NO115741B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO115741B
NO115741B NO160437A NO16043765A NO115741B NO 115741 B NO115741 B NO 115741B NO 160437 A NO160437 A NO 160437A NO 16043765 A NO16043765 A NO 16043765A NO 115741 B NO115741 B NO 115741B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
water
solution
methanol
formula
sodium
Prior art date
Application number
NO160437A
Other languages
English (en)
Inventor
M Hoffer
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27559952&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO115741(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO115741B publication Critical patent/NO115741B/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A23K20/137—Heterocyclic compounds containing two hetero atoms, of which at least one is nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Fodder In General (AREA)

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av pyrimidinderivater.
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte generelle formel for fremstilling av benzylpyrimidiner med den
hvor Rj betyr klor, en methoxygruppe eller
fortrinnsvis hydrogen eller en methylgruppe;
R2 hydrogen, klor eller en methoxygruppe og
R3og R4halogen (klor, brom eller fluor), en methylgruppe eller en lavere alkoxygruppe.
Under lavere alkoxygrupper er å forstå grupper med rettkjedeté eller forgrenete alkylgrupper, som methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, hexyl eller heptyl.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan
gjennomføres etter følgende reaksjonsskjema, hvor symbolene R,—R4har den for forbindelsene med formel I angitte betydning og R og R' betyr lavere alkylgrupper, fortrinnsvis methyl-grupper.
Etter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omsettes først et aldehyd med formel II med et (3-lavere-alkoxy-propionitril med formel III i nærvær av et lavere alkalialkoxyd, som natrium-methoxyd eller kaliumethoxyd og et lavere alka-nol med formel R'OH som methanol, ethanol eller propanol. Reaksjonstemperaturen er ikke avgjørende, den ligger imidlertid generelt mel-lom 60 og 140°C. Herved oppnås en forbindelse med formel IV. I noen tilfelle dannes først et mellomprodukt med formel IVa
som omdannes lett ved behandling med alkano-len R'OH i nærvær av et lavere alkalialkoxyd under vannfrie betingelser til en forbindelse med formel IV. Også her er reaksjonstemperaturer på ca. 60 til ca. 140° egnet. Forbindelsen med formel IV overføres så med quanldin nesten kvanti-tativt til en forbindelse med formel I.
Aldehydene med formel II er for største de-len kjent eller kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder, f. eks. etter Vdlsmeyer-reaksjo-nen [Methoden der organischen Chemie (Hou-ben Weyl 1954) Bind: Sauerstoffverbindungen II, del 1, side 29] eller etter Rosenmund (Migrdi-chien Organic Synthesis II, side 1332).
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utmer-ker seg i særdeleshet ved at forbindelsene med formel I kan oppnås i et vesentlig høyere utbytte enn det som var mulig etter de kjente fremgangsmåter, f. eks. de i US-patent nr. 3 049 544.
Forbindelsene med formel I er antibak-terielt virksomme og spesielt egnet for lokale anvendelser. De kan kombineres med antibak-teriell virksomme sulfonamiider, f. eks. med sulfisoxazol, sulfamethoxazol, sulfadimethoxin eller sulfachinoxalin. For oral administrasjon på en voksen består en slik kombinasjon f. eks. av 0,5 g sulfisoxazol og 100 mg av en forbindelse med formel I i en farmasøytisk vanlig ad-ministrasjonsform, som f. eks. tabletter, kaps-ler eller vandige suspensjoner.
Eksempel 1.
