KR101317083B1 - 어류 기생충 구제제 및 어류 기생충 구제 방법 - Google Patents
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Abstract
엽산 합성 저해제 및/또는 엽산 활성화 저해제를 유효 성분으로서 함유하는 어류의 기생충 구제제이다. 엽산 합성 저해제 및 엽산 활성화 저해제의 합제가 바람직하고, 엽산 합성 저해제로는 술파제가 바람직하다. 엽산 활성화 저해제로는 디하이드로 엽산 환원 효소 저해제, 엽산 길항제 등을 사용할 수 있다. 당해 기생충 구제제는 경구 투여에 의해 어류의 기생충을 구제할 수 있다. 어류 기생충 중에서도 섬모충에 속하는 기생충에 특히 유효하다.
Description
본 발명은 어류 기생충의 구제제 및 구제 방법에 관한 것이다. 상세하게는, 엽산 합성 저해제 및/또는 엽산 활성화 저해제를 유효 성분으로 하는 어류 기생충의 구제제이다. 특히, 양식어에 대한 기생이 문제가 되고 있는 어류 기생충의 구제제 및 구제 방법에 관한 것이다.
해면 양식에 있어서 기생충증은 안정적인 생산에 방해가 되기 때문에, 매우 큰 문제이다. 원생동물 아계 섬모충문에 속하는 해수 백점충 Cryptocaryon irritans 는 해수어에 기생하여 백점병을 일으킨다. 그 결과로서 기생어는 쇠약해져 죽음에 이른다. 최근에, 양식어에 대한 해수 백점충의 기생은 일본의 양식업에 있어서 심각한 문제가 되고 있다. 해수 백점충은 넙치 Paralichthys olivaceus, 잿방어 Seriola dumerili, 방어 Seriola quinqueradiata, 참돔 Pagrus major, 자지복 Takifugu rubripes 에 기생하는 것이 지금까지 보고되었다. 백점충에는 해수 백점충과 담수 백점충 Ichthyophthitius multifiliis 가 있다. 해수 백점충의 생활사와 담수어의 백점병을 일으키는 담수 백점충의 생활사는 유사하며, 어체 내에 기생하여 숙주를 죽음에 이르게 하는 트로폰트 (성충), 어체로부터 이탈하여 해수 중으로 나온 프로토몬트, 프로토몬트가 침강하여 물밑 등에 부착되어 활동을 정지한 토몬트 (시스트, 내성란이라고도 한다), 토몬트로부터 다시 방출되어, 기생하는 숙주가 되는 물고기를 찾으면서 수중을 부유하는 써론트 (유충) 와 같은 스테이지를 반복한다. 트로폰트는 물고기의 표피 및 아가미의 상피 조직에 기생하고, 숙주의 조직으로부터 영양을 섭취하여 눈에 보일 정도의 크기까지 성장한다.
써론트는 비교적 약물에 약하여 비교적 용이하게 죽일 수 있고, 수명도 짧다. 포론트 (기생한 유충) 는 물고기 체표의 진피 근처의 표피층에까지 비집고 들어가 성충 (트로폰트) 이 되므로, 이들을 물고기 체표의 외측으로부터 약물로 구제하기는 곤란하다. 시스트도 겉껍질에 덮여 있어, 약물로 구제하기는 곤란하다. 따라서, 백점충의 구제를 위해서는 정기적으로 약욕 (藥浴) 을 반복하여, 체표의 진피층에 비집고 들어가지 않은 써론트나 트로폰트를 구제하여 백점충의 수를 줄여 가고, 최종적으로는 증식 사이클을 끊는다. 이와 같은 시간을 들여 구제하는 방법이 채용되고 있으나, 물고기의 폐사 피해를 막을 수 없는 경우가 있다.
경구 투여제로는, 참돔의 백점병에 대해 염화리소자임이 수산용 의약품으로서 인가되어 있다. 또한, 락토페린도 수산용 첨가제로서 시판되고 있다 (특허문헌 1). 락토페린을 40 ㎎/㎏ 어체중/일의 비율로 경구 투여하면, 28 일의 실험 기간 중, 감염은 보이지 않은 반면, 무첨가 사료를 준 물고기에서는 대부분이 사망하였다는 보고가 있다. 염화리소자임이나 락토페린의 작용 기전은 숙주어의 비특이적 생체 방어능을 높이는 것으로 생각되고 있고, 그 효과에는 한계가 있다 (비특허문헌 1). 경구 투여에 의해 직접 기생충을 구제할 수 있는 기생충약이 기대되고 있다.
술파제는 술파닐아미드기를 갖는 항균제로서 알려져 있고, 세균의 엽산 합성을 저해하는 메커니즘이 알려져 있다. 또한, 술파제와 동일하게 엽산에 관련된 메커니즘에서 항균 작용을 나타내는 약제로서, 엽산 대사 길항제로서 알려진 트리메토프림, 오르메토프림 등이 있다. 메토트렉사트, 아미노프테린은 엽산의 유도체로서, 각각 항암제, 쥐약으로서 사용되고 있다.
술파디메톡신, 술파모노메톡신, 술파모노메톡신과 오르메토프림의 배합제는 항균·항생 물질이라는 카테고리에서 수산용 의약품으로서 인가되어 있다. 술파제는 원래 항균제이지만, 사람에게는 말라리아에, 또한 동물용 의약품으로서, 동물이나 닭의 콕시듐병 등에 유효한 것으로 알려져 있다 (특허문헌 2).
오가와 카즈오 (2004) : 원충증. 어패류의 감염증·기생충병 (와카바야시 히사츠구·무로가 세이쿠니 편), 코세이사 후생각, pp.285-320.
Dickerson, H. W., Dawe, D. L. (1995) Ichthyophthirius multifiliis and Cryptocaryon irritans (Phylum Ciliophora). In : Woo, P. T. K. (Ed), Fish Diseases and Disorders. Protozoan and Metazoan Infection, vol.1, CAB International, UK, pp.181-227.
본 발명은 어류의 기생충의 구제제, 특히 백점충의 구제제를 제공하는 것을 과제로 한다.
발명자들은, 어류의 기생충 구제제로서 유효한 물질을 얻기 위해, 광범위한 범위의 화합물에 대해 검토를 거듭하였다. 동물용의 기생충약으로서 알려져 있는 것도 많이 검토하였으나, 기생충은 기생충 자체도 많은 종류로 나누어지고, 숙주도 여러 가지이기 때문에, 동물의 항기생충증약은 동물의 기생충증에 유효하더라도 어류의 기생충증에 유효하다고는 한정할 수 없어, 백점충에 유효한 것은 좀처럼 발견되지 않았다. 그 중에서, 엽산 대사에 관한 메커니즘을 갖는 것이 백점충에 유효한 것을 알아내어, 본 발명을 완성시켰다.
본 발명은, 이하의 (1) ∼ (10) 의 기생충 구제제를 제공한다.
(1) 엽산 합성 저해제 및/또는 엽산 활성화 저해제를 유효 성분으로서 함유하는 어류의 기생충 구제제.
(2) 엽산 합성 저해제 및 엽산 활성화 저해제의 합제인 (1) 의 어류의 기생충 구제제.
(3) 엽산 합성 저해제가 술파제인 (1) 또는 (2) 의 어류의 기생충 구제제.
(4) 술파제가 술파메톡사졸, 술파모노메톡신, 술파디메톡신, 술파메라진, 술피속사졸, 술피소미딘, 술파메티졸, 술피소졸 및 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 염의 어느 것인 (3) 의 어류의 기생충 구제제.
(5) 엽산 활성화 저해제가 디하이드로 엽산 환원 효소 저해제인 (1) 내지 (4) 중 어느 하나의 어류의 기생충 구제제.
(6) 엽산 활성화 저해제가 피리메타민, 트리메토프림, 오르메토프림, 메토트렉사트, 데노프테린, 프테로프테린, 아미노프테린, 에다트렉사트, 피리트렉심 및 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 염의 어느 것인 (1) 내지 (4) 중 어느 하나의 어류의 기생충 구제제.
(7) 기생충이 어류 원생동물 아계에 속하는 기생충인 (1) 내지 (6) 중 어느 하나의 어류의 기생충 구제제.
(8) 기생충이 어류 원생동물 아계 섬모충문에 속하는 기생충인 (7) 의 어류의 기생충 구제제.
(9) 기생충이 백점충인 (8) 의 어류의 기생충 구제제.
(10) 어류가 농어목, 가자미목, 청어목, 복어목, 잉어목, 뱀장어목, 메기목의 어류인 (1) 내지 (9) 중 어느 하나의 어류의 기생충 구제제.
또한 본 발명은, 이하의 (11) ∼ (21) 의 어류의 기생충 구제 방법을 제공한다.
(11) 어류에 엽산 합성 저해제 및/또는 엽산 활성화 저해제를 투여하는 것을 특징으로 하는 어류의 기생충 구제 방법.
(12) 엽산 합성 저해제 및 엽산 활성화 저해제의 합제로서 투여하는 것을 특징으로 하는 (11) 의 어류의 기생충 구제 방법.
(13) 엽산 합성 저해제가 술파제인 (11) 또는 (12) 의 어류의 기생충 구제 방법.
(14) 술파제가 술파메톡사졸, 술파모노메톡신, 술파디메톡신, 술파메라진, 술피속사졸, 술피소미딘, 술파메티졸, 술피소졸 및 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 염의 어느 것인 (13) 의 어류의 기생충 구제 방법.
(15) 엽산 활성화 저해제가 디하이드로 엽산 환원 효소 저해제인 (11) 내지 (14) 중 어느 하나의 어류의 기생충 구제 방법.
(16) 엽산 활성화 저해제가 피리메타민, 트리메토프림, 오르메토프림, 메토트렉사트, 데노프테린, 프테로프테린, 아미노프테린, 에다트렉사트, 피리트렉심 및 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 염의 어느 것인 (11) 내지 (14) 중 어느 하나의 어류의 기생충 구제 방법.
(17) 기생충이 어류 원생동물 아계에 속하는 기생충인 (11) 내지 (16) 중 어느 하나의 어류의 기생충 구제 방법.
(18) 기생충이 어류 원생동물 아계 섬모충문에 속하는 기생충인 (17) 의 어류의 기생충 구제 방법.
(19) 기생충이 백점충인 (18) 의 어류의 기생충 구제 방법.
(20) 어류가 농어목, 가자미목, 청어목, 복어목, 잉어목, 뱀장어목, 메기목의 어류인 (11) 내지 (19) 중 어느 하나의 어류의 기생충 구제 방법.
(21) 어체중당, 엽산 합성 저해제 및/또는 엽산 활성화 저해제를 1 ∼ 1000 ㎎/㎏ 경구 투여하는 것을 특징으로 하는 (11) 내지 (20) 중 어느 하나의 어류의 기생충 구제 방법.
본 발명의 어류 기생충 구제제에 의해, 어류의 기생충 특히 섬모충에 속하는 기생충을 구제할 수 있다. 특히, 양식 업계에서 문제가 되고 있는 백점충에 유효하다. 본 발명의 백점충 구제제는 경구 투여, 특히 사료에 혼합하여 급이 (給餌) 하는 방법으로 투여할 수 있고, 어체에 기생하고 있는 기생충에 대해서도 성장 저해 효과나 살충 효과를 발휘한다.
도 1 은 실시예 1 의 결과를 대조구의 기생 수를 1 로 하였을 때의 각 구의 기생 수로 나타낸 도면이다.
도 2 는 실시예 2 에 있어서의, 노출 3 일 후의 각 구 참돔의 아가미에 기생하고 있는 백점충의 사진이다. 가늘고 긴 것은 아가미로, 그곳에 부착되어 있는 검은 동그라미형 ∼ 타원형으로 보이는 것이 백점충이다. 도면 중, 2(a) 는 약제 무첨가 사료를 급이하는 대조구, 2(b) 는 술파디메톡신 216 ㎎/㎏ 어체중/일과 트리메토프림 24 ㎎/㎏ 어체중/일을 3 일간 경구 투여하는 구, 2(c) 는 술파메톡사졸 429 ㎎/㎏ 어체중/일과 트리메토프림 86 ㎎/㎏ 어체중/일을 3 일간 경구 투여하는 구를 각각 의미한다.
도 3 은 실시예 2 의 결과를 노출 3 일 후의 기생충 길이의 비교로 나타낸 도면이다. 도 3 에 있어서, * 는 P < 0.01 을 의미한다.
