DE1545966A1 - Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinderivaten

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DE1545966A1 DE19651545966 DE1545966A DE1545966A1 DE 1545966 A1 DE1545966 A1 DE 1545966A1 DE 19651545966 DE19651545966 DE 19651545966 DE 1545966 A DE1545966 A DE 1545966A DE 1545966 A1 DE1545966 A1 DE 1545966A1
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Max Hoffer
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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Description

F., Hoffmann-La Roche & Co.. Aktiengesellschaft. Basel (Schweiz)
»Verfahren zu? Herstellung von Pyrimidinderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzylpyrimidinen der allgemeinen Formel
in der R-, Chlor, eine Methoxygruppe, oder vorzugsweise Wasserstoff oder eine Methylgruppe; Rp Wasserstoff, Chlor oder eine Methoxygruppe; und R, und R. Halogen (Chlor, Brom oder Fluor), eine Methylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe bedeuten.
Unter niederen Alkoxygruppen sind Gruppen mit gerad-
Grn/3.9.65
009809/175 2
BAD ORKSiNAt
kettigen oder verzweigten Alkylgruppen zu verstehen, wie
Methyl, Aethy1, Propyl, Isopropyl, Butyl, Hexyl oder
Heptyl.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann nach dem folgenden Reaktionsschema, in dem die Symbole Rx bis R4 die für die Verbindungen der Formel I angegebene Bedeutung haben und in
dem R und R' niedere Alkylgruppen, vorzugsweise Methylgruppen bedeuten, durchgeführt werden.
0 0 9 8 0 9/1752
ι /S %) OHO
(III)
(ID
R1OH
niederes Alkalialkoxyd
OR
CH, d-CYt N)R"
(IV)
H2N\ J C-NH,
M/
R2 R
NH, (D
009809/175
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren wird zuerst ein Aldehyd der Formel II mit einem ß-Niederalkoxy-propionitril der Formel III in Gegenwart eines niederen Alkalialkoxydes, wie Natriummethoxyd oder Kaliumäthoxyd, und eines niederen Alkanols der Formel R1OH wie Methanol, Aethanol oder Propanol, umgesetzt. Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend, sie liegt jedoch im allgemeinen zwischen 60 und 1400O. Hierbei wird eine Verbindung der Formel IV erhalten. In einigen Fällen wird zunächst ein Zwischenprodukt der Formel IV a
,CH0OR
2 (IV a)
gebildet, das aber leicht durch Behandlung mit dem Alkanol ROH in Gegenwart eines niederen Alkali alkoxy ds unter wasserfreien Bedingungen in eine Verbindung der Formel IV umgewandelt wird. Auch hier sind Reaktionstemperaturen von etwa 60 bis etwa 140° geeignet. Die Verbindung der Formel IV wird dann mit Guanidin nahezu quantitativ in eine Verbindung der Formel I übergeführt.
Die Aldehyde der Formel II sind grösstenteils bekannt
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oder können nach an sich bekannten Methoden z.B. nach der Vilsmeyer-Reaktion [Methoden der organischen Chemie (Houben Wey.1 1954) Band: Sauerstoffverbindungen II, Teil 1, Seite 29] oder nach Rosenmund (Organic Synthesis, I.C, Seite 1332) hergestellt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zeichnet sich besonders dadurch aus, dass die Verbindungen der Formel I in einer wesentlich höheren Ausbeute erhalten werden können, als dies nach den bekannten Verfahren , z.B. denen des U.S. Patents No. 3,049,544, möglich war.
Die Verbindungen der Formel I sind antibakteriell wirksam und besonders für lokale Anwendungen geeignet. Sie können mit antibakteriell wirksamen SuIfonamiden,z.B. mit Sulfisoxazol, Sulfamethoxazol, SuIfadimethoxin.oder SuIfachinoxalin kombiniert werden. Zur oralen Verabreichung an einen Erwachsenen besteht eine solche Kombination z.B. aus 0,5 g Sulfisoxazol und 100 mg einer Verbindung der Formel I in einer pharmazeutisch üblichen Verabreichungsform, wie z.B. Tabletten, Kapseln oder wässrigen Suspensionen.