Til en blanding av 485 g acetanhydrid og 32 g konsentrert svovelsyre tilsettes i små por-sjoner ved 40—50° i løpet av 45 til 60 minutter 162 g benzochinon. Deretter røres blandingen 30—45 minutter ved 40—50° og avkjøles så til ca. 25°. Reaksjonsblandingen helles på 2,2 liter isvann, det hvite bunnfall filtreres fra og vaskes med kaldt vann. De således erholdte filterkaker av triacetoxybenzol tilsettes til 600 ml methanol, hvorpå blandingen tilsettes 1420 g dimethylsulfat. Man oppnår en klar homogen oppløsning, som tilsettes i løpet av 2y2time en oppløsning av 900 g natriumhydroxyd i 900 ml vann, hvorved reaksjonstemperaturen holdes ved avkjøling med isvann ved 38—44°. Deretter røres 30 minutter ved 40—45°, så oppvarmes 30 minutter under røring under tilbakeløp. Reak-sj onsblandingen står til henstand natten over og så helles på 3 liter kaldt vann. Oppløsningen ekstraheres 4 ganger med hver gang 500 ml benzol, de forente benzoliske oppløsninger vaskes 2 ganger med 200 ml vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum på vann-badet. 1,2,4-trimethoxybenzolen oppnås ved vakuumdestillering ved 122—124°/8—10 mm)
(128°/12 mm) som klar, fargeløs olje.
101 g 1,2,4-trimethoxybenzol og 55 dime-thylformamid tilsettes i løpet av 30—45 minutter ved 20° under røring 115 g fosforoxyklorid.
Man oppvarmer så, hvorved temperaturen sti-ger spontant til 50—55° og oppvarmer reaksjonsblandingen etter avslutning av spontanre-aksjonen 2y2time til 95°. Etter avkjøling helles reaksjonsblandingen på 500 g isvann og inn-stilles med 200 g natriumacettrihydrat til pH 5. Reaksjonsblandingen røres videre under avkjø-ling med isvann 2 timer, hvorved det danner seg en tykk hvit krystallgrøt, som avsuges og vaskes 2 ganger med 100 ml iskaldt vann. Det rå 2,4,5-trimethoxybenzaldehyd tørkes i vakuum over kalsiumklorid ved værelsestemperatur. Det ved 109—111° smeltende produkt er rent nok for det neste reaksjonstrinn.
En oppløsning av 5,2 g natrium i 260 ml methanol tilsettes 42 g |3-ethoxypropionitril og 42 g 2,4,5-trimethoxybenzaldehyd. Reaksjonsblandingen oppvarmes 12—15 timer under til-bakeløp, lar den avkjøles litt og tilsettes 80 ml av en 40—50 pst.ig methanolisk guanidinopp-løsning (fremstilt ved røring av 61 g guanidin-hydroklowid med en oppløsning av 14,5 g natrium i 200 ml methanol, filtrering og inndampning av filtratet i vakuum under COa-utelukkelse på 80 ml). Reaksjonsblandingen røres 4 timer under tilbakeløp, tilsettes anodekrystaller og røres videre 12 timer under tilbakeløp. Krystallisasjo-nen fullendes ved 24 timers henstand ved 0—5° under C02-utelukkelse. De frafiltrerte krystal-ler oppslemmes med 40 ml kald methanol, filtreres og vaskes i rekkefølge med 20 ml vann,'10 ml methanol og 40 ml ether. Det gullige produkt viser et smp. på 208—210°. For rensing suspenderes 27,5 g av dette råprodukt i 200 ml vann ved 80—90° og tilsattes 10 ml iseddik. Den gule oppløsning avkjøles til 10—15° og tilsettes ytterligere 35 ml iseddik. Krystallene suges fra og vaskes 2 ganger med hver gang 20 ml iskald og 15 pst.ig vandig eddiksyre. Filterkakene opp-løses i 150 ml varmt vann, oppløsningen renses med kull, produktet felles ut med 50 ml 30 pst.ig natriumhydroxydoppløsning, filtreres og vaskes alkalifri med vann. Det således erholdte 2,4-diamiino-5-(2',4',5'-methoxybenzol)pyrimidin
smelter ved 212—213°.
Eksempel 2
62,85 g 2,4,5-triklorobenzaldehyd tilsettes til en blanding av 6,9 g natrium d methanol og 51 g (3-methoxy-propionitril. Reaksjonsblandingen holdes 5 timer under tilbakeløp, tilsettes 60 ml vann og står til henstand natten over ved 0—5°. Krystallene filtreres fra og vaskes med kald 80 pst.ig methanol, hvorved 55 g råprodukt oppnås. Etter krystallisasjon fra methanol oppnår man 2,4,5-tniklor-2'-cyano-2',3'-dihydro-kanel-aldehyd-dimethylacetal i form av hvite nåler, som smelter ved 77—78°.