도 4 는 실시예 3 과 4 의 각 구 기생충의 성장률을 나타낸 도면이다. 대상구를 100 으로 하였을 때의 백점충의 크기를 비교하였다. 각 구 모두 측정한 백점충 수를 60 개체로 하였다. 도 4 에 있어서, 가장 좌측의 막대 그래프 (control : 대상구) 는 무투약의 경우의 결과를 나타내고, 좌측에서 2 번째 ∼ 8 번째의 막대 그래프는 각각의 엽산 합성 저해제 (SDMX, SMXZ, SMMX, SMDN, SID, SMZ 및 SIZ) 를 300 ㎎/㎏ 어체중/일을 3 일간 투여한 경우의 결과를 나타내고, 좌측에서 9 번째 ∼ 12 번째의 막대 그래프는 각각의 엽산 활성화 저해제 (MTX, PRY, TMP 및 PMD) 를 60 ㎎/㎏ 어체중/일을 3 일간 투여한 경우의 결과를 나타내고, 가장 우측의 막대 그래프 (SDMX + TMP) 는 엽산 합성 저해제인 SDMX 를 216 ㎎/㎏ 어체중/일과 엽산 활성화 저해제인 TMP 를 24 ㎎/㎏ 어체중/일을 3 일간 투여한 경우의 결과를 나타낸다. 모든 구에서 대상구와 비교하여 유의차가 있었다 (P
0.01).
도 5 는 실시예 5 의 시험 개요를 나타낸 도면이다.
도 6 에 있어서, 6(a) 는 실시예 5 의 노출 3 일째의 대조구 2 의 기생 수를 나타낸 도면이고, 6(b) 는 실시예 5 의 노출 5 일째의 각 구의 기생 수의 비교를 나타낸 도면이다.
도 7 은 실시예 5 의 각 구의 7(a) 시스트 수와 7(b) 시스트 사이즈의 비교를 나타낸 도면이다. 7(a) 는 노출 5 일 후, 9 일 후의 각 구의 시스트 수를 나타낸다. 7(a) 에 있어서, 흰 막대 그래프 (□) 는 노출 5 일 후의 결과를, 검은 막대 그래프 (■) 는 노출 9 일 후의 결과를 각각 나타낸다. 7(b) 는 노출 5 일 후의 각 구의 시스트 길이를 나타낸다. 7(a) 및 7(b) 에 있어서, * 는 P < 0.01 을 의미한다.
도 8 은 실시예 5 의 각 구의 폐사 수의 비교를 나타낸 도면이다.
도 9 에 있어서, 9(a) 는 실시예 6 의 무투약구의 노출 3 일 후의 대조구 2 의 기생 수를 나타낸 도면이고, 9(b) 는 실시예 6 의 노출 5 일 후의 각 구의 시스트 길이를 나타낸 도면이다. 9(a) 및 9(b) 에 있어서, * 는 P < 0.01 을 의미한다.
도 10 은 실시예 6 의 각 구의 폐사 수의 비교를 나타낸 도면이다.
도 11 은 실시예 7 의 노출 3 일 후의 대조구 2 의 기생 수를 나타낸 도면이다.
도 12 에 있어서, 12(a) 는 실시예 7 의 각 구의 노출 5 일 후의 평균 기생 수를 나타낸 도면이고, 12(b) 는 실시예 7 의 각 구의 노출 5 일 후의 평균 기생충 길이를 나타낸 도면이다. 12(b) 에 있어서, * 는 P < 0.05 를 의미한다.
도 13 은 실시예 7 의 노출 후의 각 구의 기생 수의 추이를 나타낸 도면이다.
도 14 는 실시예 7 의 각 구의 폐사 수의 비교를 나타낸 도면이다.
도 15 에 있어서, 15(a) 는 실시예 8 의 노출 3 일 후의 각 구 자지복의 백점충 기생 수 (평균 기생 수) 의 비교를 나타낸 도면이고, 15(b) 는 실시예 8 의 노출 3 일 후의 각 구 자지복에 기생하고 있던 백점충의 기생충 길이 (평균 기생충 길이) 의 비교를 나타낸 도면이다. 15(b) 에 있어서, * 는 P < 0.01 을 의미한다.
도 16 에 있어서, 16(a) 는 실시예 9 의 노출 3 일 후의 각 구 넙치의 백점충 기생 수 (평균 기생 수) 의 비교를 나타낸 도면이고, 16(b) 는 실시예 9 의 노출 3 일 후의 각 구 넙치에 기생하고 있던 백점충의 기생충 길이 (평균 기생충 길이) 의 비교를 나타낸 도면이다. 16(a) 에 있어서, * 는 P < 0.05 를 의미하고, ** 는 P < 0.01 을 의미한다. 16(b) 에 있어서, * 는 P < 0.01 을 의미한다.
도 17 에 있어서, 17(a) 는 실시예 10 의 노출 3 일 후의 각 구 잿방어의 백점충 기생 수 (평균 기생 수) 의 비교를 나타낸 도면이고, 17(b) 는 실시예 10 의 노출 3 일 후의 각 구 잿방어에 기생하고 있던 백점충의 기생충 길이 (평균 기생충 길이) 의 비교를 나타낸 도면이다. 17(a) 에 있어서, * 는 P < 0.05 를 의미하고, 17(b) 에 있어서, * 는 P < 0.01 을 의미한다.
도 18 에 있어서, 18(a) 는 실시예 11 의 노출 3 일 후의 각 구 능성어의 백점충 기생 수 (평균 기생 수) 의 비교를 나타낸 도면이고, 18(b) 는 실시예 11 의 노출 3 일 후의 각 구 능성어에 기생하고 있던 백점충의 기생충 길이 (평균 기생충 길이) 의 비교를 나타낸 도면이다. 18(a) 에 있어서, * 는 P < 0.05 를 의미한다. 18(b) 에 있어서, * 는 P < 0.05 를 의미하고, ** 는 P < 0.01 을 의미한다.
도 19 는 실시예 12 의 노출 3 일째와 7 일째의 각 구 기생 수의 비교를 나타낸 도면이다.
도 20 은 실시예 12 의 노출 9 일째의 공시어 (흑색 붕어) 의 담수 백점충 기생 상황을 촬영한 도면이다. 20(a) 는 대상구의 감염 9 일째의 상황을 나타낸다. 공시어의 체표에 무수한 백점충이 보인다. 20(b) 는 AMMX + OMP 의 배합제를 투여한 구의 감염 9 일째의 상황을 나타낸다. 대상구와 비교하여 백점충은 거의 보이지 않는다.
도 2 는 실시예 2 에 있어서의, 노출 3 일 후의 각 구 참돔의 아가미에 기생하고 있는 백점충의 사진이다. 가늘고 긴 것은 아가미로, 그곳에 부착되어 있는 검은 동그라미형 ∼ 타원형으로 보이는 것이 백점충이다. 도면 중, 2(a) 는 약제 무첨가 사료를 급이하는 대조구, 2(b) 는 술파디메톡신 216 ㎎/㎏ 어체중/일과 트리메토프림 24 ㎎/㎏ 어체중/일을 3 일간 경구 투여하는 구, 2(c) 는 술파메톡사졸 429 ㎎/㎏ 어체중/일과 트리메토프림 86 ㎎/㎏ 어체중/일을 3 일간 경구 투여하는 구를 각각 의미한다.
도 3 은 실시예 2 의 결과를 노출 3 일 후의 기생충 길이의 비교로 나타낸 도면이다. 도 3 에 있어서, * 는 P < 0.01 을 의미한다.
도 4 는 실시예 3 과 4 의 각 구 기생충의 성장률을 나타낸 도면이다. 대상구를 100 으로 하였을 때의 백점충의 크기를 비교하였다. 각 구 모두 측정한 백점충 수를 60 개체로 하였다. 도 4 에 있어서, 가장 좌측의 막대 그래프 (control : 대상구) 는 무투약의 경우의 결과를 나타내고, 좌측에서 2 번째 ∼ 8 번째의 막대 그래프는 각각의 엽산 합성 저해제 (SDMX, SMXZ, SMMX, SMDN, SID, SMZ 및 SIZ) 를 300 ㎎/㎏ 어체중/일을 3 일간 투여한 경우의 결과를 나타내고, 좌측에서 9 번째 ∼ 12 번째의 막대 그래프는 각각의 엽산 활성화 저해제 (MTX, PRY, TMP 및 PMD) 를 60 ㎎/㎏ 어체중/일을 3 일간 투여한 경우의 결과를 나타내고, 가장 우측의 막대 그래프 (SDMX + TMP) 는 엽산 합성 저해제인 SDMX 를 216 ㎎/㎏ 어체중/일과 엽산 활성화 저해제인 TMP 를 24 ㎎/㎏ 어체중/일을 3 일간 투여한 경우의 결과를 나타낸다. 모든 구에서 대상구와 비교하여 유의차가 있었다 (P
도 5 는 실시예 5 의 시험 개요를 나타낸 도면이다.
도 6 에 있어서, 6(a) 는 실시예 5 의 노출 3 일째의 대조구 2 의 기생 수를 나타낸 도면이고, 6(b) 는 실시예 5 의 노출 5 일째의 각 구의 기생 수의 비교를 나타낸 도면이다.
도 7 은 실시예 5 의 각 구의 7(a) 시스트 수와 7(b) 시스트 사이즈의 비교를 나타낸 도면이다. 7(a) 는 노출 5 일 후, 9 일 후의 각 구의 시스트 수를 나타낸다. 7(a) 에 있어서, 흰 막대 그래프 (□) 는 노출 5 일 후의 결과를, 검은 막대 그래프 (■) 는 노출 9 일 후의 결과를 각각 나타낸다. 7(b) 는 노출 5 일 후의 각 구의 시스트 길이를 나타낸다. 7(a) 및 7(b) 에 있어서, * 는 P < 0.01 을 의미한다.
도 8 은 실시예 5 의 각 구의 폐사 수의 비교를 나타낸 도면이다.
도 9 에 있어서, 9(a) 는 실시예 6 의 무투약구의 노출 3 일 후의 대조구 2 의 기생 수를 나타낸 도면이고, 9(b) 는 실시예 6 의 노출 5 일 후의 각 구의 시스트 길이를 나타낸 도면이다. 9(a) 및 9(b) 에 있어서, * 는 P < 0.01 을 의미한다.
도 10 은 실시예 6 의 각 구의 폐사 수의 비교를 나타낸 도면이다.
도 11 은 실시예 7 의 노출 3 일 후의 대조구 2 의 기생 수를 나타낸 도면이다.
도 12 에 있어서, 12(a) 는 실시예 7 의 각 구의 노출 5 일 후의 평균 기생 수를 나타낸 도면이고, 12(b) 는 실시예 7 의 각 구의 노출 5 일 후의 평균 기생충 길이를 나타낸 도면이다. 12(b) 에 있어서, * 는 P < 0.05 를 의미한다.
도 13 은 실시예 7 의 노출 후의 각 구의 기생 수의 추이를 나타낸 도면이다.
도 14 는 실시예 7 의 각 구의 폐사 수의 비교를 나타낸 도면이다.
도 15 에 있어서, 15(a) 는 실시예 8 의 노출 3 일 후의 각 구 자지복의 백점충 기생 수 (평균 기생 수) 의 비교를 나타낸 도면이고, 15(b) 는 실시예 8 의 노출 3 일 후의 각 구 자지복에 기생하고 있던 백점충의 기생충 길이 (평균 기생충 길이) 의 비교를 나타낸 도면이다. 15(b) 에 있어서, * 는 P < 0.01 을 의미한다.
도 16 에 있어서, 16(a) 는 실시예 9 의 노출 3 일 후의 각 구 넙치의 백점충 기생 수 (평균 기생 수) 의 비교를 나타낸 도면이고, 16(b) 는 실시예 9 의 노출 3 일 후의 각 구 넙치에 기생하고 있던 백점충의 기생충 길이 (평균 기생충 길이) 의 비교를 나타낸 도면이다. 16(a) 에 있어서, * 는 P < 0.05 를 의미하고, ** 는 P < 0.01 을 의미한다. 16(b) 에 있어서, * 는 P < 0.01 을 의미한다.
도 17 에 있어서, 17(a) 는 실시예 10 의 노출 3 일 후의 각 구 잿방어의 백점충 기생 수 (평균 기생 수) 의 비교를 나타낸 도면이고, 17(b) 는 실시예 10 의 노출 3 일 후의 각 구 잿방어에 기생하고 있던 백점충의 기생충 길이 (평균 기생충 길이) 의 비교를 나타낸 도면이다. 17(a) 에 있어서, * 는 P < 0.05 를 의미하고, 17(b) 에 있어서, * 는 P < 0.01 을 의미한다.
도 18 에 있어서, 18(a) 는 실시예 11 의 노출 3 일 후의 각 구 능성어의 백점충 기생 수 (평균 기생 수) 의 비교를 나타낸 도면이고, 18(b) 는 실시예 11 의 노출 3 일 후의 각 구 능성어에 기생하고 있던 백점충의 기생충 길이 (평균 기생충 길이) 의 비교를 나타낸 도면이다. 18(a) 에 있어서, * 는 P < 0.05 를 의미한다. 18(b) 에 있어서, * 는 P < 0.05 를 의미하고, ** 는 P < 0.01 을 의미한다.
