DE1545967B2 - Benzylpyrimidine und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Benzylpyrimidine und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number
DE1545967B2
DE1545967B2 DE1545967A DE1545967A DE1545967B2 DE 1545967 B2 DE1545967 B2 DE 1545967B2 DE 1545967 A DE1545967 A DE 1545967A DE 1545967 A DE1545967 A DE 1545967A DE 1545967 B2 DE1545967 B2 DE 1545967B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pyrimidine
diamino
solution
dimethoxy
trimethoxybenzyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE1545967A
Other languages
English (en)
Other versions
DE1545967C3 (de
DE1545967A1 (de
Inventor
Max Nutley N.J. Hoffer (V.St.A.)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27559952&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE1545967(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of DE1545967A1 publication Critical patent/DE1545967A1/de
Publication of DE1545967B2 publication Critical patent/DE1545967B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1545967C3 publication Critical patent/DE1545967C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A23K20/137—Heterocyclic compounds containing two hetero atoms, of which at least one is nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

in der Ar einen 2,4,5-Trimethoxyphenyl-, einen 2,4,5-trichlorphenyl- oder einen 4,5-Dimethoxy-2-methylphenylrest bedeutet, sowie Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) Acetylthymin mit N-Bromsuccinimid in einem organischen Lösungsmittel zu Acetylbromthymin umsetzt,
b) Acetylbromthymin in Gegenwart eines Metallhalogenide als Katalysator entweder mit 1,3,4-Trimethoxy- oder 1,3,4-Trichlorbenzol oder mit l-Methyl-3,4-dimethoxybenzol umsetzt und das so erhaltene Reaktionsprodukt mit einem Alkalihydroxid behandelt,
c) dieses Reaktionsprodukt mit einem Bromierungs- oder Chlorierungsmittel behandelt und
d) das so erhaltene Reaktionsprodukt mit Ammoniak in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt.
Die Erfindung betrifft Benzylpyrimidine der allgemeinen Formel I
.N
H2N — C
-NH2
:C —CH9-Ar
_,„
in der Ar einen 2,4,5-Trimethoxyphenyl-, einen 2,4,5-Trichlorphenyl- oder einen 4,5-Dimethoxy-2-methylphenylrest bedeutet, sowie Säureadditionssalze
ίο dieser Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind antibakterielle Mittel, insbesondere für lokale Anwendungen. Sie bewirken in Kombination mit antibakteriell wirksamen Sulfonamiden,
z. B. Sulfisoxazol, Sulfamethoxazol, Sulfadimethoxin oder Sulfachinoxalin eine erhebliche Potenzierung der antibakteriellen Aktivität dieser Sulfonamide.
2,4 - Diamino - 5 - (4',5' - dimethoxy - 2' - methylbenzyl) - pyrimidin, 2,4 - Diamino - 5 - (2',4',5' - trichlorbenzyl)-pyrimidin und 2,4-Diamino-5-(2',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin zeigen in Kombination mit einem Sulfonamid, z. B. Sulfisoxazol, eine überraschende Potenzierung der Aktivität gegen wichtige pathogene Organismen. Beispielsweise potenzieren 2,4 - Diamino - 5 - (4',5' - dimethoxy - 2' - methylbenzyl)-pyrimidin und 2,4-Diamino-5-(2',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin erheblich die Aktivität von Sulfonamiden gegen Klinikstämme von Staphylococcus aureus, die bekanntlich ganz schwierig unter Kon-
trolle zu halten sind. Ähnliche Kombinationen mit anderen Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen diese überraschende Potenzierung der Aktivität gegen Klinikstämme von Staphylococcus aureus nicht. Weiterhin zeigen 2,4 - Diamino - 5 - (4',5' - dimethoxy-2'-methylbenzyl)-pyrimidin und 2,4-Diamino-5-(2, 4',5'-trichlorbenzyl)- pyrimidin einen überraschend hohen Aktivitätsgrad gegen E. coli, Pneumococcen und Proteus vulgaris.
Die nachstehende Tabelle zeigt die überlegene Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I bei der Potenzierung verschiedener Sulfonamide gegenüber Standardpräparaten.
Substanz mg/kg Potentiatordosis S. aur. Smith 5,0 E. Coli 257 P. vulgaris 190
50 LD50 in g/kg [72 h] >11
A 50 11,4
B 50 X-fache Potenzierung von Sulfisoxazol 1,9 2,3
X 25 >12 9,2
Y 50
Z 4,6 11,1
50
A 50
Z 50 1 2,35 p. 0.
