NO119948B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO119948B
NO119948B NO160436A NO16043665A NO119948B NO 119948 B NO119948 B NO 119948B NO 160436 A NO160436 A NO 160436A NO 16043665 A NO16043665 A NO 16043665A NO 119948 B NO119948 B NO 119948B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyrimidine
diamino
solution
melting point
acetylbromothymine
Prior art date
Application number
NO160436A
Other languages
English (en)
Inventor
M Hoffer
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27559952&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO119948(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO119948B publication Critical patent/NO119948B/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A23K20/137—Heterocyclic compounds containing two hetero atoms, of which at least one is nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Fodder In General (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av antibakterielt henholdsvis potenserende virksomme benzylpyrimidiner med den generelle formel
hvor Rj betyr klor eller fluor, en lavere alkyl-eller lavere alkoxygruppe og
R., og R^klor, brom, fluor, en lavere alkyl-eller lavere alkoxygruppe.
Benzylpyrimidinene med formel I og deres syreaddis jons salter er nye forbindelser.
Eksempler på forbindelser med formel I er i særdeleshet 2,4-diamino-5 -(4', 5' -dimethoxy-2' -methylbenzyl)-pyrimidinet, 2 , 4-diamino-5-(2', 41, 51 -triklorbenzyl)pyrimidinet og 2, 4-diamino-5-(2', 4', 5' - tri-methoxybenzyl)-pyrimidinet og deres syreaddisjonssalter.
Uttrykkene "lavere alkylgruppe" og "lavere alkoxygruppe" vedrø-rer grupper med rettkjedete eller forgrenete alkylrester med inntil 5 C-atomer, f. eks. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl.
De ifølge oppfinnelsen oppnåelige forbindelser med formel I er antibakterielle midler, i særdeleshet for lokale anvendelser. De nye forbindelser med formel I bevirker i kombinasjon med antibakterielt virksomme sulfonamider, f. eks. sulfisoxazol, sulfamethoxazol, sulfadimethoxin eller sulfachinoxalin en betydelig potensering av den antibakterielle aktivitet av disse sulfonamider. Som dose for en voksen anvendes f. eks. o. 5 g sulfisoxazol og loo mg av en forbindelse med formel I
i en av de vanlige farmasøytiske administrasjonsformer, f. eks. som
tablett, kapsel eller vandig suspensjon.
2, 4-diamino-5-(4', 5 ' -dimethoxy-2 '-methylbenzyl)-pyrimidin, 2, 4-diamino-5-(4', 5'-dimethoxy-2'-ethylbenzyl)-pyrimidin, 2, 4-diamino-5-(2 1, 4', 5 1-triklorbenzyl)-pyrimidin og 2, 4-diamino-5-(2', 4', 5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin viser i kombinasjon med et sulfonamid,
f. eks. sulfisoxazol, en overraskende potensering av aktiviteten overfor viktige pathogene organismer. F. eks. potenserer 2, 4-diamino-5-(4', 5'-dimethoxy-2'-methylbenzyl)-pyrimidin og 2, 4-diamino-5-(21, 4', 5'-tri-methoxybenzyl)-pyrimidin betydelig aktiviteten av sulfonamider overfor klinikkstammer av Staphylococcus aureus, hvilke som bekjent er ganske vanskelige å holde under kontroll. Lignende kombinasjoner med andre forbindelser med formel I viser ikke denne overraskende potensering av aktiviteten overfor klinikkstammer av Staphylococcus aureus. Videre viser 2, 4-diamino-5-(41, 51 -dimethoxy-2'methylbenzyl)-pyrimidin og 2,4-diamino-5-(2', 41, 5'-triklorbenzyl)-pyrimidin en overraskende høy akti-vitetsgrad overfor E. coli, Pneumococcen og Proteus vulgaris. 2,4-diamino-5-(4', 5'-dimethoxy-2'-methylbenzyl)-pyrimidin, 2, 4-diamino-5-(4', 5'-dimethoxy-2'-ethylbenzyl)-pyrimidin og 2, 4-diamino-5-(2', 4', 5'-trimethoxy-benzyl)-pyr jmidin potenserer den coccoidiostatiske aktivitet av sulfonamider, f. eks. sulfadimethoxin, sulfachinoxalin og sulfamethoxazol betydelig. F. eks. forhindrer et formiddel med et innhold av