30,85 g 2,4,5-triklor-2'-cyano-2',3'-dihydro-kanelaldehyd-dlmethylacetal oppvarmes med 200 ml N-metanolisk guanidin-oppløsning 2 timer under røring under tilbakeløp. Methanolen avdestillerer fullstendig, tilslutt ved et oljebad ved 110—120°. Den krystalline rest oppslemmes 1 vann, filtreres fra og vaskes med litt alkohol og ether. Deretter oppløses resten varmt i 120 ml eddiksyre og 350 ml vann, oppløsning renses med kull og filtratet gjøres alkalisk etter av-kjøling med en oppløsning av 100 g natriumhydroxyd i 300 ml vann. Man oppnår 30,5 g 2,4-diiamino-5-(2',4',5'-triklorbenzyl)-pyrimidin, smp. 248°.
Eksempel 3.
40 g 3,4,5-triklorbenzaldehyd, 34 g (3-methoxy-propionaldehyd og en natriummethylatoppløs-ning fra 4,4 g natrium i 100 ml methanol oppvarmes 4 timer under røring under tilbakeløp. Oppløsningen fortynnes med 200 ml vann og ekstraheres med ether. Det etheriske ekstrakt inndampes og fraksjoneres'i vakuum. Etter de-stillering av 10 g 3,4,5-triklorbenzylalkohol, som går over ved 155—170°/11 mm, destilleres 20 g 3,4,5-triklor-2'-cyano-2',3'-dihydrokanelalde-hyd-dimethylacetal ved 195—208°/ll mm, som krystalliserer ved henstand. Preparatet smelter etter omkrystallisasjon fra methanol ved 85— 86°. 15 g rå 3,4,5-triklor-2'-cyano-2',3'-dihydro-kanelaldehyd-dimethylacetal oppvarmes med 100 ml l-n methanolisk guanidin-oppløsning 2 timer under tilbakeløp, deretter avdestilleres opp-løsningsmidlet fullstendig i løpet av ytterligere 2 timer. Den krystalline rest oppslemmes i vann, frafiltreres og overføres for rensing ved behandling med varm 20 pst.ig eddiksyre i acetatet.
Den fra acetatet ved hjelp av overskytende na-triumhydroxydoppløsning frisatte base, 2,4-di-amino-5- (3',4',5'-tiiiklorbenzyl) -pyrimidin, smelter ved 285—286°. Utbytte 13,5 g.
Eksempel 4.
Den fra 6 g natrium og 300 ml methanol erholdte oppløsning tilsettes 47,5 g [3-methoxy-propionitril og 98 g 3,4,5-trlmethoxybenzaldehyd. Reaksjonsblandingen oppvarmes 4 timer under tilbakeløp, deretter avkjøles og tilsettes 150 ml vann. Reaksjonsblandingen får henstå 1 time under røring ved 5—10° for krystallisasjon, der-på filtreres og vaskes med 60 pst.ig iskald methanol. Det ved 78—80° smeltende lufttørkende råmaterial anvendes uten ytterligere rensing. Utbytte 92 g.
En oppløsning av 19 g natrium i 300 ml methanol kokes med 106 g 3,4,5-trimethoxy-2'r methoxymethylkanelsyreniitril 24 timer under tilbakeløp. Oppløsningen helles på 1 liter vann og ekstraheres igjen med benzol. De forente benzoliske ekstrakter (500—700 ml) vaskes 3 ganger med 500 ml vann og inndampes i vakuum. Resten gir ved vakuumdestillasjon 83 g 3.4,5-trimethoxy-2'-cyano-dihydrokanelaldehyd-dimethylacetal, kokepunkt 215—225°/ll mm, n<2>D<3>=1,5230 som klar, viskøs olje, som krystalr Mserer ved henstand. Det fra methanol omkrystalliserte preparat smelter ved 6970°, n<2>D<5>=1,5190.