/ >8 i. p.		 X-fache Potenzierung von Sulfadimethoxin
X 4 p. 0.
\ 1,49 p. 0.
J 0,94 i. p.
50 >4 i. p. S. hem.
A 50 >4 i. p. 6,2
Z >7,2
1,8
>11,1
4,7
X-fache Potenzierung von Sulfamethoxazol
D. Pneumo.
2,2
>3,0
A 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin (Trimethoprim), B 2.4-Diamino-5-(?.4-dimethoxy-benzyI)-pyrimidin (Diaveridin), Y 2,4-Diamino-5-(2,4,5-trirnethoxybenzyl)-pyrimidin, Z 2,4-Diamino-5-(2,4,5-trichlorobenzyl)-pyrimidin.
Potenzierung an — durch intraperitoneale Injektion — infizierten Mäusen ermittelt, die Verabreichung der obigen Substanzen geschah oral. Pro Dosis wurden 8 bis 10 Mäuse eingesetzt. Die Beobachtungsperiode war 14 Tage.
X-fache
Potenzierung =
CD
Sulfonamid allein
CD50 Sulfonamid + Potentiator
Die CD50-Werte wurden nach der Methode Reed und Muench (Am. J. Hyg., 27, 493 bis 497, 1938) ermittelt.
2,4 - Diamino - 5 - (4',5' - dimethoxy - 2' - methylbenzyl)-pyrimidin, und 2,4-Diamino-5-(2',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin potenzieren die coccidiostatische Aktivität von Sulfonamiden, z. B. Sulfadimethoxin, Sulfachinoxalin und Sulfamethoxazol, erheblich. Beispielsweise verhindert ein Futtermittel mit einem Gehalt von 0,0125% Sulfadimethoxin und 0,0125 % 2,4-Diamino-5-(2',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin oder 2,4-Diamino-5-(4,5'-dimethoxy-2'-methylbenzyl)-pyrimidin bei der Ad-libitum-Verfütterung an Geflügel das Ausbrechen von E.-tenella-Infektionen. Ein weiterer wesentlicher und überraschender Vorzug der Anwendung dieser Verbindungen in Kombination mit antibakteriellen Sulfonamiden wie Sulfadimethoxin ist der Umstand, daß diese Kombinationen nicht nur hochaktiv gegen Coccidiose, sondern auch gegen einen weiten Bereich von bakteriellen Geflügelinfektionen sind, was bei vorbekannten Verbindungen zur Behandlung der Coccidiose bei Geflügel üblicherweise nicht der Fall ist. Der Vorzug der Anwendung eines einzigen Mittels gegen einen breiten Infektionsbereich ist offensichtlich. Das 2,4-Diamino-5-(2', 4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin und das 2,4-Diamino - 5 - (4'5'- dimethoxy-2'- methylbenzyl) - pyrimidin können aber auch allein zur Verhütung und Behandlung von Geflügelcoccidiose verwendet werden. Sie verhüten z. B. in einer Dosierung von 0,025% im Futter bei der Ad-libitum-Verfütterung an Geflügel erfolgreich die Coccidiose, wogegen andere Verbindungen der Formel I in dieser Dosierung inaktiv gegen Coccidiose sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise
a) Acetylthymin mit N-Bromsuccinimid in einem organischen Lösungsmittel zu Acetylbromthymin umsetzt,
b) Acetylbromthymin in Gegenwart eines Metallhalogenide als Katalysator entweder mit 1,3,4-Trimethoxy- oder 1,3,4-Trichlorbenzol oder mit l-Methyl-3,4-dimethoxybenzol umsetzt und das so erhaltene Reaktionsprodukt mit einem Alkalihydroxid behandelt,
c) dieses Reaktionsprodukt mit einem Bromierungs- oder Chlorierungsmittel behandelt und
d) das so erhaltene Reaktionsprodukt mit Ammoniak in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt.
Der erste Reaktionsschritt, d. h. die Umsetzung von Acetylthymin zu Acetylbromthymin, wird vorzugsweise in einem alkoholfreien organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Tetrachloräthan und vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, ζ. Β. einem organischen Peroxidkatalysator, wie Benzoylperoxid, durchgeführt.