도 19 는 실시예 12 의 노출 3 일째와 7 일째의 각 구 기생 수의 비교를 나타낸 도면이다.
도 20 은 실시예 12 의 노출 9 일째의 공시어 (흑색 붕어) 의 담수 백점충 기생 상황을 촬영한 도면이다. 20(a) 는 대상구의 감염 9 일째의 상황을 나타낸다. 공시어의 체표에 무수한 백점충이 보인다. 20(b) 는 AMMX + OMP 의 배합제를 투여한 구의 감염 9 일째의 상황을 나타낸다. 대상구와 비교하여 백점충은 거의 보이지 않는다.
본 발명에 있어서 어류란, 해산어, 담수어의 어느 어종을 포함한다. 실용상으로는 기생충을 구제할 필요가 발생하는 양식어나 관상어로서 취급되고 있는 어종이다. 그 중에서도 특히 산업상 중요한 것은 양식어로서, 예를 들어 복어목 복어과의 자지복, 농어목 바리과의 바리, 농어목 시클리드과의 틸라피아, 메기목 메기과 혹은 잉어목 메기과의 메기 등, 백점충 등의 어류 기생충의 기생이 알려져 있는 어종, 혹은 어류 기생충의 기생 가능성이 있는 어종에 있어서 본 발명의 약제를 예방적 혹은 치료적으로 사용할 수 있다.
본 발명의 대상이 되는 어종에는, 담수 및 해수 중에서 생존하고 있는 모든 연령의 양식어, 수족관이나 상업상의 감상어가 포함된다. 특히 백점충 등의 기생이 알려져 있는 어종으로는, 양식어에서는, 농어목, 가자미목, 청어목, 복어목, 잉어목, 뱀장어목, 메기목, 압치목의 어류 등이고, 방어류, 바리류, 도미류, 넙치류, 연어류, 복어류, 잉어류, 뱀장어류, 메기류의 물고기이다. 구체적으로는, 잿방어, 긴지느러미잿방어, 방어 (마래미), 부시리, 전갱이, 흑점줄전갱이, 고등어, 농어, 참돔, 돌돔, 강담돔, 틸라피아, 날새기, 붉바리, 다금바리, 능성어, 갈색둥근바리, 펜더 그루퍼, 무늬바리, 담수 그루퍼, 활바리, 쏨뱅이, 흙다랑어, 남방참다랑어, 눈다랑어, 황다랑어, 날개다랑어, 넙치, 노랑가자미, 범가자미, 가자미, 핼리벗, 무지개 송어, 대서양 연어, 은연어, 홍연어, 은어, 자지복, 쥐치, 노랑쥐치, 잉어, 일본 뱀장어, 유럽 뱀장어, 차넬메기, 차노스 (Milkfish) 등이 예시된다.
본 발명에 있어서 기생충이란 원충이다. 어류에 기생하는 원충류는, 편모충, 섬모충, 아피콤플렉스, 미포자충의 동물문으로 분류된다. 본 발명은, 이 중에서 특히 백점충이 속하는 섬모충에 유효하다. 구체적으로는, 섬모충에 속하는 백점충 (Ichthyophthirius multifiliis, Cryptocaryon irritans), 트리코디나 (Trichodina sp.), 킬로도넬라 (Chilodonella sp.), 키네토프라그미노포라류의 Brooklynella hostilis, 스쿠티카 (Uronema marinum, Philasterides dicentrarchi, Miamiensis avidus, Uronema nigricans, Uronema sp.) 등이 예시된다. 특히, 해수 백점충, 담수 백점충에 유효하다.
발명자들은, 엽산 합성 저해제, 엽산 활성화 저해제 등 엽산의 기능을 저해하는 메커니즘을 갖는 약제가 어류의 기생충 구제 작용을 갖는 것을 알아내었다. 그들 약제는 기생충을 구제할 뿐만 아니라, 기생충의 성장도 저해하는 것이었다. 이는 백점충이 스스로 엽산을 합성하여, 그 생존, 성장에 엽산을 필수 성분으로 하는 원충인 것을 나타내고 있다. 엽산 합성 저해제와 엽산 활성화 저해제의 합제를 투여한 결과, 더욱 분명한 성장 저해 및 구충 효과가 관찰되었다. 매우 소수의 본충 (本蟲) 이 시스트가 되었으나, 그 크기는 대조구와 비교하여 유의하게 작았다. 이들 시스트를 12 일간 관찰한 결과, 부화의 지연이나 시스트의 발생 이상이 관찰되어, 정상적으로 성장하지 않는 상태에 있었다. 따라서, 엽산의 합성이나 그 이용을 방해하는 작용을 갖는 약제는 어류의 기생충의 구제에 유효하다.
본 발명에 있어서의 엽산 합성 저해제란, 항균제로서 알려져 있는 약물군이다. 세균은 구아노신을 원료로 하여 수 단계의 반응을 거쳐 2-아미노-4-하이드록시-6-하이드록시메틸디하이드로프테리딘피롤린산을 생합성하고, 이것에 파라아미노벤조산 (PABA) 이 부가되어 디하이드로프테린산 (DHP) 이 된다. 이 반응을 촉매하는 효소가 DHP 신테타제인데, 술파제로 대표되는 엽산 합성 저해제는 PABA 의 대사 길항제로서 작용하여, DHP 의 합성을 저해한다. 그 결과, 세균은 엽산을 생합성할 수 없게 된다. 테트라하이드로엽산 (THF) 은 푸린이나 티민 등의 핵산염기 혹은 메티오닌, 세린, 글리신 등의 아미노산의 생합성에 필수적인 보효소이기 때문에, 그 합성이 저해되면 세균의 증식은 억제된다. 한편, 사람을 비롯한 고등 동물에서는 DHP 합성 경로는 없고, 외부로부터 받아들인 엽산을 환원하여 THF 를 합성하므로, 술파제의 작용을 받지 않는다. 항결핵약인 파라아미노살리실산이나 항한센병약인 디아미노디페닐술폰도 동일한 기전으로 항균 활성을 나타낸다. 술파제는 술파닐아미드를 기본 골격으로 하고 아미드기가 각종 복소고리에 의해 치환된 화합물군의 총칭이다. 술파제로는 수천 종류에 이르는 화합물이 합성되나, 본 발명에 사용하는 술파제로는 사람이나 동물에서 효과나 안전성이 확인된 것, 특히 어류용 항균제로서 사용되고 있는 술파제를 사용하는 것이 바람직하다. 그러한 술파제로는, 술파메톡사졸, 술파모노메톡신, 술파디메톡신, 술파메라진, 술피속사졸, 술피소미딘, 술파메티졸, 술피소졸이 예시되고, 또한 그 밖의 술파제로는, 술파디미딘 (술파메타진), 술파퀴녹살린, 술파디아진 (술파다이아진), 술파구아니딘, 술파세타미드, 술파메톡시피리다진, 술파에톡시피리다진, 술파클로르피라진, 술파클로르피리다진, 술파살라진, 술파트록사졸, 술파티아졸, 술파벤즈아미드, 술파독신, 술파니트란, 술파닐아미드, 술파피리딘, 술파브로모메타진, 술파모일댑손, 프랄라트렉세이트 (차세대 엽산 길항제) 등이 예시된다.
본 발명에 있어서의 엽산 활성화 저해제란, 엽산 합성 저해제 이외의 엽산의 대사에 관여하는 엽산 활성화 저해제, 엽산 길항제, 엽산 아날로그 등이라고 하는 약물이다. 엽산 활성화 저해제의 주된 것으로는, 디하이드로 엽산 환원 효소 저해제가 알려져 있다. 디하이드로 엽산을 활성형의 테트라하이드로엽산으로 환원하는 효소의 저해제이다. 이들은 엽산 합성 저해제와 조합한 합제로서도 이용되며, 항균제로서 상승 (相乘) 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다. 또한 엽산 길항제, 혹은 엽산아날로그 등이라고도 불리는 엽산과 유사한 구조를 갖고, 역시 효소 저해 등에 의해 엽산의 활성화를 저해하는 약물도 알려져 있다. 이들 엽산 활성화 저해제로는, 피리메타민, 트리메토프림, 오르메토프림, 메토트렉사트, 데노프테린, 프테로프테린, 아미노프테린, 에다트렉사트, 피리트렉심, 디아베리딘, 펜타미딘, 페메트렉세드, 트리메트렉세이트 등이 알려져 있다.
본 발명의 기생충 구제제는 경구 투여에 의해 효과를 발현할 수 있다. 또한, 약제를 용해시킨 액에 물고기를 담그는 약욕에 의한 투여나 주사에 의한 투여도 가능하다.
본 발명의 기생충 구제제의 투여량에 대해서는, 경구 투여의 경우, 1 일당 어체중 1 ㎏ 에 대해 유효 성분인 엽산 합성 저해제, 엽산 활성화 저해제 혹은 상기 엽산 합성 저해제와 엽산 활성화 저해제의 합제를 1 ∼ 2000 ㎎/㎏, 바람직하게는 1 ∼ 1000 ㎎/㎏ 의 범위에서 투여한다. 또한, 1 회의 투여 기간은 1 ∼ 15 일간이 적당하다. 폐쇄계인 수조이면, 완전히 기생충을 없애 버릴 수도 있으나, 외해 (外海) 와 접촉하고 있는 활어조에서는 그 환경에 따라 기생충의 생존·잔존 상태가 다양하기 때문에, 물고기의 건강 상태, 기생충의 기생 상태를 파악하면서, 휴약 기간과 상기 투여를 반복하는 것이 바람직하다. 예를 들어 술파모노메톡신과 오르메토프림의 합제, 혹은 술파디메톡신과 피리메타민의 합제의 경우, 1 일당 어체중 1 ㎏ 에 대해 25 ∼ 500 ㎎ 을 3 ∼ 15 일 경구 투여함으로써, 충분한 효과가 얻어진다. 기생충의 라이프 사이클을 고려하여, 이 투여를 반복하는 것이 바람직하다.
또한 사육수에 구제제를 용해시키고, 이것에 어체를 침지시켜 직접 접촉시킬 수도 있고, 그 경우, 유효 성분의 농도가 0.5 ∼ 500 ppm 이 되도록 용해시킨 사육수에 대상어를 10 분간 ∼ 15 일간 넣어 접촉시킨다. 주사의 경우에는, 1 회에 0.1 ∼ 200 ㎎/㎏, 바람직하게는 0.5 ∼ 100 ㎎/㎏ 을 투여한다. 또한, 이 경우의 투여 기간은 1 ∼ 15 일간이 적당하다.
본 발명의 기생충 구제제는, 유효 성분인 상기 화합물을 단독으로 사용하는 것 외에, 필요에 따라 다른 물질, 예를 들어 담체, 안정제, 용매, 부형제, 희석제 등의 보조적 성분과 조합하여 사용할 수 있다. 엽산 합성 저해제, 엽산 활성화 저해제는 널리 사람, 동물에 이용되고 있고, 어류에도 항균제로서 사용되고 있는 화합물로서, 각종 제제가 알려져 있다. 본 발명의 목적에 이용하는 경우에도 그들에 사용되고 있는 제제를 사용할 수 있다.
또한, 형태도 분말, 과립, 정제, 캡슐 등, 통상 이들의 화합물에 사용되고 있는 형태 중 어느 것이어도 된다. 화합물의 맛이나 냄새에 민감한 물고기의 경우에는, 코팅 등의 방법에 의해 사료의 기호성 저하를 방지하고, 화합물이 잘 누출되지 않게 할 수 있다.
어류의 경우, 경구 투여의 약제는 사료에 첨가하여 사용하는 것이 통상적이다. 본 발명의 기생충 구제제를 사료에 첨가하는 경우, 각각의 어종용에 필요로 하는 영양 성분이나 물성이 고려된 사료를 사용하는 것이 바람직하다. 통상, 어분, 조강 (糟糠) 류, 전분, 미네랄, 비타민, 어유 등을 혼합하여 펠릿 형상으로 한 것, 혹은 정어리 등의 냉동어와 어분에 비타민 등을 첨가한 분말 사료 (매시) 를 혼합하여 펠릿 형상으로 한 것 등이 사용되고 있다. 물고기의 종류, 사이즈에 따라, 1 일의 섭이량은 거의 정해져 있으므로, 상기 용법 용량이 되도록 환산한 양의 본 기생충 구제제를 사료에 첨가한다. 본 기생충 구제는 1 일량을 1 회에 투여해도 상관없고, 수 회로 나누어 투여해도 상관없다.