31,5 g 3,4,5-trimethoxy-2'-cyano-dihydroka-nelaldehyd-dimethylacetal oppvarmes med 200 ml av en methanolisk guanidinoppløsning (0,250 mol guanidin) 2 timer under tilbakeløp. Methanolen avdestilleres fullstendig under røring, hvorved resten størkner til en gullig krystall-masse. Resten oppslemmes etter avkjøling i 100 ml vann, frafiltreres og tørkes og gir 28 g 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)pyrimidin, smeltepunkt 199—200°. 20 g av det foranstående, gullig fargede produkt tilsettes ved 60° under røring til 30 ml 3-n svovelsyre. Oppløsningen avkjøles under rø-ring til 5—10°, krystallsatet frafiltreres og vaskes 2 ganger med hver gang 10 ml kald 3-n svovelsyre. Fra filtratet oppnås 1,3 g farget material med smeltepunkt 195—196°, som— ytterligere kan tilsettes rensingstilsetninger. Det krystalliserte sulfat oppløses i 200 ml varmt vann, oppløsningen behandles med varm kull og produktet felles ut ved tilsetning av en opp-løsning av 20 g natriumhydroxd i 40 ml vann under avkjøling. Man oppnår 17,5 g hvitt 2,4-dlamino-5- (3',4',5'-trimethoxybenzyl) -pyrimi-din med smeltepunkt 200—201°.
Eksempel 5.
166 g veratrumaldehyd og 95 g methoxy-propionitril oppvarmes i en methanolisk na-triummethylatoppløsning (11 g natrium i 400 ml absolutt methanol) 4 timer under røring under tilbakeløp. Oppløsningen krystalliserer ved avkjøling til 0° og inndampnling. Krystallene avfUtreres og vaskes med iskald 60 pst.ig me^
thanol. Man oppnår 147 g lufttørket 3,4-dime-thoxy-2'-methoxymethyl-kanelsyrenitril. Ved fortynning av filtratet med vann, ekstraksjon med benzol og vakuumdestdllering oppnås en annen fraksjon av 35 g. Det fra methanol om-krystalMserte produkt smelter ved75°, n 2U5=1,5862.
180 g 3,4-dimethoxy-2'-methoxymethyl-ka-nelsyrenitril oppvarmes i en methanolisk na-triummethylatoppløsning (37 g natrium i 600 ml absolutt methanol) 24 timer under tilbakeløp. Reaksjonsoppløsndngen helles på 1,5 liter vann og ekstraheres med 500 ml benzol. De benzoliske ekstrakter vaskes på ny med små mengder eddiksyre, som inneholder vann, og inndampes i vakuum. Destillasjon av resten ved 205—210° gir 152 g 3,4-dimethoxy-2'-cyano-dihydrokanel-aldehyd-dimethylacetal som fargeløs olje, som krystalliserer etter noen Md. Det for analyse-formål fra methanol omkrystalliserte preparat smelter ved 50—51°, n2D5=1,5235.
26,5 g 3,4-dlimethoxy-2'-cyano-dihydrokanel-aldehyd-dimethylacetal kokes med 250 ml n-methanolisk guanidinoppløsning 2 timer. Opp-løsningsmidlet avdestilleres fullstendig i løpet av 2 timer. Den krystalline rest oppslemmes i 100 ml vann, filtreres og vaskes med litt alkohol og ether. Man oppnår 24,5 g 2,4-diamino-5-(3', 4'-dimethoxybenzylpyrimlidin, smeltepunkt 233°.
Eksempel 6.
90 g 4,5-dimethoxy-2-methylbenzaldehyd og 50 g methoxypropionitril oppvarmes i en methanolisk natriummethylatoppløsning (5,5 g natrium i 150 ml methanol) 4 timer under røring
under tilbakeløp. Oppløsningen helles på 1 liter vann og ekstraheres med benzol. Den benzoliske oppløsning vaskes med vann, inndampes og resten destilleres ved 200—208°. Man oppnår 103 g 4,5-dimethoxy-2-methyl-2'-methoxymethyl-kanelsyrenitril som gullig olje, som krystalliserer ved henstand. Det fra methanol omkrystalliserte preparat smelter ved 68—69°, n<2>D<5>= 1,5823.