Die Umsetzung des Acetylbromthymins mit dem Benzolderivat kann in Gegenwart eines Quecksilber-5 oder Zinkhalogenids, z. B. Quecksilber- oder Zinkchlorid, -bromid oder -fluorid, oder in Gegenwart von Aluminiumchlorid durchgeführt werden. Bei 1,3,4-Trimethoxy- und l-Methyl-3,4-dimethoxybenzol sollte Aluminiumchlorid nicht angewendet werden, da dies
ίο zu einer Verseifung der Methoxygruppen führen kann. Das Reaktionsprodukt ist ein Komplex des entsprechenden 5-Benzyluracils mit dem Quecksilberoder Zinkhalogenid oder Aluminiumchlorid. Dieser Komplex wird durch Behandlung mit einer starken Base, z. B. einem Alkalihydroxid, wie Natriumhydroxid unter Freisetzung des 5-Benzyluracils zerlegt. Die Umsetzung des 5-Benzyluracils kann mit jedem Bromierungs- oder Chlorierungsmittel, das Hydroxygruppen durch Chlor bzw. Brom ersetzt, bewerk-
ao stelligt werden, so z. B. mit einem Phosphoroxyhalogenid, z. B. Phosphoroxychlorid, mit einem Phosphortri- oder -pentahalogenid, wie Phosphortrichlorid oder Phosphorpentabromid. Das dabei gebildete 2,4-Dichlorpyrimidin wird mit Ammoniak, vorzugsweise in einem niederen Alkanol, z. B. methanolischem Ammoniak, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z. B. von etwa 80 bis etwa 200° C, vorzugsweise von etwa 100 bis etwa 150° C umgesetzt. Da diese Temperaturen oberhalb des Siedepunktes von Methanol liegen, wird die Reaktion in einem geschlossenen System, z. B. in einem Autoklav, ausgeführt.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
„, Beispiel 1
34 g Acetylthymin, 250 ml alkoholfreies Chloroform, 39 g N-Bromsuccinimid und 2 g Benzoylperoxid wurden unter Rühren 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Die erhaltene klare hellorange Lösung wurde bis zur beginnenden Kristallisation abgekühlt und dann nach und nach mit 350 ml Heptan versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und zur Abtrennung von Succinimid und Spuren von Bromsuccinimid mit einer Lösung von 10 g Natriumbisulfit in 400 ml eiskaltem Wasser 5 bis 10 Minuten gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit eiskaltem Wasser und wenig Äther gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid 24 Stunden getrocknet. Das 1-Acetyl-2,4-diketo-5-brommethyl-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin (Acetylbromthymin) schmilzt nach Umkristallisation aus trockenem Benzol bei 168°.
Zu einer Lösung von 9,88 g Acetylbromthymin und 8 g 1,3,4-Trimethoxybenzol in 20 ml auf 85 bis 90° erwärmtem Nitrobenzol wurden 5,6 g Quecksilberchlorid gegeben, worauf unter Entwicklung von Bromwasserstoff die Temperatur auf 110° stieg und eine intensive grüne Farbe des Quecksilberchloridkomplexes entstand. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten bei 110° gehalten, danach abgekühlt, mit einer Lösung von 10 g Natriumiodid in 25 ml 3n-wäßriger Natriumhydroxid lösung zur Zerlegung des Quecksilberchloridkomplexes gerührt und zur Entfernung von Nitrobenzol mit Äther extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit Essigsäure neutralisiert und der Niederschlag abfiltriert. Zur Reinigung wurde das Produkt in 25 ml heißem Wasser suspendiert, mit 10 ml Natriumhydroxidlösung in Lösung gebracht und nach Behandlung der Lösung mit Kohle durch An-
säuern mit Essigsäure unter Kühlung wieder ausgefällt. Das als weißes kristallines Pulver erhaltene 5-(2',4',5-trimethoxybenzyl)-uracil zeigt einen Schmelzpunkt von 238 bis 239°.
21 g 5-(2',4',5'-Trimethoxybenzyl)-uracil wurden mit 140 ml Phosphoroxychlorid und 5 ml Dimethylanilin
3 Stunden unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wurde im Vakuum auf dem Wasserbad abdestilliert, und der Rückstand wurde in Eiswasser aufgeschlämmt. Das ungelöste Material wurde mit Äther extrahiert, und die Ätherschicht wurde mit 1 n-Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen. Nach Abdampfen des Äthers wurde 2,4-Dichlor-5-(2',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin vom Schmelzpunkt 95 bis 96° erhalten.