Beispiel 1
Zu einem Gemisch von 485 g Acetanhydrid und 32 g
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konzentrierter Schwefelsäure werden bei 40-50° innerhalb 45 bis 60 Minuten 162 g Benzochinon in kleinen Portionen gegeben. Danach wird das Gemisch 30-45 Minuten bei 40-50° gerührt und anschliessend auf ungefähr 25° abkühlen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird in 2,2 Liter Biswasser gegossen, der weisse Niederschlag wird abfiltriert und mit kaltem Wasser gewaschen. Der so erhaltene Filterkuchen von Triacetoxybenzol wird zu 600 ml Methanol gegeben, worauf das Gemisch mit 1420 g Dimethylsulfat versetzt wird. Man erhält eine klare homogene Lösung ,.die im Verlauf von 2 1/2 Stunden mit einer Lösung von 900 g Natriumhydroxyd in 900 ml Wasser versetzt wird, wobei die Reaktionstemperatur durch Kühlen mit Eiswasser bei 38-44
gehalten wird. Ansch"1 iessend wird 30 Minuten bei 40-45 gerührt, danach 30 Minuten unter Rühren.zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehen gelassen und danach in 3 Liter kaltes Wasser gegossen. Die Lösung wird 4 mal mit je 500 ml Benzol extrahiert, die vereinigten benzolischen Lösungen werden 2 mal mit 200 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vacuum auf dem Wasserbad eingedampft. Das 1,2,4-Trimethoxybenzol wird durch Vacuumdestillation bei 122-124°/8-10 mm (128°/12 mm) als klares, farbloses OeI erhalten.
101 g 1,2,4-Trimethoxybenzol und 55 g Dimethylformamid
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werden innerhalb 30-45 Minuten bei 20° unter Rühren mit 115 g Phosphoroxychlorid versetzt. Man erwärmt dann, wobei die Temperatur spontan auf 50-55° steigt, und erhitzt das Reaktionsgemisch nach Abklingen der Spontanreaktion 2 1/2 Stunden auf 95°. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 500 g Eiswasser gegossen und mit 200 g Natriumace tattrihydrat auf pH 5 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird unter Kühlen mit Eiswasser weitere 2 Stunden gerührt, wobei sich ein dicker weisser . Kristallbrei bildet, der abgesaugt und 2mal mit 100 ml eiskaltem Wasser gewaschen wird. Der rohe 2,4,5-Trimethoxybenzaldehyd wird im Vacuum über Calciumchlorid bei Zimmertem-
o
peratur getrocknet. Das bei 109-111 schmelzende Produkt ist
rein genug für den nächsten Reaktionsschritt.
Eine Lösung von 5,2 g Natrium in 260 ml Methanol wird mit 42 g ß-Aethcxypropionitril und 42 g 2,4,5-Trimethoxybenzaldehyd versetzt. Das Reaktionsgeniisch wird 12-15 Stunden . zum Rückfluss erhitzt, etwas abkühlen gelassen und mit 80 ml einer 40-50 fotger. mßthanolischen Guanidinlösung (hergestellt durch Rühren von 61 g Guanidinhydroehlorid mit einer Lösung von 14,.5 g Xat.riun in 200 ml Methanol, Filtrieren und Eindampfen des ?iltrats im Vacuum unter CO2-AuSSchluss auf 80 ml) versetzt. Das Reaktionsgemische wird 4 Stunden unter Rückfluss gerührt, mit I-pfkristallen versetzt und weitere 12 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die Kristallisation wird durch 24-stündiges St-::-:;lassen bei 0-5 unter C Qj- Aus Schluss vollendet.