이하에 본 발명의 실시예를 기재하는데, 본 발명은 이들에 전혀 한정되지 않는다.
본 실시예에서 사용한 약제는 이하의 제품이다.
·술파모노메톡신 + 오르메토프림 배합제 (Sulfamonomethoxine, Ormetoprim)
상품명 「수산용 에크테신」, 제조 판매원 메이지 제과 주식회사, 제조원 다이이치 파인 케미컬 주식회사
·술파모노메톡신 (Sulfamonomethoxine)
상품명 「수산용 다이메톤소다」, 제조 판매원 메이지 제과 주식회사, 제조원 다이이치 파인 케미컬 주식회사
·술피소졸나트륨 (Sulfisozole Na)
상품명 「이스란소다」, 판매원 셰링·플라우 애니멀 헬스 주식회사, 제조 판매원 세라켐 주식회사
·술파메톡사졸 (Sulfamethoxazole), 술파디메톡신 (Sulfadimethoxine), 술피소미딘 표준품 (Sulfisomidine), 피리메타민 (Pyrimethamine), 트리메토프림 (Trimethoprim), 메토트렉사트 (Methotrexate), 와코 준야쿠 주식회사 제조, 시약
·오르메토프림 표준품 (Ormetoprim), 칸토 화학 주식회사 제조 시약
·이세티온산펜타미딘염 (Pentamidine Isetionate Salt), 술파메라진 (Sulfamerazine), 술파메티졸 (Sulfamethizole), 시그마 알드리치 재팬 주식회사 제조 시약
실시예에 있어서 펠릿에 약제를 첨가하라고 기재되어 있는 경우, 약제를 저당화 환원 물엿 (에스이 30, 닛켄 화성 주식회사 제조) 을 함유하는 수용액에 녹여, 펠릿의 표면에 전착시켜 사용하였다.
실시예 1
<참돔의 백점충 기생에 대한 엽산 합성 저해제 및 엽산 활성화 저해제의 경구 투여에 의한 구충 효과 - 1>
시험 방법 : 평균 어체중 약 20 g 의 참돔 70 마리를 200 리터 수조에서 약 7 일간 사육하고, 25 ℃ 의 수온에 길들였다. 그 동안의 급이는 시판 사료 (닛폰 수산 주식회사 제조, 2.5 ㎜ 직경의 초기 시료 EP (익스팬디드) 펠릿) 를 주고, 급이율을 어체중의 2 % 로 하였다. 급수는 2.4 리터/분으로 하였다. 기생충 감염은, 200 리터 수조에 물 공급을 중지하고, 백점충 부화 유충 약 20 만 개체를 투입하여, 1 시간 기생충에 물고기를 노출시킴으로써 실시하였다. 노출 후, 각 10 마리를 100 리터 수조 7 기에 수용하였다. 사육 기간 중의 급수는 1.2 리터/분으로 하였다. 약제를 함유하는 시험 사료는 3 일간 연속 급이로 하고, 그 급이 시기는, 유충 노출 후 100 리터 수조에 수용하고 나서 2 시간 후, 노출 1 일, 2 일 후로 하였다. 시험 사료의 급이율은 어체중의 2 % 로 하였다. 노출시키고 나서 3 일 후에 모든 물고기를 샘플링하여, 좌측의 아가미에 기생하고 있는 백점충을 세었다. 또한, 동시에 기생충의 크기를 관찰하였다.
시험구 : 피리메타민 8 ㎎/㎏ 어체중/일로 3 일간 경구 투여하는 구, 트리메토프림 50 ㎎/㎏ 어체중/일로 3 일간 경구 투여하는 구, 술파모노메톡신 300 ㎎/㎏ 어체중/일로 3 일간 경구 투여하는 구, 술파메라진나트륨 50 ㎎/㎏ 어체중/일로 3 일간 경구 투여하는 구, 술파디메톡신 216 ㎎/㎏ 어체중/일과 트리메토프림 24 ㎎/㎏ 어체중/일을 3 일간 경구 투여하는 구, 술파메톡사졸 429 ㎎/㎏ 어체중/일과 트리메토프림 86 ㎎/㎏ 어체중/일을 3 일간 경구 투여하는 구, 약제 무첨가 사료를 급이하는 대조구의 합계 7 구를 설정하였다. 각 약제의 소정량을 모이스트 사료 (어분, 어유, 활성 글루텐, 구아검, 비타민 믹스, 미네랄 믹스, 피드 오일, 대두 레시틴을, 각각 80, 3, 2, 4, 3, 6, 2 중량% 의 비율로 혼합하고, 본 분체에 분체 중량의 30 % 중량의 물을 첨가해 잘 혼합하여 펠릿 형상으로 한 것) 에 첨가하여 시험 사료로 하였다.
효과의 판정 : 기생 수의 비교, 기생충 형태를 관찰함으로써 실시하였다.
기생충 형태를 관찰한 결과, 전체 약제 투여구에서 참돔의 아가미에 기생하고 있는 본충의 크기는 대조구와 비교하여 작은 것으로 판명되었다. 본충 길이는 대조구에서 약 350 ㎛, 전체 약제 투여구에서 100 내지 250 ㎛ 였다. 본 결과는 엽산 합성 저해제 그리고 엽산 활성화 저해제가 공통으로 본충의 성장을 저해하는 것을 나타내고 있다. 따라서, 본충은 스스로 엽산을 합성하는 기생충으로서, 그것을 저해함으로써 성장을 억제할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 기생 수의 결과를 도 1 에 나타냈다. 피리메타민 투여구, 트리메토프림 투여구, 술파디메톡신과 트리메토프림 투여구 및 술파메톡사졸과 트리메토프림 투여구에 있어서 기생 수가 많은 경향을 나타냈다. 본 결과는 본충의 성장이 극단적으로 저해되었으므로, 본충이 시스트가 되기 위한 숙주로부터의 이탈이 늦었기 때문인 것으로 생각된다. 해수온 25 ℃ 정도에서의 백점충의 생활 사이클은, 먼저 약 4 일에 시스트로부터 30 ㎛ 정도의 유충이 부화하고, 그것이 숙주의 아가미나 체표에 기생하여 약 3 일간 숙주로부터 영양을 취해 350 ㎛ 정도로 성장한다. 성장한 본충은 숙주로부터 이탈하여 시스트가 된다.
실시예 2
<참돔의 백점충 기생에 대한 엽산 합성 저해제 및 엽산 활성화 저해제의 경구 투여에 의한 구충 효과 - 2>
시험 방법 : 평균 어체중 약 39 g 의 참돔 24 마리를 200 리터 수조에서 약 7 일간 사육하고, 25 ℃ 의 수온에 길들였다. 그 동안의 급이는 시판 사료 (닛폰 수산 주식회사 제조, 2.5 ㎜ 직경의 초기 시료 EP (익스팬디드) 펠릿) 를 주고, 급이율을 어체중의 2 % 로 하였다. 급수는 2.4 리터/분으로 하였다. 기생충 감염은, 200 리터 수조에 물 공급을 중지하고, 백점충 부화 유충 약 17 만 개체를 투입하여, 1 시간 기생충에 물고기를 노출시킴으로써 실시하였다. 노출 후, 각 8 마리를 100 리터 수조 3 기에 수용하였다. 사육 기간 중의 급수는 1.2 리터/분으로 하였다. 약제를 함유하는 시험 사료는 3 일간 연속 급이로 하고, 그 시기는, 유충 노출 후 100 리터 수조에 수용하고 나서 2 시간 후, 노출 1 일, 2 일 후로 하였다. 시험 사료의 급이율은 어체중의 2 % 로 하였다. 노출시키고 나서 3 일 후에 모든 물고기를 샘플링하여, 아가미에 기생하고 있는 백점충 길이를 측정하였다.
시험구 : 술파디메톡신 216 ㎎/㎏ 어체중/일과 트리메토프림 24 ㎎/㎏ 어체중/일을 3 일간 경구 투여하는 구, 술파메톡사졸 429 ㎎/㎏ 어체중/일과 트리메토프림 86 ㎎/㎏ 어체중/일을 3 일간 경구 투여하는 구, 약제 무첨가 사료를 급이하는 대조구의 합계 3 구를 설정하였다. 각 약제의 소정량을 모이스트 사료에 첨가하여 시험 사료로 하였다.
효과의 판정 : 아가미에 기생하고 있는 본충의 기생충 길이를 비교함으로써 실시하였다.
결과를 도 2 와 도 3 에 나타냈다. 술파디메톡신과 트리메토프림 투여구 및 술파메톡사졸과 트리메토프림 투여구의 기생충 길이는 대조구의 본충 길이와 비교하여 유의하게 작아 (P < 0.01), 그 성장이 저해되었다. 따라서, 실시예 1 의 결과가 재현되었다. 또한, 약제 투여구의 본충의 움직임은 대조구와 비교해 둔하여, 분명하게 약제의 영향을 받았다.
실시예 3
<참돔의 백점충 기생에 대한 엽산 합성 저해제 및 엽산 활성화 저해제의 경구 투여에 의한 구충 효과 - 3>
시험 방법 : 평균 어체중 약 91 g 의 참돔 56 마리를 500 리터 수조에서 약 12 일간 사육하고, 25 ℃ 의 수온에 길들였다. 그 동안의 급이는 시판 사료 (닛폰 수산 주식회사 제조, 2.5 ㎜ 직경의 초기 시료 EP (익스팬디드) 펠릿) 를 주고, 급이율을 어체중의 2 % 로 하였다. 급수는 2.4 리터/분으로 하였다. 기생충 감염은, 500 리터 수조에 물 공급을 중지하고, 백점충 부화 유충 약 50 만 개체를 투입하여, 1 시간 기생충에 물고기를 노출시킴으로써 실시하였다. 노출 후, 각 7 마리를 100 리터 수조 8 기에 수용하였다. 사육 기간 중의 급수는 1.4 리터/분으로 하였다. 약제를 함유하는 시험 사료는 3 일간 연속 급이로 하고, 그 급이 시기는, 유충 노출 후 100 리터 수조에 수용하고 나서 2 시간 후, 노출 1 일, 2 일 후로 하였다. 시험 사료의 급이율은 어체중의 2 % 로 하였다. 노출시키고 나서 3 일 후에 모든 물고기를 샘플링하여, 아가미에 기생하고 있는 백점충 길이를 측정하였다.
시험구 : 술파메톡사졸 (SMXZ) 300 ㎎/㎏ 어체중/일, 술파디메톡신 (SDMX) 300 ㎎/㎏ 어체중/일, 술파모노메톡신 (SMMX) 300 ㎎/㎏ 어체중/일, 술파메라진 (SMDN) 300 ㎎/㎏ 어체중/일, 술피소미딘 (SID) 300 ㎎/㎏ 어체중/일, 술파메티졸 (SMZ) 300 ㎎/㎏ 어체중/일, 술피소졸 (SIZ) 300 ㎎/㎏ 어체중/일을 각각 3 일간 경구 투여하는 구, 약제 무첨가 사료를 급이하는 대조구의 합계 8 구를 설정하였다. 각 약제의 소정량을 모이스트 사료에 첨가하여 시험 사료로 하였다.
효과의 판정 : 아가미에 기생하고 있는 본충의 기생충 길이를 비교함으로써 실시하였다.
또한, 본 결과는 실시예 4 와 함께 후술하였다.
실시예 4
<참돔의 백점충 기생에 대한 엽산 합성 저해제 및 엽산 활성화 저해제의 경구 투여에 의한 구충 효과 - 4>
시험 방법 : 평균 어체중 약 113.5 g 의 참돔 42 마리를 500 리터 수조에서 약 12 일간 사육하고, 25 ℃ 의 수온에 길들였다. 그 동안의 급이는 시판 사료 (닛폰 수산 주식회사 제조, 2.5 ㎜ 직경의 초기 시료 EP (익스팬디드) 펠릿) 를 주고, 급이율을 어체중의 2 % 로 하였다. 급수는 2.4 리터/분으로 하였다. 기생충 감염은, 500 리터 수조에 물 공급을 중지하고, 백점충 부화 유충 약 50 만 개체를 투입하여, 1 시간 기생충에 물고기를 노출시킴으로써 실시하였다. 노출 후, 각 7 마리를 100 리터 수조 6 기에 수용하였다. 사육 기간 중의 급수는 1.4 리터/분으로 하였다. 약제를 함유하는 시험 사료는 3 일간 연속 급이로 하고, 그 급이 시기는, 유충 노출 후 100 리터 수조에 수용하고 나서 2 시간 후, 노출 1 일, 2 일 후로 하였다. 시험 사료의 급이율은 어체중의 2 % 로 하였다. 노출시키고 나서 3 일 후에 모든 물고기를 샘플링하여, 아가미에 기생하고 있는 백점충 길이를 측정하였다.