283 g 4,5-dimethoxy-2-methyl-2'-methoxy-methylkanelsyrenitril oppvarmes med en methanolisk natriummethylatoppløsning (53 g natrium i 800 ml absolutt methanol) 24 timer under tilbakeløp. Reaksjonsoppløsningen helles på 1,5 liter vann og ekstraheres med benzol. Ben-zoloppløsningen ekstraheres igjen med vann, som inneholder små mengder eddiksyre, og inndampes i vakuum. Resten destilleres ved 205—211° og gir 250 g 4,5-dimethoxy-2-methyl-2'-cyano-dihydrokanelaldehyd-dimethylacetal, som krystalliserer ved henstand. Det fra methanol omkrystalliserte preparat smelter ved 60—61°,2D<5>= 1, 5228.
55,8 g 4,5-dimethoxy-2-methyl-2'-cyano-di-hydrokanel-aldehyd-dimethylacetal oppvarmes med 250 ml 1 molar methanolisk guanidinoppløs-ning 2 timer under tilbakeløp. Oppløsningsmid-let avdestilleres så fullstendig, den krystalline rest oppslemmes 1 100 ml vann, frafiltreres og vaskes med litt iskald alkohol og ether. Man oppnår 47 g 2,4-diamino-5-(4',5'-dimethoxy-2'-methylbenzyl)pyrimidin, smeltepunkt 233°.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av for-bindelser med den generelle formel I
hvor Rj betyr hydrogen, klor eller en methyl- eller methoxygruppe; RR2 hydrogen, klor eller en methoxygruppe og R3 og R4 halogen, en methyl- eller en lavere alkoxygruppe, karakterisert ved at man omsetter et aldehyd med den generelle formel II
med en forbindelse med den generelle formel III
hvor R er en lavere alkylgruppe, i nærvær av et lavere alkalialkoxyd og en alkohol med formel
hvor R' er en lavere alkylgruppe, under vannfrie betingelser til en forbindelse med den generelle formel IV
og kondenserer forbindelsen med den generelle formel IV med guanidin.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man som aldehyd med formel II anvender 2,4,5-trimethoxybenzaldehyd eller 2,4,5-triklorbenzaldehyd.
NO160437A 1964-11-12 1965-11-11 NO115741B (no)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41079364A 1964-11-12 1964-11-12
US41071064A 1964-11-12 1964-11-12
US45416865A 1965-05-07 1965-05-07
US45417265A 1965-05-07 1965-05-07
US46083465A 1965-06-02 1965-06-02
US470917A US3341541A (en) 1964-11-12 1965-07-09 Processes and intermediates for pyrimidine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO115741B true NO115741B (no) 1968-11-25

Family

ID=27559952

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO160436A NO119948B (no) 1964-11-12 1965-11-11
NO160437A NO115741B (no) 1964-11-12 1965-11-11

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO160436A NO119948B (no) 1964-11-12 1965-11-11

Country Status (15)

Country Link
US (3) US3485840A (no)
BE (3) BE671982A (no)
BR (3) BR6574670D0 (no)
CH (2) CH467784A (no)
DE (2) DE1545966A1 (no)
DK (2) DK125553B (no)
FI (1) FI43251B (no)
FR (1) FR5411M (no)
GB (7) GB1133766A (no)
IL (7) IL24497A (no)
IT (1) IT1058251B (no)
MY (2) MY6700159A (no)
NL (3) NL6514178A (no)
NO (2) NO119948B (no)
SE (4) SE311160B (no)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3485840A (en) * 1964-11-12 1969-12-23 Hoffmann La Roche 2,4-diamino - 5 - (2',4',5'-substituted benzyl) pyrimidines,intermediates and processes
GB1142654A (en) * 1965-10-28 1969-02-12 Wellcome Found Cyano-acetals and their use in benzylpyrimidine synthesis
US3515783A (en) * 1967-10-20 1970-06-02 Hoffmann La Roche Antibacterial composition containing 5-methyl - 3 - sulfanilamidoisoxazole and trimethoxybenzyl pyrimidine