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Die abfiltrierten Kristalle werden mit 40 ml kaltem Methanol aufgeschlämmt, filtriert und nacheinander mit 20 ml Wasser, 10 ml Methanol und 40 ml Aether gewaschen. Das gelbliche Produkt zeigt einen Schmelzpunkt von 208-210°. Zur Reinigung werden 27,5 g dieses Rohproduktes in 200 ml Wasser bei 80-90° suspendiert und mit 10 ml Eisessig versetzt. Die gelbe Lösung wird auf 10-15 gekühlt und mit weiteren 55 ml Eisessig versetzt. Die Kristalle werden abgesaugt und zweimal mit je 20 ml eiskaltem 15 #iger wässriger Essigsäure gewaschen. Der Filterkuchen wird in 150 ml heissen Wasser gelöst, die Lösung wird mit Kohle gereinigt, das Produkt wird mit 50 ml 30 $iger Natriumhydroxydlösung gefällt, filtriert und mit Wasser alkalifrei gewaschen. Das so erhaltene 2,4-Diamino~5-21,4» 5-methoxybenzol)pyrimidin schmilzt bei 212-213 ·
Beispiel 2
62,85 g 2,4,5-Trichlorobenzaldehyd werden zu einem Gemisch von 6,9 g Natrium in Methanol und 51 g ß-Methoxypropionitril gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden am Rückfluss gehalten, mit 60 ml.Wasser versetzt und bei 0-5° über Nacht stehen gelassen. Die Kristalle werden abfiltriert und mit kaltem 80 tigern Methanol gewaschen, wobei 55 g Rohprodukt erhalten werden. Nach Umkristallisation aus Methanol erhält man 46 g 2,4,5-Trichlor-2'-cyano-2; 3-dihydro-zimtaldehyddimethylacetal in Fora: weisser Nadeln, die bei 77-78° schmelzen.
": 0 9 8 0 9 / ι 7 5 2
30,85 g 2,4,5-Trichlor-2'-cyano-2',3'-dihydrozimtaldehyd-dimethylacetal werden mit 200 ml N methanol!scher Gruanidiri-Losung 2 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Das Methanol wird vollständig abdestilliert, zuletzt auf einem Oelbad bei 110-120°. Der kristalline Rückstand wird in Wasser aufgeschlämmt, abfiltriert und mit wenig Alkohol und Aether gewaschen. Danach wird der Rückstand in 120 ml Essigsäure und 350 ml Wasser heiss gelöst, die Lösung wird mit Kohle gereinigt und das Filtrat nach Abkühlen mit einer Lösung von 100 g Natriumhydroxid in 300 ml Wasser alkalisch gemacht. Man erhält 30,5 g 2,4-Diainino-5-(2',41,5'-trichlorbenzyl)-pyrimidin Schmelzpunkt 248°.
■ ■■■■■ Beispiel 3
40 g 3,4,5-Trichlorbenzaldehyd, 34 g ß-Methoxypropionaldehyd und eine üTatriummethylatlösung aus 4,4 g Natrium in 100 ml Methanol wird 4 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird mit mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Aether extrahiert* Der ätherische Extrakt wird eingedampft und im Vacuum fraktioniert. Nach einem Vorlauf von 10 g 3,4I5-Trichlorbenzylalkohol,der bei 155-17O°/ll mm übergeht, destillieren 20 g 3,4,5-Trichlor-2'-cyano-2',3'-dihydrozimtaldehyd-dimethylacetal bei 195-2O8°/ll mm, die beim Stehen kristallisieren. Das Präparat schmilzt nach Umkristallisation
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aus Methanol bei 85-86 .
15 g rohes 3»4,5-Trichlor-2'-cyano-2',3'-dihydrozimtaldehyd-dimethylaeetal werden mit 100 ml In methanolischer Guanidin-Lösung 2 Stunden am Rückfluss erhitzt, danach wird das Lösungsmittel innerhalb von weiteren 2 Stunden vollständig abdestilliert. Der kristalline Rückstand in wird in Wasser aufgeschlämmt, abfiltriert und zur-Reinigung durch Behandlung mit heisser 20 ?Siger Essigsäure in das Acetat übergeführt. Die aus dem Acetat mittels überschüssiger Natriumhydroxydlösung freigesetzte Base, das 2,4-Diamino-5-(J,4',5'-trichlorbenzyl)-pyrimidin, schmilzt bei 285-286°. Ausbeute 13,5 g.
Beispiel 4
Die aus 6 g Natrium und 300 ml Methanol erhaltene Lösung wird mit 47,5 g ß-Methoxypropionitril und 98 g 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt, darauf gekühlt und mit 150 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde unter Rühren bei 5-10 der Kristallisation überlassen, darauf filtriert und mit 60 tigern eiskalten Methanol gewaschen. Das bei 78-80 schmelzende lufttrockene Rohmaterial wird ohne weitere Reinigung verwendet. Ausbeute 92 g.