시험구 : 트리메토프림 (TMP) 60 ㎎/㎏ 어체중/일, 메토트렉사트 (MTX) 60 ㎎/㎏ 어체중/일, 피리메타민 (PRY) 60 ㎎/㎏ 어체중/일, 이세티온산펜타미딘염 (PMD) 60 ㎎/㎏ 어체중/일을 각각 3 일간 경구 투여하는 구, 술파디메톡신 216 ㎎/㎏ 어체중/일과 트리메토프림 24 ㎎/㎏ 어체중/일을 혼합하여 3 일간 경구 투여하는 구, 약제 무첨가 사료를 급이하는 대조구의 합계 6 구를 설정하였다. 각 약제의 소정량을 모이스트 사료에 첨가하여 시험 사료로 하였다.
효과의 판정 : 아가미에 기생하고 있는 본충의 기생충 길이를 비교함으로써 실시하였다.
실시예 3 과 4 의 결과를 도 4 에 나타냈다. 약제를 투여한 모든 구의 기생충 길이는 대조구의 본충 길이와 비교하여 유의하게 작아 (P < 0.01), 그 성장이 저해되었다. 또한 모든 약제 투여구에 있어서, 본충의 움직임은 대조구와 비교하여 둔한 것이 관찰되었다. 이는, 본충이 약제의 영향을 받아 생명을 유지하기 위한 기능이 저하되어 있는 것을 나타낸다. 앞의 실시예 1 의 결과 그리고 본 실시예 3, 4 의 결과는, 엽산 합성 저해제 그리고 엽산 활성화 저해제가 공통으로 본충의 성장을 저해하는, 백점충의 생명 활동에 악영향을 미치는 것을 나타내고 있다. 따라서, 본충은 스스로 엽산을 합성하는 기생충으로서, 그것을 저해함으로써 그 성장이나 기생 활동을 억제할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 또한, 엽산 합성 저해제 또는 엽산 활성화 저해제를 각각 단독으로 투여한 구보다, 엽산 합성 저해제 (술파디메톡신) 와 엽산 활성화 저해제 (트리메토프림) 의 배합제를 투여한 구 쪽이 본충의 성장이 보다 저해되었다. 따라서, 본충의 구제에는 엽산 합성 저해제나 엽산 활성화 저해제 단독으로의 투여보다 엽산 합성 저해제와 엽산 활성화 저해제의 배합제를 투여하는 편이 높은 구충 효과가 얻어지는 것으로 생각되었다.
실시예 5
<참돔의 백점충 기생에 대한 엽산 합성 저해제 및 엽산 활성화 저해제의 경구 투여에 의한 구충 효과 - 5>
시험 방법 : 평균 어체중 약 32 g 의 참돔 62 마리를 200 리터 수조에서 약 7 일간 사육하고, 25 ℃ 의 수온에 길들였다. 그 동안의 급이는 시판 사료 (닛폰 수산 주식회사 제조, 2.5 ㎜ 직경의 초기 시료 EP (익스팬디드) 펠릿) 를 주고, 급이율을 어체중의 2 % 로 하였다. 급수는 2.4 리터/분으로 하였다. 기생충 감염은, 200 리터 수조에 물 공급을 중지하고, 백점충 부화 유충 약 20 만 개체를 투입하여, 1 시간 기생충에 물고기를 노출시킴으로써 실시하였다. 노출 후, 각 15 마리를 100 리터 수조 4 기에 수용하였다. 미리, 이들 100 리터 수조에는, 각 구의 시스트 형성 상황을 관찰하기 위해 슬라이드 글라스 6 장을 투입하였다. 또한, 노출시키고 3 일 후의 본충의 감염 상황을 조사하기 위해, 나머지 2 마리를 100 리터 수조 1 기에 수용하였다. 사육 기간 중의 급수는 1.2 리터/분으로 하였다. 시험 개요를 도 5 에 나타냈다. 약제를 함유하는 시험 사료는 노출 후부터 5 일간 연속 급이하는 구와 15 일간 연속 투여하는 구를 설정하고, 시험 사료의 급이율은 어체중의 2 % 로 하였다. 노출시키고 나서 3 일 후에 본충의 감염 상황을 조사하는 구의 물고기 2 마리를 샘플링하여, 좌측 아가미에 기생하고 있는 백점충을 세었다. 노출시키고 나서 5 일 후에 각 구 3 마리를 샘플링하여, 좌측 아가미에 기생하고 있는 백점충을 세었다. 동시에 시스트 형성 상황을 알기 위해, 투입해 둔 슬라이드 글라스를 회수하여, 부착되어 있는 시스트를 세었다. 이들 시스트가 부화하는지를 조사하기 위해, 해수를 함유하는 300 ㎖ 비커에 시스트가 부착되어 있는 슬라이드 글라스를 넣어, 12 일간 관찰하였다. 계속해서 시스트의 형성 상황을 알기 위해, 각 구에 슬라이드 글라스 6 장을 재차 투입하였다. 노출시키고 나서 23 일 후까지 계속해서 사육하였다. 사육 기간 중의 모든 폐사어의 좌측 아가미에 기생하고 있는 백점충을 세었다. 또한, 어느 구에서 대량 폐사가 관찰된 경우, 다른 전체 구로부터 각 3 마리를 샘플링하여, 좌측 아가미에 기생하고 있는 백점충을 세었다. 또한 동시에, 투입해 둔 슬라이드 글라스를 회수하여 시스트를 세었다. 계속해서 사육하는 구에는 시스트의 형성 상황을 알기 위해 슬라이드 글라스 6 장을 재차 투입하였다.
시험구 : 도 5 에 나타내는 각 약제의 소정량을 모이스트 사료에 첨가하여 시험 사료로 하였다. 또한 약제 투여구에 있어서, 약제 투여 기간 종료 후에는 대조구와 동일한 약제 무첨가 사료를 급이하였다.
효과의 판정 : 기생 수, 시스트 형성 수, 시스트 길이, 시스트의 부화 유무, 폐사 마리 수를 비교함으로써 실시하였다.
노출 3 일 후의 감염 확인구 (대조구 2) 의 좌측 아가미의 기생 수는 약 300 개체였다 (도 6a). 이 결과는, 본 시험에서 백점충의 감염이 목적대로 성립된 것을 나타내고 있다. 도 6b 에 노출 5 일 후의 각 구의 본충 기생 수를 나타냈다. 대조구의 기생 수는 거의 0 이었다. 도 7a 에 노출 5 일 후와 노출 9 일 후의 시스트 형성 수의 결과를 나타냈다. 대조구의 시스트 형성 수는 다른 구와 비교하여 분명하게 많아, 본충은 시스트가 되기 위해 숙주 아가미로부터 이탈하여 시스트가 된 것으로 생각되었다. 시험구 1 의 본충 기생 수는 대조구와 동일하게 적은 결과가 되었다. 그러나, 시스트 형성 수는 대조구와 비교하여 분명하게 적은 결과가 되었다 (P < 0.01). 이것은, 시험구 1 의 본충은 시스트가 되기 전에 사멸한 것으로 생각되었다. 따라서, 술파디메톡신·트리메토프림 투여는 분명하게 구충 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 한편, 시험구 2, 3 의 기생 수는 분명하게 많아, 본충의 성장이 저해되었기 때문에 숙주로부터의 이탈이 늦은 것으로 추측되었다. 대조구 1 이외의 구에서도 소수이지만 (P < 0.01) 시스트 형성이 관찰되었다. 약제 투여구의 시스트 길이는 대조구와 비교하여 분명하게 작아 영향을 받았다 (도 7b). 또한, 이들 시스트의 부화율을 12 일간 관찰함으로써 조사한 결과, 대조구가 100 %, 시험 1 이 95.8 %, 시험 2 가 35 %, 시험 3 이 45.2 % 였다. 부화까지의 일 수는, 대조구 1 이 3 일, 시험구 1 이 8 일 내지 10 일, 시험구 2, 3 이 10 일 내지 12 일이었다. 따라서, 이들 약제가 본충 시스트 형성 후에도 시스트의 정상적인 발생을 저해하고 있는 것으로 밝혀졌다.
대조구에 있어서 노출 9 일 후에 공시어 전부가 폐사하였다 (도 8). 좌측 아가미의 본충 기생 수를 조사한 결과, 1000 개체 이상의 백점충이 기생하고 있었다. 이는 시스트로부터 부화한 유충이 재감염된 것으로 생각되었다. 노출 9 일 후의 시험구 1, 2 및 3 으로부터 각 3 마리를 샘플링하여, 좌측 아가미의 기생 수를 조사한 결과 모든 개체에서 본충의 기생이 관찰되지 않았다. 이는 시스트 수가 적고 또한 시스트의 정상적인 발생이 저해되어, 새로운 유충이 부화하지 않았기 때문인 것으로 생각되었다. 도 7b 에 노출 9 일 후의 시스트 형성 수의 결과를 나타냈다. 시험구 2, 3 에 있어서 시스트 수는 거의 0 이었다. 시험구 2, 3 에 있어서는 노출 5 일 후에 아가미에 많은 본충 기생이 관찰되었지만 노출 9 일 후에 아가미의 본충 기생은 관찰되지 않았거나, 노출 9 일 후에 시스트 형성 수는 거의 0 이었거나 하는 점에서 기생하고 있던 본충은 5 일 내지 9 일 사이에 사멸한 것으로 생각되었다. 따라서, 술파메톡사졸·트리메토프림 투여는 구충 효과를 갖는 것으로 판명되었다.
그 후, 시험구 1 내지 3 을 계속해서 시험 개시부터 30 일간 사육하였다. 사육 기간 중, 시험구 1 에서 3 마리, 시험구 2 에서 1 마리, 시험구 3 에서 1 마리의 폐사가 발생하였다. 폐사어의 아가미를 관찰한 결과, 백점충은 관찰되지 않았다. 모든 폐사어는 두 눈을 잃었고, 폐사 원인은 서로 잡아먹은 것으로 판단되었다. 사육 종료시에 모든 물고기를 샘플링하여 아가미를 관찰하였으나, 전체 구 (시험구 1 내지 3) 에 있어서 백점충의 기생은 관찰되지 않았다. 동시에 슬라이드 글라스를 회수하여 시스트 유무를 조사하였으나, 시스트는 관찰되지 않았다. 따라서, 시험구 1 내지 3 의 생존어는 백점충 감염에서 완전히 치유된 것으로 생각되었다.
이상의 결과로부터, 엽산 합성 저해제, 엽산 활성화 저해제는, 본충의 성장을 저해할 뿐만 아니라, 본충에 대한 구충 효과, 그리고 시스트 형성 후에도 지속적으로 작용하여 시스트의 정상적인 발생을 저해하는 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다.
실시예 6
<참돔의 백점충 기생에 대한 엽산 합성 저해제 및 엽산 활성화 저해제로 이루어지는 배합제의 경구 투여에 의한 구충 효과>
시험 방법 : 평균 어체중 약 62 g 의 참돔 103 마리를 500 리터 수조에서 약 13 일간 사육하고, 25 ℃ 의 수온에 길들였다. 그 동안의 급이는 시판 사료 (닛폰 수산 주식회사 제조, 2.5 ㎜ 직경의 초기 시료 EP (익스팬디드) 펠릿) 를 주고, 급이율을 어체중의 2 % 로 하였다. 급수는 2.4 리터/분으로 하였다. 기생충 감염은, 500 리터 수조에 물 공급을 중지하고, 백점충 부화 유충 약 60 만 개체를 투입하여, 1 시간 기생충에 물고기를 노출시킴으로써 실시하였다. 노출 후, 각 20 마리를 100 리터 수조 5 기에 수용하였다. 또한, 노출시키고 3 일 후의 본충의 감염 상황을 조사하기 위해, 나머지 3 마리를 100 리터 수조 1 기에 수용하였다. 사육 기간 중의 급수는 1.2 리터/분으로 하였다. 약제를 함유하는 시험 사료는 5 일간 연속 급이로 하고, 그 급이 시기는, 유충 노출 후 100 리터 수조에 수용하고 나서 2 시간 후, 노출 1 일, 2 일, 3 일, 4 일 후로 하였다. 시험 사료의 급이율은 어체중의 2 % 로 하였다. 노출시키고 나서 3 일 후에 본충의 감염 상황을 조사하는 구의 물고기 3 마리를 샘플링하여, 좌측 아가미에 기생하고 있는 백점충을 세었다. 노출시키고 나서 5 일 후에 각 구의 공시어 4 마리를 샘플링하여, 좌측 아가미에 기생하고 있는 백점충을 세었다. 또한, 동시에 기생충의 크기를 관찰하였다.