18,2 g 2,4-Dichlor-5-(2',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin wurden mit 300 ml methanolischem Ammoniak, das bei 10° gesättigt worden war, 6 Stunden im Autoklav auf 150 bis 160° erhitzt. Nach Abkühlenlassen der Lösung wurde der auskristallisierte Teil des Produktes abfiltriert, das Filtrat wurde auf dem Dampfbad eingedampft, und der kristalline Rückstand wurde mit 50 ml 3n-wäßriger Natriumhydroxidlösung auf geschlämmt. Die ungelösten Kristalle wurden gesammelt, und die vereinigten Kristallfraktionen wurden zur Reinigung in 100 ml heißer 10 %iger Essigsäure gelöst und nach Behandlung der Lösung mit Kohle durch Zusatz von 20 %iger wäßriger Natriumhydroxidlösung gefällt. Man erhielt 2,4-Diamino-5-(2',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin vom Schmelzpunkt 213°.
Beispiel 2
23 g Acetylbromthymin und 230 ml 1,2,4-Trichlorbenzol wurden auf 110° erhitzt. Zu der erhaltenen klaren Lösung wurden 40 g wasserfreies Aluminiumchlorid unter Rühren so zugegeben, daß die Temperatur ohne äußere Wärmezufuhr auf ^S 135° stieg (3 bis 5 Minuten). Das Reaktionsgemisch wurde noch 45 bis 60 Minuten bei 135 bis 140° unter Feuchtigkeitsausschluß gerührt und danach abkühlen gelassen. Das überschüssige Trichlorbenzol wurde abdekantiert und der als brauner viskose Sirup am Boden und an den Wänden des Gefäßes abgesetzte Aluminiumchloridkomplex von 5-(2',4',5'-Trichlorbenzyl)-uracil durch Erwärmen und Rühren mit 300 ml 1 n-Salzsäure zerlegt. Der lohfarbene kristalline Rückstand wurde abgesaugt und zur Reinigung in 150 ml heißer 1 n-Natriumhydroxidlösung gelöst. Das durch Abkühlen der Lösung erhaltene Natriumsalz wurde durch Lösen in heißem Wasser und Ansäuern mit Salzsäure in das 5-(2',4',5'-Trichlorbenzyl)-uracil, Schmelzpunkt 335° (Zersetzung) überführt.
4 g 5-(2',4',5'-Trichlorbenzyl)-uracil wurden mit 32 ml Phosphoroxychlorid und 0,5 ml Dimethylanilin
4 Stunden unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wurde im Vakuum auf dem Wasserbad abdestilliert, und der Rückstand wurde mit 50 ml Eiswasser und 100 ml auf geschlämmt. Die Ätherschicht wurde nacheinander mit verdünnter wäßriger Salzsäure, Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen und gab nach Verdampfen des Äthers 2,4-Dichlor-5-(2',4',5'-Trichlorbenzyl)-pyrimidin als rasch kristallisierenden Sirup in einer Ausbeute von 83%. Schmelzpunkt nach Umkristallisieren aus Methanol 92 bis 93°.
7 g 2,4-Dichlor-5-(2',4',5'-trichlorbenzol)-pyrimidin wurden mit 150 ml methanolischem Ammoniak (bei 5° gesättigt) 5 Stunden im Autoklav auf.150 bis 160° erhitzt. Beim Abkühlen des Reaktionsgemisches kristallisierten 3 g des Reaktionsproduktes aus. Weitere 2,7 g wurden durch Eindampfen des Filtrates 'und Aufschlämmen des Rückstandes mit 20 ml 3 n-wäßriger Natriumhydroxidlösung, Abfiltrieren und Waschen mit Wasser und Alkohol erhalten. Das 2,4-Diamino-5-(2',4',5'-trichlorbenzyl)-pyrimidin schmolz bei 247°.
B e i s ρ i e 1 3
62 g Acetylbromthymin, 45 g 3,4-Dimethoxytoluol und 50 ml Nitrobenzol wurden unter Rühren auf 70 bis 80° erhitzt. Auf Zusatz von 35 g Quecksilberchlorid stieg die Temperatur des Reaktionsgemisches spontan auf 105 bis 110°, und das gesamte Material ging unter Entwicklung von Bromwasserstoff in Lösung. Die Temperatur wurde 5 Minuten auf 105 bis 110° gehalten, danach wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und der Quecksilberkomplex durch Rühren mit einer Lösung von 60 g Natriumiodid in 300 ml 3n-wäßriger Natriumhydroxidlösung zerlegt. Das
Nitrobenzol wurde durch Ätherextraktion entfernt und das Reaktionsprodukt durch Zusatz von 60 ml Essigsäure zu der wäßrigen Schicht ausgefällt. Es wurde abgesaugt, mit verdünnter Natriumjodidlösung gewaschen und durch Umfallen aus wäßriger Natriumhydroxidlösung-Essigsäure gereinigt. Man erhielt 39 g 5-(4',5'-Dimethoxy-2'-methylbenzyl)-uracil, Schmelzpunkt 283 bis 284°.