GB1261455A (en) * 1969-03-06 1972-01-26 Burroughs Wellcome Co Improvements in or relating to substituted acrylonitriles
DE2065367C2 (de) * 1969-03-06 1985-04-04 The Wellcome Foundation Ltd., London Verfahren zur Herstellung von 2,4- Diamino-5-benzylpyrimidinen
CH513181A (de) * 1969-06-12 1971-09-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von N-Oxyden von Benzylpyrimidinen
US3996356A (en) * 1969-07-02 1976-12-07 Hoffmann-La Roche Inc. Composition containing 5-sulfanilamido-3,4-dimethylisoxazole and a trimethoxybenzyl pyrimidine
US3692787A (en) * 1970-02-16 1972-09-19 Burroughs Wellcome Co Substituted 2,4-diamino-5-benzyl pyrimidines
US3684810A (en) * 1970-03-11 1972-08-15 Hoffmann La Roche Process for 2,4-diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl) pyrimidine
US3993761A (en) * 1971-12-01 1976-11-23 Hoffmann-La Roche Inc. Antibacterial compositions
BE792096A (fr) * 1971-12-01 1973-05-30 Hoffmann La Roche Nouvelles benzylpyrimidines
BE795023A (fr) * 1972-02-07 1973-08-06 Hoffmann La Roche Nouvelles benzylpyrimidines
IT1044231B (it) * 1972-03-16 1980-03-20 Hoffmann La Roche Combinazione di sostanze attive utile per combattere infezioni da batteri gram positivi e gran negativi
DE2342213C3 (de) * 1972-10-12 1979-10-18 F. Hoffmann-La Roche & Co Ag, Basel (Schweiz) Verwendung von potenzierten SuIf onamiden bei der Behandlung oder Verhinderung von Fischinfektionen
ZA738760B (en) * 1972-12-21 1974-08-28 Hoffmann La Roche Process for the manufacture of benzyl pyrimidines
US4143227A (en) * 1973-02-26 1979-03-06 Hoffmann-La Roche Inc. Process for substituted 5-benzyl-2,4-diamino-pyrimidines
US3931181A (en) * 1973-07-27 1976-01-06 Hoffmann-La Roche Inc. 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidines
CH591456A5 (no) * 1973-09-12 1977-09-15 Hoffmann La Roche
CH591457A5 (no) * 1973-11-08 1977-09-15 Hoffmann La Roche
US4076810A (en) * 1973-11-08 1978-02-28 Hoffmann-La Roche Inc. Benzylpyrimidine antibacterial composition
DK136470B (da) * 1973-11-08 1977-10-17 Hoffmann La Roche Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2,4-diamino-5-benzylpyrimidinderivater eller salte deraf.
US4033962A (en) * 1975-06-26 1977-07-05 Hoffman-La Roche Inc. 2,4-Diamino-pyrimidine derivatives and processes
NL7609171A (nl) * 1975-08-29 1977-03-02 Hoffmann La Roche Werkwijze voor het bereiden van antibacte- riele middelen.
GB1582245A (en) * 1976-06-09 1981-01-07 Wellcome Found Benzyl cyanoacetal derivatives and their conversion to pyrimidine derivatives
DE2635765C3 (de) * 1976-08-09 1979-02-08 Ludwig Heumann & Co Gmbh, 8500 Nuernberg Verfahren zur Herstellung von 2,4-EMamino-5-(3',4'r5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin
LU77364A1 (no) * 1977-05-18 1979-01-19
JPS55102517A (en) * 1979-01-30 1980-08-05 Shionogi & Co Ltd Preparation of sulfamethoxazole-trimethoprim complex for administration via body cavity
DE2944145A1 (de) * 1979-11-02 1981-05-14 Dynamit Nobel Ag, 5210 Troisdorf Verfahren zur herstellung von 2,4-diaminopyrimidin
JPS57109713A (en) * 1980-12-26 1982-07-08 Shionogi & Co Ltd Pharmaceutical preparation of combined agent of sulfamethoxazole and trimethoprim for medication through celom
IT1138146B (it) * 1981-08-11 1986-09-17 Proter Spa Processo per la produzione della 2,4-diammino-(3,5-dimetossi-4-metos sietossi-benzil)-pirimidina
FI64427C (fi) * 1982-05-13 1989-11-08 Uponor Nv Lattiakaivo tai muu kuppimainen vesilukko.