노출시키고 나서 27 일 후까지 계속해서 사육하였다. 사육 기간 중의 모든 폐사어의 좌측 아가미에 기생하고 있는 백점충을 세었다. 또한, 어느 구에서 본충이 원인인 것으로 생각되는 대량 폐사가 일어난 경우, 다른 전체 구로부터 각 3 마리를 샘플링하여, 좌측 아가미에 기생하고 있는 백점충을 세었다.
시험구 : 술파메톡사졸 125 ㎎/㎏ 어체중/일과 트리메토프림 25 ㎎/㎏ 어체중/일을 혼합하여 5 일간 경구 투여하는 구, 술파모노메톡신 112.5 ㎎/㎏ 어체중/일과 오르메토프림 37.5 ㎎/㎏ 어체중/일을 혼합하여 5 일간 경구 투여하는 구, 술파디메톡신 135 ㎎/㎏ 어체중/일과 트리메토프림 15 ㎎/㎏ 어체중/일을 혼합하여 5 일간 경구 투여하는 구, 술파디메톡신 136.4 ㎎/㎏ 어체중/일과 피리메타민 13.6 ㎎/㎏ 어체중/일을 혼합하여 5 일간 경구 투여하는 구, 약제 무첨가 사료를 급이하는 무투약구의 합계 5 구를 설정하였다. 배합제 투여구의 약제 투여량은, 배합제로서 150 ㎎/㎏ 어체중/일이 되도록 설정하였다. 각 약제의 소정량을 모이스트 사료에 첨가하여 시험 사료로 하였다.
효과의 판정 : 기생 수, 기생충 형태, 시스트 형태, 폐사 마리 수를 비교함으로써 실시하였다.
노출 3 일 후의 감염 확인구 (무투약구) 의 참돔 3 마리의 좌측 아가미의 평균 기생 수는 1 마리당 155 개체였다 (도 9a). 이 결과는, 본 시험에서 백점충의 감염이 목적대로 성립된 것을 나타내고 있다. 또한, 아가미에 기생하고 있던 본충 60 개체의 평균 기생충 길이는 약 204 ㎛ 였다. 노출 3 일 후에 무투약구의 참돔 1 마리가 폐사하였다. 좌측 아가미의 본충 기생 수는 180 개체로서, 폐사할 정도의 기생 수는 아니었다. 폐사어는 좌측 눈을 잃었고, 폐사 원인은 서로 잡아먹은 것으로 판단되었다.
노출 5 일 후의 각 구의 본충 기생 수는, 무투약구가 0 개체, 시험구 1 이 3 개체, 시험구 2 가 1 개체, 시험구 3 이 0 개체, 시험구 4 가 2 개체였다. 이런 점에서 모든 구에 있어서, 본충이 시스트가 되기 위해 숙주 아가미로부터 이탈한 것으로 생각되었다.
노출 5 일째 후의 숙주로부터 이탈한 각 구 30 개체의 시스트 길이의 비교 결과를 도 9b 에 나타냈다. 무투약구의 평균 시스트 직경은 약 320 ㎛ 였다. 시험구 1 의 평균 시스트 직경은 약 215 ㎛, 시험구 2 의 평균 시스트 길이는 약 206 ㎛, 시험구 3 의 평균 시스트 길이는 약 226 ㎛, 시험구 4 의 평균 시스트 길이는 약 213 ㎛ 였다. 모든 약제 투여구에서 시스트 길이는 대조구와 비교하여 유의하게 작고, 본충은 시스트가 될 수 있었으나 약제의 영향을 받아 성장이 저해되었다.
노출 7 일 후에 무투약구, 시험구 2 및 시험구 4 에서 참돔 각 1 마리가 폐사하였다. 좌측 아가미의 본충 기생 수는 무투약구의 폐사어가 8 개체, 시험구 2 및 시험구 4 의 폐사어는 0 개체였다. 모든 폐사어는 두 눈을 잃었고, 폐사 원인은 서로 잡아먹은 것으로 판단되었다.
무투약구에 있어서 노출 9 일 후에 공시어가 폐사하기 시작하였다 (도 10). 노출 9 일 후에 사망한 공시어의 좌측 아가미의 본충 기생 수를 조사한 결과, 1000 개체 이상의 백점충이 기생하고 있었다. 이는 시스트로부터 부화한 유충이 재감염된 것으로 생각되었다. 노출 9 일 후의 시험구 1, 2, 3 및 4 로부터 각 3 마리를 샘플링하여, 좌측 아가미의 기생 수를 조사한 결과, 모든 개체에서 본충의 기생 수는 0 이었다. 무투약구의 공시어는 노출 10 일 후에 전멸하였다. 그 후, 시험구 1 내지 4 를 계속해서 시험 개시부터 27 일간 사육하였다.
노출 13 일 후에 시험구 1 과 시험구 3 에서 참돔 각 1 마리가 폐사하였다. 좌측 아가미의 본충 기생 수는 시험구 1 의 폐사어가 6 개체, 시험구 3 의 폐사어가 23 개체였다. 폐사어는 두 눈을 잃었고, 폐사 원인은 서로 잡아먹은 것으로 판단되었다.
노출 15 일 후에 시험구 1 내지 4 의 공시어를 각 3 마리 샘플링하여, 좌측 아가미의 본충 기생 수를 조사한 결과, 시험구 1 이 평균 5 개체, 시험구 2 가 평균 1 개체, 시험구 3 이 평균 6.3 개체, 시험구 4 가 3.7 개체였다.
노출 21 일 후에 시험구 1 의 참돔 1 마리가 폐사하였다. 좌측 아가미의 본충 기생 수는 54 개체였다. 폐사어는 두 눈을 잃었고, 폐사 원인은 서로 잡아먹은 것으로 판단되었다. 같은 날, 시험구 3 의 참돔 4 마리가 폐사하였다. 4 마리 중, 두 눈을 잃은 것이 2 마리, 좌측 눈을 잃은 것이 1 마리, 백점충증의 증상인 눈의 백탁과 체표의 발적이 관찰된 것이 1 마리였다. 폐사어의 좌측 아가미의 본충 기생 수는 평균 788 개체였다. 백점충 감염의 증상이 관찰된 1 마리는 백점충증에 의해 폐사한 것으로 추찰되었다.
노출 22 일 후에 시험구 1, 시험구 2, 시험구 4 로부터 각 3 마리, 시험구 3 으로부터 1 마리를 샘플링하여, 좌측 아가미의 본충 기생 수를 조사한 결과, 시험구 1 은 평균 9.3 개체, 시험구 2 는 평균 9 개체, 시험구 3 은 294 개체, 시험구 4 는 평균 2.7 개체였다. 그 후, 노출 24 일 후에 시험구 3 이 3 마리 폐사하였고, 다음 25 일 후에 시험구 1, 시험구 3, 시험구 4 가 전멸하였다. 모두 좌측 아가미에는 1000 개체 이상의 본충 기생이 확인되었다. 노출 27 일 후에 시험구 2 의 생존어 6 마리를 모두 샘플링하고, 시험을 종료시켰다. 집어올린 공시어의 좌측 아가미에는 평균 1000 개체 이상의 본충이 기생하고 있었다.
이들 결과로부터, 시험한 모든 배합제는 항백점충 작용을 갖는 것으로 밝혀졌다. 그 중에서도 시험구 2 의 술파모노메톡신과 오르메토프림 배합구의 효과가 가장 높은 것으로 생각되었다. 이것은 사용한 약제의 조합과, 엽산 합성 저해제와 엽산 활성화 저해제의 배합량 차이에 의한 것으로 추측되었다. 본 시험에 있어서의 엽산 합성 저해제와 엽산 활성화 저해제의 배합비는 시험구 1 이 5 대 1, 시험구 2 가 3 대 1, 시험구 3 이 9 대 1, 시험구 4 가 10 대 1 이었다. 따라서, 엽산 활성화 저해제의 배합 비율이 많은 편이, 보다 본충에 대한 효과가 높아지는 것으로 추찰되었다.
실시예 7
<엽산 합성 저해제와 엽산 활성화 저해제로 이루어지는 배합제의 상이한 투여량에 있어서의 참돔의 백점충 기생에 대한 구충 효과>
시험 방법 : 평균 어체중 38 g 의 참돔 104 마리를 500 리터 수조에서 19 일간 사육하고, 24.9 ℃ 의 수온에 길들였다. 그 동안에는 시판 사료 (닛폰 수산 주식회사 제조, 2.5 ㎜ 직경의 초기 시료 EP (익스팬디드) 펠릿) 를 주고, 급이율을 어체중의 2.5 % 로 하였다. 기생충 감염은, 500 리터 수조에 물 공급을 중지하고, 백점충 부화 유충 약 60 만 개체를 투입하여, 1 시간 기생충에 공시어를 노출시킴으로써 실시하였다. 노출 후, 각 20 마리를 100 리터 수조 5 기에 수용하였다. 또한, 노출시키고 3 일 후의 본충의 감염 상황을 조사하기 위해, 나머지 4 마리를 100 리터 수조 1 기에 수용하였다. 급수는 1.4 리터/분으로 하였다. 약제를 함유하는 시험 사료는 5 일간 연속 급이로 하고, 그 급이 시기는, 유충 노출 후 100 리터 수조에 수용하고 나서 2 시간 후, 노출 1 일 후, 노출 2 일 후, 노출 3 일 후, 노출 4 일 후로 하였다. 시험 사료의 급이율은 어체중의 2 % 로 하였다. 노출시키고 나서 3 일 후에 본충의 감염 상황을 조사하는 구의 물고기 4 마리를 샘플링하여, 좌측 아가미에 기생하고 있는 백점충을 세었다. 노출시키고 나서 5 일 후에 각 구 5 마리를 샘플링하여, 좌측 아가미에 기생하고 있는 백점충을 세었다. 또한, 동시에 기생충의 크기를 관찰하였다.
노출시키고 나서 29 일 후까지 계속해서 사육하였다. 사육 기간 중의 모든 폐사어의 좌측 아가미에 기생하고 있는 백점충을 세었다. 또한, 어느 구에서 본충이 원인인 것으로 생각되는 대량 폐사가 일어난 경우, 다른 전체 구로부터 각 3 마리를 샘플링하여, 좌측 아가미에 기생하고 있는 백점충을 세었다.
시험구 : 시험구 1 (술파모노메톡신 37.5 ㎎/㎏ 어체중/일과 오르메토프림 12.5 ㎎/㎏ 어체중/일을 혼합하여 5 일간 경구 투여하는 구 (합제로서 50 ㎎/㎏ 어체중/일)), 시험구 2 (술파모노메톡신 75 ㎎/㎏ 어체중/일과 오르메토프림 25 ㎎/㎏ 어체중/일을 혼합하여 5 일간 경구 투여하는 구 (합제로서 100 ㎎/㎏ 어체중/일)), 시험구 3 (술파모노메톡신 187.5 ㎎/㎏ 어체중/일과 오르메토프림 62.5 ㎎/㎏ 어체중/일을 혼합하여 5 일간 경구 투여하는 구 (합제로서 250 ㎎/㎏ 어체중/일)), 시험구 4 (술파모노메톡신 375 ㎎/㎏ 어체중/일과 오르메토프림 125 ㎎/㎏ 어체중/일을 혼합하여 5 일간 경구 투여하는 구 (합제로서 500 ㎎/㎏ 어체중/일)), 약제 무첨가 사료를 급이하는 대조구의 합계 5 구를 설정하였다. 각 약제의 소정량을 모이스트 사료에 첨가하여 시험 사료로 하였다.
효과의 판정 : 기생 수, 기생충 형태, 시스트 형태, 폐사 마리 수를 비교함으로써 실시하였다.
노출 3 일 후의 감염 확인구 (대조구 2) 의 참돔 4 마리의 좌측 아가미의 평균 기생 수는 1 마리당 420 개체였다 (도 11). 이 결과는, 본 시험에서 백점충의 감염이 목적대로 성립된 것을 나타내고 있다.