33 g 5-(4',5'-Dimethoxy-2'-methylbenzyl)-uracil, 130 ml Phosphoroxychlorid und 2 ml Dimethylanilin wurden 3 Stunden unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Phosphoroxychlorid wurde im Vakuum abdestilliert und der sirupöse Rückstand mit Eiswasser aufgeschlämmt. Das kristallisierte Produkt wurde abfiltriert und mit Wasser und wenig eiskaltem Alkohol gewaschen. Man erhielt 29 g 2,4-Dichlor - 5 - (4',5' - dimethoxy - 2' - methylbenzyl) - pyrimidin, Schmelzpunkt 110° (aus Alkohol).
29 g 2,4-Dichlor-5-(4',5'-dimethoxy-2'-methylbenzyl)-pyrimidin wurden mit 300 ml bei 0° gesättigtem methanolischem Ammoniak 6 Stunden im Autoklav auf 150 bis 160° erhitzt. Beim Abkühlen kristallisierte die Hauptmenge des Produktes (17 g) und wurde abfiltriert. Eine zweite Fällung von 5 g wurde durch Eindampfen der Mutterlauge erhalten. Zur Reinigung wurde das Produkt, das einen Schmelzpunkt von 233° zeigte, in Essigsäure gelöst und nach Behandeln der Lösung mit Kohle durch Zusatz von Natriumhydroxidlösung gefällt. Man erhielt das 2,4-Diamino-5-(4',5'-dimethoxy-2'-methylbenzyl)-pyrimidin vom Schmelzpunkt 230°.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Benzylpyrimidine der allgemeinen Formel I
    ,NH,
    H2N-C' ^C-CH2-Ar
    N-CH
    (I)
DE1545967A 1964-11-12 1965-10-25 Benzylpyrimidine und Verfahren zu deren Herstellung Expired DE1545967C3 (de)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41071064A 1964-11-12 1964-11-12
US41079364A 1964-11-12 1964-11-12
US45417265A 1965-05-07 1965-05-07
US45416865A 1965-05-07 1965-05-07
US46083465A 1965-06-02 1965-06-02
US470917A US3341541A (en) 1964-11-12 1965-07-09 Processes and intermediates for pyrimidine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1545967A1 DE1545967A1 (de) 1969-11-20
DE1545967B2 true DE1545967B2 (de) 1974-05-16
DE1545967C3 DE1545967C3 (de) 1974-12-19

Family

ID=27559952

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19651545966 Pending DE1545966A1 (de) 1964-11-12 1965-10-20 Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinderivaten
DE1545967A Expired DE1545967C3 (de) 1964-11-12 1965-10-25 Benzylpyrimidine und Verfahren zu deren Herstellung

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19651545966 Pending DE1545966A1 (de) 1964-11-12 1965-10-20 Verfahren zur Herstellung von Pyrimidinderivaten

Country Status (15)

Country Link
US (3) US3485840A (de)
BE (3) BE671983A (de)
BR (3) BR6574670D0 (de)
CH (2) CH467784A (de)
DE (2) DE1545966A1 (de)
DK (2) DK125553B (de)
FI (1) FI43251B (de)
FR (1) FR5411M (de)
GB (7) GB1132083A (de)
IL (7) IL24498A (de)
IT (1) IT1058251B (de)
MY (2) MY6700159A (de)
NL (3) NL6514178A (de)
NO (2) NO115741B (de)
SE (4) SE326185B (de)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3485840A (en) * 1964-11-12 1969-12-23 Hoffmann La Roche 2,4-diamino - 5 - (2',4',5'-substituted benzyl) pyrimidines,intermediates and processes
GB1142654A (en) * 1965-10-28 1969-02-12 Wellcome Found Cyano-acetals and their use in benzylpyrimidine synthesis
US3515783A (en) * 1967-10-20 1970-06-02 Hoffmann La Roche Antibacterial composition containing 5-methyl - 3 - sulfanilamidoisoxazole and trimethoxybenzyl pyrimidine
GB1261455A (en) * 1969-03-06 1972-01-26 Burroughs Wellcome Co Improvements in or relating to substituted acrylonitriles