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Eine Lösung von 19 g Natrium in 300 ml Methanol wird mit 106 g 3t4,5-Trimethoxy-2'-methoxymethylzimtsäurenitril 24 Stunden am Rückfluss.gekocht. Die Lösung wird in 1 Liter Wasser gegossen und wiederholt mit Benzol extrahiert. Die vereinigten benzolischen Extrakte (500-700 ml) werden 3 nial mit 500 ml Wasser gewaschen und im Vacuum eingedampft. Der Rückstand gibt bei Vacuumdestillation 83 g 3>4,5-Trimethoxy-2'-cyano-dihydrozimtaldehyd-dimethylacetal, Siedepunkt 215-225°/
23
11 mm, n-j, = 1,5230 als klares, viskoses OeI, das beim Stehen kristallisiert. Das aus Methanol umkristallisierte Präparat schmilzt bei 69-70°, njp = 1,5190.
31,5 g 3,4,5-Trimethoxy-2'-cyano-dihydrozimtaldehyd-dimethylacetal werden mit 200 ml einer methanolischen Guanidin-Lösung (0,2^0 Hol Guanidin) 2 Stunden zum Rückflusc erhitzt. Das Methanol wird unter Rühren vollständig atiestilliert, wobei der Rückstand zu einer gelblichen Kristallmasse erstarrt. Der Rückst ai:l wird nach Abkühlen in 100 ml Wasser ausgeschlämmt, abfiltriert uni getrocknet und liefert 28 g 2 ,4-Diac:ino-5-(3«,4«,5Utriir.ethoxybenzyl )pyrimidin, Schmelzpunkt 199-200°.
20 g des vorstehenden, gelblich verfärbten Produktes werden bei 6C° unter Rühren zu 30 ml 3 N Schwefelsäure gegeben. Die Lesung: wird unter Rühren auf 5-10 abgekühlt, das Kristallisat abfiltriert und 2 Mal mit je 10 ml kalter 3 N
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Schwefelsäure gewaschen. Aus dem Filtrat werden 1,3 g verfärbtes Material vom Schmelzpunkt 195-196 erhalten, das weiteren Reinigungsansätzen zugesetzt werden kann. Das kristallisierte Sulfat wird in 200 ml heissem Wasser gelöst, die Lösung wird heiss mit Kohle behandelt und das Produkt wird durch Zusatz einer Lösung von 20 g Natriumhydroxyd in 40 ml" Wasser unter Kühlen ausgefällt. Man erhält 17,5 g weisses 2,4-Diamino-5-(3'»4',5-trimethoxybenzyl)pyrimidin vom Schmelzpunkt 200-201°.
Beispiel 5
166 g Veratrumaldehyd und 95 g Methoxypropionitril werden in einer methanolischen Katriummethylatlösung (11 g Natrium in 400 ml absolutem Methanol) 4 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird durch Kühlen auf CJ und Aninpfen kristallisiert. Die kristalle werden abfiltriert und mit eiskaltem 60 ^igem Methanol gewaschen. Man erhalt 147 g lufttrockenes 3»^-Dimethoxy-2'-methoxymethy!-zimtsäurenitril.Durch Verdünner, des Filtrats rr.it V/asser, Extraktion mit Benzol und Vacuumdestillation wird eine zweite Fraktion von 35 g erhalten. Das aus Methanol unl-cristallisierte Produkt schmilzt "cei 75°, n^5 = 1,5862.
ISO g 3,4-Dicetiicxy-2 '-^ethcxyrnethyl-zirr.tsäurenitril werden ir. einer aethanolischen Ί-b. ;r;uzmethylatltsung (37 g
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QRJG/NAL
Natrium in 600 ml absolutem Methanol) 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird in 1,5 Liter Wasser gegossen und mit 500 ml Benzol extrahiert. Die benzolischen Extrakte wenden wiederholt mit geringe Mengen Essigsäure enthaltendem Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Destillation des Rückstandes bei 205-210° gibt 152 g 3,4-Dimethoxy-2'-cyano-dihydrozimtaldehyd-dimethylacetal als farbloses OeI, das in der Vorlage kristallisiert. Das für Analysenzwecke aus Methanol umkristallisierte Präparat schmilzt bei 50-51°, n^5 = 1,5235.