시험 사료 투여시에 물고기의 섭이 상황을 관찰하였다. 대조구 및 시험구 1 내지 시험구 3 은 시험 시료를 전부 섭이하였으나, 시험구 4 (합제로서 500 ㎎/㎏ 어체중/일) 만 섭이 후에 토해내는 개체가 드문드문 보였다. 이것은, 합제로서 500 ㎎/㎏ 어체중/일로 투여량이 비교적 많은 경우, 사료에 대한 본제 첨가는 참돔의 섭이에 악영향을 미칠 가능성이 있는 것을 시사하고 있다. 노출 5 일 후의 각 구 5 마리의 좌측 아가미에 기생하고 있던 백점충 수의 평균은, 대조구가 약 0.3 개체, 시험구 1 이 약 40.3 개체, 시험구 2 가 약 157.8 개체, 시험구 3 이 약 140.3 개체, 시험구 4 가 약 184 개체였다 (도 12a). 이 때의 시험구 1 내지 시험구 4 의 기생충 길이를 도 12b 에 나타냈다. 또한, 각 수조 바닥에 미리 깔려 있던 슬라이드 글라스에 부착된 시스트의 직경 (시스트 길이) 을 각 구 30 개체씩 비교한 결과, 대조구가 약 320 ㎛, 시험구 1 이 약 215 ㎛, 시험구 2 가 206 ㎛, 시험구 3 이 226 ㎛, 시험구 4 가 213 ㎛ 였다. 이들 결과는, 비교적 적은 투여량인 50 ㎎/㎏ 어체중/일 내지 비교적 많은 투여량인 500 ㎎/㎏ 어체중/일의 어느 것에 있어서도, 본충의 성장을 저해하는 효과, 시스트가 되기 위한 숙주로부터의 이탈을 저해하는 효과 등을 갖는 것을 나타내고 있다.
도 13 에 노출 후의 각 구 참돔의 좌측 아가미에 기생한 백점충 수의 추이를 나타냈다. 또한, 도 14 에 시험 기간 중의 사망 추이를 나타냈다. 대조구에 있어서 노출 9 일째에 공시어가 대량 폐사하였고, 다음 10 일째에 전부 폐사하였다. 좌측 아가미의 본충 기생 수를 조사한 결과, 모두 1000 개체 이상의 백점충이 기생하고 있었다. 이는 실시예 5 와 동일하게 시스트로부터 부화한 유충이 재감염된 것으로 생각되었다. 노출 9 일째의 시험구 1, 2, 3 및 4 로부터 각 4 마리를 샘플링하여, 좌측 아가미의 기생 수를 조사한 결과 모든 개체에서 본충의 기생 수는 0 이었다. 이는 시스트 수가 적기 때문인 것, 시스트의 정상적인 발생이 저해되었기 때문인 것, 시스트의 정상적인 발생이 저해되어 유충의 부화가 지연되었기 때문인 것 등에서 기인하는 것으로 생각되었다.
시험구 3 에서 노출 12 일째에 1 마리의 폐사가 발생하였다. 폐사어의 아가미를 관찰한 결과, 백점충은 관찰되지 않았다. 폐사어는 양눈을 잃었고, 폐사 원인은 서로 잡아먹은 것으로 판단되었다. 시험구 1 에 있어서 노출 18 일째에 공시어가 전부 폐사하였다. 폐사어의 좌측 아가미의 본충의 기생 수를 조사한 결과 모두 1000 개체 이상의 백점충이 기생하고 있었다. 시험구 2, 3 및 4 의 공시어 3 마리를 샘플링하여, 좌측 아가미의 본충 기생 수를 조사한 결과 시험구 2 가 1 마리당 평균 약 74 개체, 시험구 3 이 약 4 개체, 시험구 4 가 약 1 개체였다. 그 후, 시험구 1 내지 4 를 계속해서 시험 개시부터 29 일간 사육하였다.
노출 21 일째에 시험구 2 의 공시어가 1 마리 폐사하였고, 다음 22 일째에 전부 폐사하였다. 사망한 공시어의 좌측 아가미의 본충 기생 수는 1 마리당 약 1000 개체였다.
그 후, 노출 29 일째까지 계속해서 사육하였다. 노출 29 일째에 생존한 시험구 3 및 시험구 4 의 공시어를 전부 집어올려, 좌측 아가미의 본충 기생 수를 센 결과 시험구 3 및 시험구 4 모두 1 마리당 평균 1000 개체 이상의 백점충이 관찰되었다. 대조구가 전멸한 날로부터 시험구 1 (합제 50 ㎎/㎏ 어체중/일) 에서는 전멸을 8 일간, 시험구 2 (합제 100 ㎎/㎏ 어체중/일) 에서는 12 일간, 시험구 3 및 시험구 4 에서는 19 일간 이상 늦추었다. 이들 결과는, 본 약제의 투여량에 의존하여 본충에 대한 구충 효과가 높아지는 것을 나타내고 있다.
실시예 8
<엽산 합성 저해제와 엽산 활성화 저해제로 이루어지는 배합제의 자지복의 백점충 기생에 대한 구충 효과>
시험 방법 : 평균 어체중 약 183 g 의 자지복 15 마리를 200 리터 수조에서 약 20 일간 사육하고, 25 ℃ 의 수온에 길들였다. 그 동안의 급이는 시판 사료 (닛폰 수산 주식회사 제조, 3 ㎜ 직경의 자지복용 EP (익스팬디드) 펠릿) 를 주고, 급이율을 어체중의 2 % 로 하였다. 기생충 감염은, 200 리터 수조에 물 공급을 중지하고, 백점충 부화 유충 약 20 만 개체를 투입하여, 1 시간 기생충에 물고기를 노출시킴으로써 실시하였다. 노출 후, 각 5 마리를 100 리터 수조 3 기에 수용하였다. 급수는 1.4 리터/분으로 하였다. 약제를 함유하는 시험 사료는 3 일간 연속 급이로 하고, 그 급이 시기는, 유충 노출 후 100 리터 수조에 수용하고 나서 2 시간 후, 노출 1 일, 2 일 후로 하였다. 시험 사료의 급이율은 어체중의 2 % 로 하였다. 노출시키고 나서 3 일 후에 모든 물고기를 샘플링하여, 좌측 아가미에 기생하고 있는 백점충 수를 조사하였다. 또한, 동시에 기생충의 크기를 관찰하여 측정하였다.
시험구 : 술파모노메톡신 112.5 ㎎/㎏ 어체중/일과 오르메토프림 37.5 ㎎/㎏ 어체중/일을 배합하여 3 일간 경구 투여하는 구 (SMMX + OMP 구), 술파디메톡신 136.4 ㎎/㎏ 어체중/일과 피리메타민 13.6 ㎎/㎏ 어체중/일을 배합하여 3 일간 경구 투여하는 구 (SDMX + PRY 구), 약제 무첨가 사료를 급이하는 대조구 (Control 구) 의 합계 3 구를 설정하였다. 각 약제의 소정량을 시판 EP 사료에 첨가하여 시험 사료로 하였다. 또한, 먹이에 약제를 균일하게 첨가시키기 위해, 먹이량의 5 % 량의 물과 5 % 량의 전분을 약제에 첨가하여 혼합한 것을 먹이에 첨가하였다.
효과의 판정 : 기생 수의 비교, 기생충 형태를 관찰함으로써 실시하였다.
기생 수를 비교한 결과, 무투약인 대조구와 비교하여, 어느 약제 투여구에 있어서도 기생 수가 많은 경향을 나타냈다 (도 15a). 평균 기생 수는 한쪽 아가미당 대조구가 약 405 개체, 술파모노메톡신과 오르메토프림 배합 투여구가 약 544 개체, 술파디메톡신과 피리메타민 배합 투여구가 약 558 개체이고, 양 약제는 본충이 시스트가 되기 위한 숙주로부터의 이탈을 저지하였다.
또한, 기생충 형태를 관찰한 결과, 전체 약제 투여구에서 자지복의 아가미에 기생하고 있는 본충의 크기는 대조구와 비교하여 유의하게 작은 것으로 판명되었다 (도 15b). 본충 길이는 대조구에서 약 252 ㎛, 술파모노메톡신과 오르메토프림 배합 투여구에서 약 164 ㎛, 술파디메톡신과 피리메타민 배합 투여구에서 약 197 ㎛ 이고, 어느 약제 투여구에 있어서도 본충의 성장이 저해되었다.
본 결과로부터, 엽산 합성 저해제와 엽산 활성화 저해제의 배합제는, 자지복의 백점충증에 대해서도, 참돔의 백점충증과 동일하게 항백점충 작용을 발휘하는 것으로 밝혀졌다.
실시예 9
<엽산 합성 저해제와 엽산 활성화 저해제로 이루어지는 배합제의 넙치의 백점충 기생에 대한 구충 효과>
시험 방법 : 평균 어체중 약 47 g 의 넙치 21 마리를 200 리터 수조에서 약 8 일간 사육하고, 25 ℃ 의 수온에 길들였다. 그 동안의 급이는 시판 사료 (닛폰 수산 주식회사 제조, 2.5 ㎜ 직경의 초기 시료 EP (익스팬디드) 펠릿) 를 주고, 급이율을 어체중의 2 % 로 하였다. 급수는 2.2 리터/분으로 하였다. 기생충 감염은, 200 리터 수조에 물 공급을 중지하고, 백점충 부화 유충 약 20 만 개체를 투입하여, 1 시간 기생충에 물고기를 노출시킴으로써 실시하였다. 노출 후, 각 7 마리를 100 리터 수조 3 기에 수용하였다. 약제를 함유하는 시험 사료는 3 일간 연속 급이로 하고, 그 급이 시기는, 유충 노출 후 100 리터 수조에 수용하고 나서 2 시간 후, 노출 1 일, 2 일 후로 하였다. 시험 사료의 급이율은 어체중의 2 % 로 하였다. 노출시키고 나서 3 일 후에 모든 물고기를 샘플링하여, 좌측 아가미에 기생하고 있는 백점충을 세었다. 또한, 동시에 기생충의 크기를 관찰하였다.
시험구 : 술파모노메톡신 112.5 ㎎/㎏ 어체중/일과 오르메토프림 37.5 ㎎/㎏ 어체중/일을 배합하여 3 일간 경구 투여하는 구 (SMMX + OMP 구), 술파디메톡신 136.4 ㎎/㎏ 어체중/일과 피리메타민 13.6 ㎎/㎏ 어체중/일을 배합하여 3 일간 경구 투여하는 구 (SDMX + PRY 구), 약제 무첨가 사료를 급이하는 대조구 (Control 구) 의 합계 3 구를 설정하였다. 각 약제의 소정량을 시판 EP 사료에 첨가하여 시험 사료로 하였다. 또한, 먹이에 약제를 균일하게 첨가시키기 위해, 먹이량의 5 % 량의 물과 5 % 량의 전분을 약제에 첨가하여 혼합한 것을 먹이에 첨가하였다.
효과의 판정 : 기생 수의 비교, 기생충 형태를 관찰함으로써 실시하였다.
기생 수를 비교한 결과, 대조구와 비교하여, 어느 약제 투여구에 있어서도 기생 수가 많은 경향을 나타냈다 (도 16a). 양 약제는 본충이 시스트가 되기 위한 숙주로부터의 이탈을 저지하였다.
또한, 기생충 형태를 관찰한 결과, 전체 약제 투여구에서 넙치의 아가미에 기생하고 있는 본충의 크기는 대조구와 비교하여 유의하게 작은 것으로 판명되었다 (도 16b).
본 결과로부터, 엽산 합성 저해제와 엽산 활성화 저해제의 배합제는, 넙치의 백점충증에 대해서도, 참돔의 백점충증과 동일하게 항백점충 작용을 발휘하는 것으로 밝혀졌다.
실시예 10
<엽산 합성 저해제와 엽산 활성화 저해제로 이루어지는 배합제의 잿방어의 백점충 기생에 대한 구충 효과>
시험 방법 : 평균 어체중 약 26 g 의 잿방어 24 마리를 200 리터 수조에서 약 7 일간 사육하고, 25 ℃ 의 수온에 길들였다. 그 동안의 급이는 시판 사료 (닛폰 수산 주식회사 제조, 2.5 ㎜ 직경의 초기 시료 EP (익스팬디드) 펠릿) 를 주고, 급이율을 어체중의 2 % 로 하였다. 기생충 감염은, 200 리터 수조에 물 공급을 중지하고, 백점충 부화 유충 약 20 만 개체를 투입하여, 1 시간 기생충에 물고기를 노출시킴으로써 실시하였다. 노출 후, 각 8 마리를 100 리터 수조 3 기에 수용하였다. 급수는 1.4 리터/분으로 하였다. 약제를 함유하는 시험 사료는 3 일간 연속 급이로 하고, 그 급이 시기는, 유충 노출 후 100 리터 수조에 수용하고 나서 2 시간 후, 노출 1 일, 2 일 후로 하였다. 시험 사료의 급이율은 어체중의 2 % 로 하였다. 노출시키고 나서 3 일 후에 모든 물고기를 샘플링하여, 좌측 아가미에 기생하고 있는 백점충을 세었다. 또한, 동시에 기생충의 크기를 관찰하였다.