DE2065367C2 (de) * 1969-03-06 1985-04-04 The Wellcome Foundation Ltd., London Verfahren zur Herstellung von 2,4- Diamino-5-benzylpyrimidinen
CH513181A (de) * 1969-06-12 1971-09-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von N-Oxyden von Benzylpyrimidinen
US3996356A (en) * 1969-07-02 1976-12-07 Hoffmann-La Roche Inc. Composition containing 5-sulfanilamido-3,4-dimethylisoxazole and a trimethoxybenzyl pyrimidine
US3692787A (en) * 1970-02-16 1972-09-19 Burroughs Wellcome Co Substituted 2,4-diamino-5-benzyl pyrimidines
US3684810A (en) * 1970-03-11 1972-08-15 Hoffmann La Roche Process for 2,4-diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl) pyrimidine
BE792096A (fr) * 1971-12-01 1973-05-30 Hoffmann La Roche Nouvelles benzylpyrimidines
US3993761A (en) * 1971-12-01 1976-11-23 Hoffmann-La Roche Inc. Antibacterial compositions
BE795023A (fr) * 1972-02-07 1973-08-06 Hoffmann La Roche Nouvelles benzylpyrimidines
IT1044231B (it) * 1972-03-16 1980-03-20 Hoffmann La Roche Combinazione di sostanze attive utile per combattere infezioni da batteri gram positivi e gran negativi
DE2342213C3 (de) * 1972-10-12 1979-10-18 F. Hoffmann-La Roche & Co Ag, Basel (Schweiz) Verwendung von potenzierten SuIf onamiden bei der Behandlung oder Verhinderung von Fischinfektionen
ZA738760B (en) * 1972-12-21 1974-08-28 Hoffmann La Roche Process for the manufacture of benzyl pyrimidines
US4143227A (en) * 1973-02-26 1979-03-06 Hoffmann-La Roche Inc. Process for substituted 5-benzyl-2,4-diamino-pyrimidines
US3931181A (en) * 1973-07-27 1976-01-06 Hoffmann-La Roche Inc. 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidines
CH591456A5 (de) * 1973-09-12 1977-09-15 Hoffmann La Roche
US4076810A (en) * 1973-11-08 1978-02-28 Hoffmann-La Roche Inc. Benzylpyrimidine antibacterial composition
JPS6119628B2 (de) * 1973-11-08 1986-05-17 Efu Hofuman Ra Roshu Unto Co Ag
CH591457A5 (de) * 1973-11-08 1977-09-15 Hoffmann La Roche
US4033962A (en) * 1975-06-26 1977-07-05 Hoffman-La Roche Inc. 2,4-Diamino-pyrimidine derivatives and processes
NL7609171A (nl) * 1975-08-29 1977-03-02 Hoffmann La Roche Werkwijze voor het bereiden van antibacte- riele middelen.
GB1582245A (en) * 1976-06-09 1981-01-07 Wellcome Found Benzyl cyanoacetal derivatives and their conversion to pyrimidine derivatives
DE2635765C3 (de) * 1976-08-09 1979-02-08 Ludwig Heumann & Co Gmbh, 8500 Nuernberg Verfahren zur Herstellung von 2,4-EMamino-5-(3',4'r5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin
LU77364A1 (de) * 1977-05-18 1979-01-19
JPS55102517A (en) * 1979-01-30 1980-08-05 Shionogi & Co Ltd Preparation of sulfamethoxazole-trimethoprim complex for administration via body cavity
DE2944145A1 (de) * 1979-11-02 1981-05-14 Dynamit Nobel Ag, 5210 Troisdorf Verfahren zur herstellung von 2,4-diaminopyrimidin
JPS57109713A (en) * 1980-12-26 1982-07-08 Shionogi & Co Ltd Pharmaceutical preparation of combined agent of sulfamethoxazole and trimethoprim for medication through celom
IT1138146B (it) * 1981-08-11 1986-09-17 Proter Spa Processo per la produzione della 2,4-diammino-(3,5-dimetossi-4-metos sietossi-benzil)-pirimidina
FI64427C (fi) * 1982-05-13 1989-11-08 Uponor Nv Lattiakaivo tai muu kuppimainen vesilukko.