o, ol25% sulfadimethoxin og o, ol25% 2, 4-diamino-5-(2', 4', 5 1-trimethoxy-benzyl) -pyrimidin, 2, 4-diamino-5 -(4', 5 1 - dimethoxy-2' -methylbenzyl) - pyrimidin eller 2, 4-diamino-5-(4', 5<1->dimethoxy-2'.-ethylbenzyl)-pyrimidin ved ad libitum-oppforing på fjærkre utbrytningen av E. tenella-infeksjoner. Et videre vesentlig og overraskende fortrinn ved anvendelsen av disse tre forbindelser i kombinasjon med antibakterielle sulfonamider som sulfadimethoxin er den omstendighet at disse kombinasjoner ikke bare er høyakti-ve overfor coccidiose, men også overfor et utstrakt område av bakterielle fjærkreinfeksjoner, hvilket ved tidligere kjente forbindelser til behandling av coccidiose hos fjærkre vanligvis ikke er tilfelle. Fortrinnet ved anvendelsen av et eneste middel overfor et utstrakt infeksjonsområde er åpen-bart. 2, 4-diamino-5-(2<1>, 4', 5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidinet, 2, 4-diamino-5 - (4', 5 ' - dimethoxy-2 ' - methylbenzyl) - pyrimidinet og 2, 4-diamino-5 -
(4', 5 '-dimethoxy-2'-ethylbenzyl)-pyrimidinet kan også anvendes alene til forebyggelse og behandling av fjærkrecoccidiose. De forebygger med hell coccidiose f. eks. i en dosering av o,o25% i foret ved ad libitum-oppforing på fjærkre hvorimot andre forbindelser med formel I i denne dosering er inaktive overfor coccidiose.
2, 4-diamino-5-(4', 5 ' -dimethoxy-2 ' - methylbenzyl) -pyrimidinet, 2, 4-diamino-5-(4', 5 '-dimethoxy-2 '-ethylbenzyl)-pyridiminet, 2, 4-diamino-5-(2 ', 4', 51 -triklorbenzyl)-pyridiminet og 2, 4-diamino-5- (21, 4', 5' - trimethoxybenzyl)-pyridiminet inntar derfor av de foran nevnte grunner en spesiell stilling blandt de ifølge oppfinnelsen oppnåelige forbindelser med formel I.
Det er kjent å syntetisere 5-benzyl-pyrimidiner på en slik måte,
at ved å gå ut fra hydrokanelsyreestere fremstilles først ved kondensa- • sjon med en maursyreester den tilsvarende0<-formylester, den sistnevn-te kondenseres med guanidin til et 2-amino-4-hydroxy-5-aryl-methylpy-rimidin og dette underkastes klorering og endelig aminering (sml. britisk patentskrift nr. 734. 8ol og nr. 92o.412). 5-benzylpyrimidiner kan også oppnås ved kondensasjon av et aromatisk aldehyd med et ^-substi-tuert propionitril og derefter kondensasjon av reaksjonsproduktet med guanidin (sml. britisk patentskrift nr. 957. 797). Disse kjente fremgangs-måter går følgelig ut fra et aromatisk utgangspunkt og pyrimidinringen oppbygges i løpet av syntesen. Derimot benyttes ved nærværende fremgangsmåte et pyrimidinderivat som utgangsmaterial.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utføres efter det følgende reaksjonskjema, hvor R, til R^har den ovenfor angitte betydning og X
er klor eller brom.
Efter dette reaksjons skjema omsettes acetylthymin (III) med N-bromsuccinimid til acetylbromthymin (1 -acetyl-2, 4-diamino-5-brom-met hyl- 1, 2 , 3 , 4-tetrahydropyrimidin) (IV). Acetylbromthymin omsettes med forbindelsen (V) til en forbindelse med formel VI, som så med et halogeneringsmiddel, enten et klorerings- eller bromeringsmiddel overføres til en forbindelse med formel VII. Forbindelsen med formel (VII) gir ved behandling med ammoniakk en forbindelse med formel I.