26,5 g 3,4-Dimethoxy-2'-cyano-dihydrozimtaldehyddimethylacetal werden mit 250 ml Ή methanolischer Guanidin-Lösung 2 Stunden gekocht. Das Lösungsmittel wird dann innerhalb 2 Stunden vollständig abdestilliert. Der kristalline Rückstand wird in 100 ml Wasser aufgeschlämmt, filtriert und mit wenig Alkohol und Aether gewaschen. Man erhält 24,5 g 2,4-Diamino-5-(31» 4-dimethoxybenzyl)pyrimidin, Schmelzpunkt 233°.
Beispiel 6
90 g 4,5-Dimethoxy-2-methy!benzaldehyd und 50 g Methoxypropionitril werden in einer methanolischen Natriummethylatlösung (5,5 g Natrium in 150 ml Methanol) 4 Stunden
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unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird in 1 Liter Wasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Die benzolische Lösung wird mit Wasser gewaschen, eingedampft und der Rückstand wird bei 200-208° destilliert. Man erhält 103 g 4,5-Dimethoxy-2-methyl-2'-methoxymethylzimtsäurenitril als gelbliches OeI, das beim Stehen kristallisiert. Das aus Methanol umkristalli-
o 2S sierte Präparat schmilzt bei 68-69 , n_ = 1,5823.
283 g 4,5-Dimethoxy-2-methyl-2l-methoxymethylzimtsäurenitril werden mit einer methanolischen Natriummethylatlösung (53 g Natrium in 800 ml absolutem Methanol) 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird in 1,5 Liter Wasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird .wiederholt mit Wasser extrahiert, das kleine Mengen Essigsäure enthält, und im Vacuum eingedampft. Der Rückstand wird bei 205-211° destilliert und liefert 250 g 4,5-Dimethoxy-2-methyl-2l~cyanodihydrozimtaldehyd-dimethylacetal, das beim Stehen kristallisiert. Das aus Methanol umkristallisierte Präparat schmilzt bei 60-61°, n^ = 1,5228.
55,8 g 4,5-Dimethoxy-2-methyl-2'-cyanalihydroziintaldehyddimethylacetal werden mit 250 ml 1 molarer methanolischer Guanidin-Lösung 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann vollständig abdestilliert, der kristalline
009809/1752 "bad 5r!qWA!.*
Rückstand wird in 100 ml Wasser aufgeschlämmt, abfiltriert und mit wenig eiskaltem Alkohol und Aether gewaschen. Man erhält 47 g 2f4-Diamino-5-(4',5l-dimethoxy-2'-methyl'benzyl)-pyrimidin,.Schmelzpunkt 233°.
BAD ORiGJiMAl
09809/1752

Claims (4)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
allgemeinen Formel I
(D
in der R, Wasserstoff, Chlor oder eine Methyl- oder
Methoxygruppe, Rp Wasserstoff, Chlor oder eineMethoxygruppe und R-. und R. Halogen, eirie Methyl- oder eine
niedere Alkoxygruppe bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, dass man einen Aldehyd der allgemeinen Formel II
.CHO
(II)
mit einer Verbindung dor allgemeinen Formel III
NC-CH2CH2OR
(III)
"09809/1752
in der R eine niedere Alkylgruppe darstellt, in Gegenwart eines niederen Alkalialkoxyds und eines Alkohols der Formel R1OH, in der R1 eine niedere Alkylgruppe darstellt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
R0 ,Rl ν OR CH i / \
-CH0-CH 0R XL7— V- J ν CN R4
(IV)
umsetzt und die Verbindung der allgemeinen Formel IV mit Guanidin kondensiert,
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Aldehyd der Formel II 2,4,5-Trimethoxybenzaldehyd oder 2,4,5-Trichlorbenzaldehyd verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Aldehyd der Formel II 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd, 3,4,5-Trichlorbenzaldehyd, 3,4-Dimethoxybenzaldehyd oder 4,5-Bimethoxy-2-methy!benzaldehyd verwendet.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3» dadurch gekennzeichnet, dass als niederes Alkalialkoxyd Natriummethoxyd und als niederer Alkohol Methanol verwendet wird.
BAD OPJGIMA1, 009809/1752
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