HU197670B (en) * 1986-02-28 1989-05-29 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing composition comprising 2,4-diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidine or pharmaceutically suitable acid addition salt thereof as active ingredient
FR2595697B1 (fr) * 1986-03-13 1988-07-08 Rousselot Cie Derives de benzyl-pyrimidine, leur procede de preparation ainsi que les compositions en contenant
US4857651A (en) * 1987-07-29 1989-08-15 American Cyanamid Company α-(2,3-Di(C1 -C4 alkoxy)ethylamino)-β-cyanostyrene and β-nitrostyrene compounds useful as intermediates in the preparation of insecticidal, acaricidal and nematicidal arylpyrroles and method for the preparation thereof
US4996198A (en) * 1988-07-11 1991-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Anticoccidial composition
US5135924A (en) * 1989-01-03 1992-08-04 Hoffmann-La Roche Inc. Therapeutic treatment of animals with oral administration of ormetoprim-potentiated sulfonamides
US5158979A (en) * 1989-04-19 1992-10-27 New York University Method and compositions for treating pneumocystic carini infections
US5258373A (en) * 1991-07-17 1993-11-02 Hoffmann-La Roche Inc. Anticoccidial compositions
DE4333688C2 (de) * 1993-10-02 2003-11-06 Guenter Ege Verfahren zur Herstellung von 3-Aryl-2-(dialkoxymethyl)-propannitrilen und ihre Umsetzung zu 5-Arylmethyl-2,4-diamino-pyrimidinen, insbesondere zu Trimethoprim
US5514681A (en) * 1994-08-17 1996-05-07 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Compositions and methods for controlling pest insects
TW438796B (en) * 1996-05-15 2001-06-07 Hoffmann La Roche 2,4-diaminopyrimidine derivatives, the manufacture process thereof, and the antibiotically-active pharmaceutical composition containing the same
US20090162858A1 (en) * 2007-09-18 2009-06-25 Cornish Virginia W Orthogonal chemical inducer of dimerization
KR101317083B1 (ko) * 2007-10-29 2013-10-11 닛폰 스이산 가부시키가이샤 어류 기생충 구제제 및 어류 기생충 구제 방법
TWI429397B (zh) * 2009-04-27 2014-03-11 Nippon Suisan Kaisha Ltd 含有葉酸合成抑制劑及/或葉酸活性化抑制劑之組成物的用途
FR3049861A1 (fr) 2016-04-07 2017-10-13 Univ Claude Bernard Lyon Nouvelles compositions antivirales pour le traitement de la grippe
CN106083653A (zh) * 2016-06-06 2016-11-09 江苏天和制药有限公司 奥美普林中间体肉桂腈的合成方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3049544A (en) * 1962-08-14 Method for the preparation of
US2628236A (en) * 1953-02-10 S-benzyl
US2658897A (en) * 1951-06-27 1953-11-10 Burroughs Wellcome Co 2, 4-diamino-5-benzyl pyrimidines
GB734801A (en) * 1953-03-06 1955-08-10 Wellcome Found Improvements in and relating to derivatives of pyrimidine and the manufacture thereof
US2783178A (en) * 1954-06-22 1957-02-26 American Scient Lab Inc Stable concentrated sulfaquinoxaline solutions and method for preparing
US2823160A (en) * 1955-03-29 1958-02-11 Whitmoyer Lab Inc Substituted pyrimidines compositions for chemotherapy of coccidiosis
US2909522A (en) * 1957-02-21 1959-10-20 Burroughs Wellcome Co Trialkoxybenzylpyrimidines and method
DE1303727B (de) * 1959-09-03 1976-02-05 Ausscheidung aus: 14 45 176 The Wellcome Foundation Ltd., London Alpha-Arylidensubstituierte Propioni-Irile
US3085937A (en) * 1960-11-21 1963-04-16 Shionogi & Co Method of combating coccidiosis with sulfonamide compositions
US3485840A (en) * 1964-11-12 1969-12-23 Hoffmann La Roche 2,4-diamino - 5 - (2',4',5'-substituted benzyl) pyrimidines,intermediates and processes

Also Published As

Publication number Publication date
DE1545967C3 (de) 1974-12-19
BR6574670D0 (pt) 1973-08-07
MY7200071A (en) 1972-12-31
BE671982A (de) 1966-05-09
MY6700159A (en) 1967-12-31
NL6514743A (de) 1966-05-13
SE311160B (de) 1969-06-02
FR5411M (de) 1967-10-02
BE671981A (de) 1966-05-09
NO119948B (de) 1970-08-03