HU197670B (en) * 1986-02-28 1989-05-29 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing composition comprising 2,4-diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidine or pharmaceutically suitable acid addition salt thereof as active ingredient
FR2595697B1 (fr) * 1986-03-13 1988-07-08 Rousselot Cie Derives de benzyl-pyrimidine, leur procede de preparation ainsi que les compositions en contenant
US4857651A (en) * 1987-07-29 1989-08-15 American Cyanamid Company α-(2,3-Di(C1 -C4 alkoxy)ethylamino)-β-cyanostyrene and β-nitrostyrene compounds useful as intermediates in the preparation of insecticidal, acaricidal and nematicidal arylpyrroles and method for the preparation thereof
US4996198A (en) * 1988-07-11 1991-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Anticoccidial composition
US5135924A (en) * 1989-01-03 1992-08-04 Hoffmann-La Roche Inc. Therapeutic treatment of animals with oral administration of ormetoprim-potentiated sulfonamides
US5158979A (en) * 1989-04-19 1992-10-27 New York University Method and compositions for treating pneumocystic carini infections
US5258373A (en) * 1991-07-17 1993-11-02 Hoffmann-La Roche Inc. Anticoccidial compositions
DE4333688C2 (de) * 1993-10-02 2003-11-06 Guenter Ege Verfahren zur Herstellung von 3-Aryl-2-(dialkoxymethyl)-propannitrilen und ihre Umsetzung zu 5-Arylmethyl-2,4-diamino-pyrimidinen, insbesondere zu Trimethoprim
US5514681A (en) * 1994-08-17 1996-05-07 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Compositions and methods for controlling pest insects
TW438796B (en) * 1996-05-15 2001-06-07 Hoffmann La Roche 2,4-diaminopyrimidine derivatives, the manufacture process thereof, and the antibiotically-active pharmaceutical composition containing the same
US20090162858A1 (en) * 2007-09-18 2009-06-25 Cornish Virginia W Orthogonal chemical inducer of dimerization
CA2703261C (en) * 2007-10-29 2013-10-08 Nippon Suisan Kaisha, Ltd. Antiparasitic agent for fish and method of controlling proliferation of fish parasites
TWI429397B (zh) * 2009-04-27 2014-03-11 Nippon Suisan Kaisha Ltd 含有葉酸合成抑制劑及/或葉酸活性化抑制劑之組成物的用途
FR3049861A1 (fr) 2016-04-07 2017-10-13 Univ Claude Bernard Lyon Nouvelles compositions antivirales pour le traitement de la grippe
CN106083653A (zh) * 2016-06-06 2016-11-09 江苏天和制药有限公司 奥美普林中间体肉桂腈的合成方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3049544A (en) * 1962-08-14 Method for the preparation of
US2628236A (en) * 1953-02-10 S-benzyl
US2658897A (en) * 1951-06-27 1953-11-10 Burroughs Wellcome Co 2, 4-diamino-5-benzyl pyrimidines
GB734801A (en) * 1953-03-06 1955-08-10 Wellcome Found Improvements in and relating to derivatives of pyrimidine and the manufacture thereof
US2783178A (en) * 1954-06-22 1957-02-26 American Scient Lab Inc Stable concentrated sulfaquinoxaline solutions and method for preparing
US2823160A (en) * 1955-03-29 1958-02-11 Whitmoyer Lab Inc Substituted pyrimidines compositions for chemotherapy of coccidiosis
US2909522A (en) * 1957-02-21 1959-10-20 Burroughs Wellcome Co Trialkoxybenzylpyrimidines and method
DE1303727B (de) * 1959-09-03 1976-02-05 Ausscheidung aus: 14 45 176 The Wellcome Foundation Ltd., London Alpha-Arylidensubstituierte Propioni-Irile
US3085937A (en) * 1960-11-21 1963-04-16 Shionogi & Co Method of combating coccidiosis with sulfonamide compositions
