxy-
2' - methoxymethyl - zimtsäurenitril. Durch Verdünnung des Filtrats mit Wasser, Extraktion mit
Benzol und Vakuumdestillation wird eine zweite Fraktion von 35 g erhalten. Das aus Methanol umkristallisierte
Produkt schmilzt bei 75°C, ηi5 = 1,5862.
180 g 3,4-Dimethoxy-2'-methoxymethyl-zimtsäurenitril
werden in einer methanolischen Natriummethylatlösung (37 g Natrium in 600 ml absolutem Methanol)
24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird in 1,5 1 Wasser gegossen und mit 500 ml
Benzol extrahiert. Die benzolischen Extrakte werden wiederholt mit geringe Mengen Essigsäure enthaltendem
Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Destillation des Rückstandes bei 205 bis 2100C
ergibt 152 g 3,4-Dimethoxy-2'-cyano-dihydrozimtaldehyd-dimethylacetal
als farbloses öl, das in der Vorlage kristallisiert. Das für Analysenzwecke aus Methanol
umkristallisierte Präparat schmilzt bei 50 bis 51° C,
nl5 = 1,5235.'.
55,8 g 4,5-Dimethoxy-2-methyl-2'-cyanodihydrozimtaldehyd-dimethylacetal
werden mit 250 ml lmolarer methanolischer Guanidinlösung 2 Stunden zum
Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann vollständig abdestilliert, der kristalline Rückstand wird
in 100 ml Wasser aufgeschlämmt, abfiltriert und mit wenig eiskaltem Alkohol und Äther gewaschen. Man
erhält 47 g 2,4-Diamino-5-(4',5/-dimethoxy-2/-methylbenzyl)-pyrimidin,
Schmelzpunkt 233°C.
Das als Äusgangsmaterial verwendete 4,5-Dimethoxy-2-methyl-2'-cyanodihydrozimtaldehyd-dimethyl-
acetal wird wie folgt erhalten: 90 g 4,5-Dimethoxy-2-methylbenzaldehyd
und 50 g Methoxypropionitril werden in einer methanolischen Natriummethylatlösung
(5,5 g Natrium in 150 ml Methanol) 4 Stunden unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird
in 1 1 Wasser gegössen und mit Benzol extrahiert. Die benzolische Lösung wird mit Wasser gewaschen,
eingedampft, und der Rückstand wird bei 200 bis 208° C destilliert. Man erhält 103 g 4,5-Dimethoxy-2-methyl-2'-methoxymethylzimtsäurenitril
als gelb-, liches öl, das beim Stehen kristallisiert. Das aus Methanol umkristallisierte Präparat schmilzt bei 68
bis 69° C, nf = 1,5823.
283 g 4,5-Dimethoxy-2-methyl-2/-methoxymethylzimtsäurenitril
werden mit' einer methanolischen Natriummethylatlösung (53 g Natrium in 800 ml
absolutem Methanol) 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird in 1,51 Wasser
gegossen und mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird wiederholt mit Wasser extrahiert, das kleine
30; Mengen Essigsäure enthält, und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird bei 205 bis 2110C
destilliert und liefert 250 g 4,5-Dimethoxy-2-methyl-2'-cyanodihydrozimtaldehyd-dimethylacetal,
das beim Stehen kristallisiert.. Das aus Methanol umkristallisierte Präparat schmilzt bei 60 bis 6I0C, n% = 1,5228.
Claims (1)
- Patentanspruch:
Verfahren zur Herstellung von Benzylpyrimi-4045 dinen der allgemeinen Formel
R, R1.NH,5560 in der R1 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe, R2 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methoxygruppe und R3 und R4. eine niedere Alkoxygruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen FormelORR3R4HC
-HC OR'CNin der R und R' niedere Alkylgruppen darstellen, mit Guanidin kondensiert.
Family
ID=
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2010166A1 (de) * | 1969-03-06 | 1970-09-17 | The Wellcome Foundation Ltd., London | Stabilisierte alpha-Benzylaerylnitrile, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
DE2065367A1 (de) * | 1969-03-06 | 1973-05-24 | Wellcome Found | Verfahren zur herstellung von 2,4diamino-5-benzylpyrimidinen |
US4251454A (en) | 1974-12-24 | 1981-02-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Benzylpyrimidines |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2010166A1 (de) * | 1969-03-06 | 1970-09-17 | The Wellcome Foundation Ltd., London | Stabilisierte alpha-Benzylaerylnitrile, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
DE2065367A1 (de) * | 1969-03-06 | 1973-05-24 | Wellcome Found | Verfahren zur herstellung von 2,4diamino-5-benzylpyrimidinen |
US4251454A (en) | 1974-12-24 | 1981-02-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Benzylpyrimidines |
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