NL6514178A (de) 1966-05-13
IL32695A (en) 1969-12-31
IL24497A (en) 1969-11-12
IT1058251B (it) 1982-04-10
NO115741B (de) 1968-11-25
SE346314B (de) 1972-07-03
GB1132086A (en) 1968-10-30
GB1132082A (en) 1968-10-30
IL32694A (en) 1969-12-31
SE326185B (de) 1970-07-20
SE327122B (de) 1970-08-10
IL24534A (en) 1969-12-31
BR6574668D0 (pt) 1973-08-07
GB1062508A (en) 1967-03-22
CH467784A (de) 1969-01-31
GB1133766A (en) 1968-11-20
DK115847B (da) 1969-11-17
US3461206A (en) 1969-08-12
DK125553B (da) 1973-03-05
US3341541A (en) 1967-09-12
DE1545967A1 (de) 1969-11-20
GB1132085A (en) 1968-10-30
BE671983A (de) 1966-05-09
NL163213C (nl) 1980-08-15
IL24498A (en) 1969-07-30
FI43251B (de) 1970-11-02
GB1132084A (en) 1968-10-30
NL163213B (nl) 1980-03-17
IL32697A (en) 1969-12-31
IL32696A (en) 1969-12-31
CH467270A (de) 1969-01-15
US3485840A (en) 1969-12-23
GB1132083A (en) 1968-10-30
BR6574667D0 (pt) 1973-08-16
DE1545966A1 (de) 1970-02-26
NL6514472A (de) 1966-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1545967C3 (de) Benzylpyrimidine und Verfahren zu deren Herstellung
DE1795837A1 (de) Verfahren zur herstellung von 1,2-dihydro-1-hydroxy-pyrimidinen
CH637385A5 (de) Verfahren zur herstellung von pyrimidin-derivaten und von deren pharmakologisch vertraeglichen salzen.
DE1134086B (de) Verfahren zur Herstellung von analeptisch wirksamen alpha-Aminoisobutyrophenonen und deren Säureadditionssalzen
DE1695756C3 (de) 3,l-Benzoxazin-2-one, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel
DE2204574A1 (de) Verfahren zur herstellung von 3-aminobenzo-1,2,4-triazin-di-n-oxiden (1,4)
DE1670222C3 (de) a-(Benzyloxycarbonyl)-thienyunethylpenicilline und deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Mittel
DE1149010B (de) Verfahren zur Herstellung von 1-[2-Alkyl-4-aminopyrimidyl-(5)-methyl]-alkylpyridiniumsalzen
DE1620117A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 5-Nitroimidazol-Derivaten
AT258297B (de) Verfahren zur Herstellung von Benzylpyrimidinen
DE2258973A1 (de) Penicilline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2005104C2 (de) 1-Alkyl-6,7-methylendioxy-4(1H)-oxocinnolin-3-carbonsäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung
AT243256B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 3-(5-Nitro-2-furyl)-Δ<2>-1,2,4-triazolinen
AT229874B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen (5- oder 6)-Alkyl- und 5, 6-Dialkyl-3-alkoxy-pyrazinen
DE1147590B (de) Verfahren zur Herstellung von bakterizid wirksamen, in 3-Stellung substituierten Derivaten des 1-(5-Nitrofurfuryliden-amino)-hydantoins
AT323745B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 2,4-diamino-5-benzylpyrimidinen bzw. deren salzen
AT277249B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Chinolinderivaten
DE1795842C2 (de) Antidiabetisch wirksame Sulfonamide sowie Verfahren zu deren Herstellung
EP0000335A1 (de) N-Pyrimidinyl-imidsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.
DE1670378C (de) Verfahren zur Herstellung des Salzes aus4-n-Butyl-3,5-dioxo-l,2-diphenylpyrazolidin und dem beta-Diäthylamino-äthylamid der p-Chlorphenoxyessigsäure
AT251583B (de) Verfahren zur Herstellung neuer 6-(p-Aminobenzolsulfonamido)-pyrimidine
DE1067030B (de) Verfahren zur Her stellung von 4,6 disubsütuierten 1-Pyra zolo (3 4-d) pynmidmen
DE1961527A1 (de) Kristalline Form von Citronensaeureanhydrid
DE2511645A1 (de) Pyrrol- eckige klammer auf 3,4-d eckige klammer zu -pyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung
CH468979A (de) Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen

Legal Events

Date Code Title Description
SH Request for examination between 03.10.1968 and 22.04.1971
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977