시험구 : 술파모노메톡신 112.5 ㎎/㎏ 어체중/일과 오르메토프림 37.5 ㎎/㎏ 어체중/일을 배합하여 3 일간 경구 투여하는 구 (SMMX + OMP 구), 술파디메톡신 136.4 ㎎/㎏ 어체중/일과 피리메타민 13.6 ㎎/㎏ 어체중/일을 배합하여 3 일간 경구 투여하는 구 (SDMX + PRY 구), 약제 무첨가 사료를 급이하는 대조구 (Control 구) 의 합계 3 구를 설정하였다. 각 약제의 소정량을 시판 사료 (닛폰 수산 주식회사 제조, 2.5 ㎜ 직경의 초기 시료 EP (익스팬디드) 펠릿) 에 첨가하여 시험 사료로 하였다. 또한, 먹이에 약제를 균일하게 첨가시키기 위해, 먹이량의 5 % 량의 물과 5 % 량의 전분을 약제에 첨가하여 혼합한 것을 먹이에 첨가하였다.
효과의 판정 : 기생 수의 비교, 기생충 형태를 관찰함으로써 실시하였다.
기생 수를 비교한 결과, 대조구와 비교하여, 어느 약제 투여구에 있어서도 기생 수가 많은 경향을 나타냈다 (도 17a). 양 약제는 본충이 시스트가 되기 위한 숙주로부터의 이탈을 저지하였다.
또한, 기생충 형태를 관찰한 결과, 전체 약제 투여구에서 잿방어의 아가미에 기생하고 있는 본충의 크기는 대조구와 비교하여 유의하게 작은 것으로 판명되었다 (도 17b).
본 결과로부터, 엽산 합성 저해제와 엽산 활성화 저해제의 배합제는, 잿방어의 백점충증에 대해서도, 참돔의 백점충증과 동일하게 항백점충 작용을 발휘하는 것으로 밝혀졌다.
실시예 11
<엽산 합성 저해제와 엽산 활성화 저해제로 이루어지는 배합제의 능성어의 백점충 기생에 대한 구충 효과>
시험 방법 : 25 ℃ 의 수온에 길들인 평균 어체중 약 14 g 의 능성어 21 마리를 100 리터 수조에서 약 1 일간 사육하여, 시험에 사용하였다. 그 동안의 급이는 시판 사료 (닛폰 수산 주식회사 제조, 2 ㎜ 직경의 초기 시료 EP (익스팬디드) 펠릿) 를 주고, 급이율을 어체중의 3 % 로 하였다. 기생충 감염은, 100 리터 수조에 물 공급을 중지하고, 백점충 부화 유충 약 10 만 개체를 투입하여, 1 시간 기생충에 물고기를 노출시킴으로써 실시하였다. 노출 후, 각 7 마리를 100 리터 수조 3 기에 수용하였다. 급수는 1.4 리터/분으로 하였다. 약제를 함유하는 시험 사료는 3 일간 연속 급이로 하고, 그 급이 시기는, 유충 노출 후 100 리터 수조에 수용하고 나서 2 시간 후, 노출 1 일, 2 일 후로 하였다. 시험 사료의 급이율은 어체중의 2 % 로 하였다. 노출시키고 나서 3 일 후에 모든 물고기를 샘플링하여, 좌측의 아가미에 기생하고 있는 백점충을 세었다. 또한, 동시에 기생충의 크기를 관찰하였다.
시험구 : 술파모노메톡신 112.5 ㎎/㎏ 어체중/일과 오르메토프림 37.5 ㎎/㎏ 어체중/일을 배합하여 3 일간 경구 투여하는 구 (SMMX + OMP 구), 술파디메톡신 136.4 ㎎/㎏ 어체중/일과 피리메타민 13.6 ㎎/㎏ 어체중/일을 배합하여 3 일간 경구 투여하는 구 (SDMX + PRY 구), 약제 무첨가 사료를 급이하는 대조구 (Control 구) 의 합계 3 구를 설정하였다. 각 약제의 소정량을 시판 EP 사료에 첨가하여 시험 사료로 하였다. 또한, 먹이에 약제를 균일하게 첨가시키기 위해, 먹이량의 5 % 량의 물과 5 % 량의 전분을 약제에 첨가하여 혼합한 것을 먹이에 첨가하였다.
효과의 판정 : 기생 수의 비교, 기생충 형태를 관찰함으로써 실시하였다.
기생 수를 비교한 결과, 대조구와 비교하여, 어느 약제 투여구에 있어서도 기생 수가 많은 경향을 나타냈다 (도 18a). 양 약제는 본충이 시스트가 되기 위한 숙주로부터의 이탈을 저지하였다.
또한, 기생충 형태를 관찰한 결과, 전체 약제 투여구에서 능성어의 아가미에 기생하고 있는 본충의 크기는 대조구와 비교하여 유의하게 작은 것으로 판명되었다 (도 18b).
본 결과로부터, 엽산 합성 저해제와 엽산 활성화 저해제의 배합제는, 능성어의 백점충증에 대해서도, 참돔의 백점충증과 동일하게 항백점충 작용을 발휘하는 것으로 밝혀졌다.
이상의 결과로부터, 엽산 합성 저해제 그리고 엽산 활성화 저해제는 공통으로 본충의 성장을 저해하고, 또한 시스트의 발생도 저해하는 것으로 판명되었다. 따라서, 본충은 스스로 엽산을 합성하는 기생충으로서, 그것을 저해함으로써 그 성장이나 기생 활동을 억제할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 또한, 엽산 합성 저해제 또는 엽산 활성화 저해제를 각각 단독으로 숙주어에 투여함으로써 분명한 항백점충 작용이 얻어지는데, 엽산 합성 저해제와 엽산 활성화 저해제의 배합제를 투여하는 편이 높은 구충 효과가 얻어지는 것도 판명되었다. 엽산 합성 저해제와 엽산 활성화 저해제의 배합제는, 시험한 모든 어종, 즉 농어목 어류인 참돔·잿방어·능성어, 복어목 어류인 자지복, 가자미목 어류인 넙치에 있어서 항백점충 작용을 발휘하였다. 따라서, 엽산 합성 저해제, 엽산 활성화 저해제 그리고 그 배합제는, 다양한 어종에서 발생하는 해산 백점충증에 대해 항백점충 작용을 발휘하는 것으로 생각되었다.
실시예 12
<엽산 합성 저해제와 엽산 활성화 저해제로 이루어지는 배합제의 담수 백점충 기생에 대한 구충 효과>
시험 방법 : 21 ℃ 의 수온에 길들인 평균 어체중 약 3.6 g 의 흑색 붕어 18 마리를 25 L 수조 1 기에서 3 일간 사육한 후, 담수 백점충에 감염된 레드구라미와 2 일간 혼양하여 담수 백점충에 감염시키고, 새롭게 세트한 25 L 수조 2 기에 흑색 붕어만을 각각 8 마리 수용하여 시험에 사용하였다. 남은 2 마리의 흑색 붕어는 감염 성립을 확인하기 위해, 기생 수를 조사하였다. 그 때의 1 마리당의 체표 기생 수는 평균 66 개체였다.
감염 첫날부터, 대조구는 시판 사료 (닛폰 수산 주식회사 제조, 2 ㎜ 직경의 초기 시료 EP (익스팬디드) 펠릿) 에 물을 첨가한 것, 시험구는 약제를 함유하는 시험 사료를 매일 주었다. 급이량은 총 어체중의 0.7 % 로 하였다.
시험구는, 술파모노메톡신 112.5 ㎎/㎏ 어체중/일과 오르메토프림 37.5 ㎎/㎏ 어체중/일 (합제로서 150 ㎎/㎏ 어체중/일) 을 배합하여, 매일 투여하였다.
효과의 판정은 시험 개시 3 일째와 7 일째에 각 구 전체 시험어의 체표에 기생하고 있는 본충의 수를 육안으로 카운트하였다. 또한, 시험 기간 중에 사망어가 나온 경우에는, 체표에 기생하고 있는 본충의 수를 카운트하였다.
3 일째의 본충 기생 수는 대조구가 평균 2.9 개체, 시험구가 평균 0.9 개체이고, 7 일째의 본충 기생 수는 대조구가 평균 50.8 개체, 시험구가 평균 0.1 개체였다 (도 19).
시험 개시 9 일째의 대조구와 시험구의 공시어를 도 20 에 나타냈다. 이 시점에서 대조구의 공시어에는 무수한 담수 백점충의 기생이 육안으로 관찰되었다. 한편, 시험구의 공시어에는 기생이 약간 관찰되었을 뿐이었다.
시험 개시 11 일째에 대조구의 공시어가 전멸하였다. 폐사어의 체표, 지느러미를 조사한 결과 2000 개체 이상의 본충이 관찰되어, 본충은 분명하게 증식되었다. 같은 날에 시험구의 공시어 전부를 집어올려 체표, 지느러미를 조사하였으나, 본충의 기생은 관찰되지 않았다. 이들 결과로부터, 엽산 합성 저해제와 엽산 활성화 저해제의 배합제는, 담수 백점충에 대해 구충 효과를 갖는 것으로 판명되었다. 따라서, 담수 백점충도 해산 백점충과 동일하게 스스로 엽산을 합성하는 기생충으로서, 그것을 저해함으로써 그 성장이나 기생 활동을 억제할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
해산 백점충의 경우, 엽산 합성 저해제와 엽산 활성화 저해제의 배합제는, 시험한 모든 어종에서 항백점충 작용을 발휘하였다. 따라서, 엽산 합성 저해제, 엽산 활성화 저해제 그리고 그 배합제는, 다양한 어종에서 발생하는 담수 백점충증에 대해 항백점충 작용을 발휘하는 것으로 생각되었다.
본 발명의 기생충 구제제는 경구 투여에 의해 어류 기생충의 구제 효과를 발현하고, 지금까지 효과적인 약제가 없었던 백점충 등의 기생충에 대해서도 효과를 발휘한다. 양식어, 관상용어 등의 기생충증의 예방·치료에 사용할 수 있다.
Claims (21)
- 엽산 합성 저해제 및/또는 엽산 활성화 저해제를 유효 성분으로서 함유하는 어류의 기생충 구제제로서,
기생충이 어류 원생동물 아계 섬모충문에 속하는 기생충인 어류의 기생충 구제제. - 제 1 항에 있어서,
엽산 합성 저해제 및 엽산 활성화 저해제의 합제인 어류의 기생충 구제제. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
엽산 합성 저해제가 술파제인 어류의 기생충 구제제. - 제 3 항에 있어서,
술파제가 술파메톡사졸, 술파모노메톡신, 술파디메톡신, 술파메라진, 술피속사졸, 술피소미딘, 술파메티졸, 술피소졸 및 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 염의 어느 것인 어류의 기생충 구제제. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
엽산 활성화 저해제가 디하이드로 엽산 환원 효소 저해제인 어류의 기생충 구제제. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
엽산 활성화 저해제가 피리메타민, 트리메토프림, 오르메토프림, 메토트렉사트, 데노프테린, 프테로프테린, 아미노프테린, 에다트렉사트, 피리트렉심 및 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 염의 어느 것인 어류의 기생충 구제제. - 삭제
- 삭제
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
기생충이 백점충인 어류의 기생충 구제제. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
어류가 농어목, 가자미목, 청어목, 복어목, 잉어목, 뱀장어목, 메기목의 어류인 어류의 기생충 구제제. - 어류에 엽산 합성 저해제 및/또는 엽산 활성화 저해제를 투여하는 것을 특징으로 하는 어류의 기생충 구제 방법으로서,
기생충이 어류 원생동물 아계 섬모충문에 속하는 기생충인 어류의 기생충 구제 방법. - 제 11 항에 있어서,
엽산 합성 저해제 및 엽산 활성화 저해제의 합제로서 투여하는 것을 특징으로 하는 어류의 기생충 구제 방법. - 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
엽산 합성 저해제가 술파제인 어류의 기생충 구제 방법. - 제 13 항에 있어서,
술파제가 술파메톡사졸, 술파모노메톡신, 술파디메톡신, 술파메라진, 술피속사졸, 술피소미딘, 술파메티졸, 술피소졸 및 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 염의 어느 것인 어류의 기생충 구제 방법. - 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
엽산 활성화 저해제가 디하이드로 엽산 환원 효소 저해제인 어류의 기생충 구제 방법. - 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
엽산 활성화 저해제가 피리메타민, 트리메토프림, 오르메토프림, 메토트렉사트, 데노프테린, 프테로프테린, 아미노프테린, 에다트렉사트, 피리트렉심 및 이들의 약학적으로 허용할 수 있는 염의 어느 것인 어류의 기생충 구제 방법. - 삭제
- 삭제
- 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
기생충이 백점충인 어류의 기생충 구제 방법. - 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
어류가 농어목, 가자미목, 청어목, 복어목, 잉어목, 뱀장어목, 메기목의 어류인 어류의 기생충 구제 방법. - 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,
어체중당, 엽산 합성 저해제 및/또는 엽산 활성화 저해제를 1 ∼ 1000 ㎎/㎏ 경구 투여하는 것을 특징으로 하는 어류의 기생충 구제 방법.
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