US3485840A (en) * 1964-11-12 1969-12-23 Hoffmann La Roche 2,4-diamino - 5 - (2',4',5'-substituted benzyl) pyrimidines,intermediates and processes

Also Published As

Publication number Publication date
MY7200071A (en) 1972-12-31
US3461206A (en) 1969-08-12
FI43251B (no) 1970-11-02
DE1545967A1 (de) 1969-11-20
GB1132084A (en) 1968-10-30
SE327122B (no) 1970-08-10
US3341541A (en) 1967-09-12
NL6514472A (no) 1966-05-13
IL24498A (en) 1969-07-30
DK115847B (da) 1969-11-17
IT1058251B (it) 1982-04-10
NL6514743A (no) 1966-05-13
SE311160B (no) 1969-06-02
CH467784A (de) 1969-01-31
IL24534A (en) 1969-12-31
IL32697A (en) 1969-12-31
BE671981A (no) 1966-05-09
DE1545966A1 (de) 1970-02-26
CH467270A (de) 1969-01-15
NL163213B (nl) 1980-03-17
SE326185B (no) 1970-07-20
GB1132083A (en) 1968-10-30
GB1132085A (en) 1968-10-30
GB1132082A (en) 1968-10-30
BR6574670D0 (pt) 1973-08-07
NL6514178A (no) 1966-05-13
GB1133766A (en) 1968-11-20
US3485840A (en) 1969-12-23
DE1545967B2 (de) 1974-05-16
IL32694A (en) 1969-12-31
GB1062508A (en) 1967-03-22
IL32696A (en) 1969-12-31
SE346314B (no) 1972-07-03
BE671983A (no) 1966-05-09
BE671982A (no) 1966-05-09
FR5411M (no) 1967-10-02
DE1545967C3 (de) 1974-12-19
GB1132086A (en) 1968-10-30
NO119948B (no) 1970-08-03
DK125553B (da) 1973-03-05
BR6574668D0 (pt) 1973-08-07
NL163213C (nl) 1980-08-15
MY6700159A (en) 1967-12-31
BR6574667D0 (pt) 1973-08-16
IL24497A (en) 1969-11-12
IL32695A (en) 1969-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO115741B (no)
US3697512A (en) 5-benzyl pyrimidines intermediates
US20160280663A1 (en) 5-fluoro-4-imino-3-(alkyl/substituted alkyl)-1-(arylsulfonyl)-3,4-dihydropyrimidin-2(1h)-one and processes for their preparation
US4140793A (en) Guanidine derivatives
CN1989111A (zh) 生产3－苯基(硫代)尿嘧啶和二硫代尿嘧啶的方法
SU548207A3 (ru) Способ получени производных 2-ариламино-2-имидазолина или их солей
JPS6354714B2 (no)
DK175838B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af 2,6-dichlordiphenylamineddikesyrederivater
US3855265A (en) 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore, and method
SU571189A3 (ru) Способ получени бензилпиримидинов или их солей
NO138338B (no) Fremgangsmaate til fremstilling av tresponplater med kondensasjonsharpikser som bindemiddel
SU1052158A3 (ru) Способ получени производных пиримидилхиназолина или их солей (его варианты)
US3852276A (en) 5-benzyl pyrimidines intermediate therefore, and method
US3850927A (en) 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore,and method
US4052553A (en) 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore, and method
US3849470A (en) 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore,and method
US3956327A (en) Method of preparing 2,4-diamino-5-benzyl pyrimidines
US3991050A (en) Preparation of β-Amino-α-benzylacrylonitriles
CA2087880C (en) N-5-protected 2,5-diamino-4,6-dichloropyrimidines and process for their production
US3878252A (en) Ring substituted beta-hydroxy-phenyethylmethyl sulphone or sulphoxide
JPS6119628B2 (no)
US3849407A (en) 5-benzyl pyrimidines intermediates
US4146713A (en) Method of preparing 3-morpholino-2-cyanoacrylamide
US3507958A (en) Compositions and methods of treating bacteria with cyclopropyl-2-sulphanilamido-pyrimidines
US3950378A (en) Preparation of β-anilino-α-benzylacrylonitriles