Det første reaksjonstrinn, d. v. s. omsetningen av acetylthymin
(III) til acetylbromthymin (IV) gjennomføres fortrinnsvis i et alkoholfritt organisk oppløsningsmiddel,. fortrinnsvis et halogenert hydrokarbon, som kloroform, tetraklorkarbon eller tetraklorethan og fortrinnsvis i nærvær av en katalysator, f. eks. en organisk peroxydkatalysator, som benzyl-peroxyd.
Omsetningen av forbindelsen (IV) med forbindelsen (V) kan gjennom-føres i nærvær av et kvikksølv-eller zinkhalogenid, f. eks. kvikksølv- eller zinkklorid, -bromid eller -fluorid eller i nærvær av aluminiumklorid. I fall forbindelsen (V) imidlertid inneholder lavere alkoxygruppe r skal aluminiumklorid ikke anvendes, da dette kan føre til en forsåpniag av de lavere alkoxygrupper. Reaksjonsproduktet er et kompleks av forbindelsen med formel VI med kvikksølv-eller zinkhalogenid eller aluminiumklorid. Dette kompleks spaltes ved behandling med en sterk base, f. eks. et alkalihydroxyd, som natriumhydroxyd under frisetning av forbindelsen med formel VI.
Omsetningen av forbindelsen (VI) med et halogeneringsmiddel kan utføres med et hvert halogeneringsmiddel, som erstatter hydroxygrupper med klor henholdsvis brrom<,>således f. eks. med et fosforoxyhalogenid,
f. eks. fosforoxyklorid, med et fosfortri- eller pentahalogenid, som fos-fortriklorid eller fosforpentabromid. Den derved dannede forbindelse med formel VII omsettes med ammoniakk, fortrinnsvis i en lavere alka-nol, f. eks. methanolisk ammoniakk, fortrinnsvis vedøket temperatur,
f. eks. ca. 8o - ca. 2oo°, fortrinnsvis ca. loo - ca. 15o°. Da disse tem-peraturer ligger over kokepunktet for methanol, utføres reaksjonen i luk-ket system, f. eks. i en autoklav.
I de følgende eksempler er temperaturene angitt i Celsiusgrader.
EKSEMPEL I
34 g acetylthymin, 25o ml. alkoholfri kloroform, 39 g N-bromsuccinimid og 2 g benzoylperoxyd kokes under røring 1 time under til — bakeløp. Den erholdte klare lys-orange oppløsning avkjøles inntil be- gynnende krystallisasjon og tilsettes så litt efter litt 35o ml heptan. Bunnfallet filtreres fra, og røres til adskillelse av succinimid og spor av bromsuccinimid med en oppløsning av lo g natriumbisulfit i 4oo ml iskaldt vann 5 - lo minutter. Bunnfallet frafiltreres, vaskes med iskaldt vann og litt ether og tørkes i vakuum over fosforpentoxyd 24 timer. 1 -acetyl-2, 4-diketo-5-bromethyl- 1,2,3, 4-tetrahydropyrimidin (acetylbromthymin) smelter efter omkrystallisasjon fra tørr benzol ved 168°.
Til en oppløsning av 9,88 g acetylbromthymin og 8 g 1,2,3-tri-methoxybenzol i 2o ml til 85 - 9o° oppvarmet nitrobenzol tilsettes 5, 6 g kvikksølvklorid, hvorpå under utvikling av bromhydrogen temperaturen stiger til llo°, og en intensiv grønn farge oppstår på kvikksølvkloridkom-plekset. Reaksjonsblandingen holdes lo minutter ved llo°, avkjøles derefter, røres med en oppløsning av lo g natriumjodid i 25 ml 3-n vandig natriumhydroxydoppløsning til spaltning av kvikksølvkloridkomplekset og ekstraheres for fjerning av nitrobenzol med ether. Det vandige skikt nøytraliseres med eddiksyre, og bunnfallet frafiltreres. For rensing suspenderes produktet i 25 ml varmt vann, bringes med lo ml natriumhydroxyd til oppløsning og i-gjen felles ut efter behandling av oppløsningen med kull ved ansyring med eddiksyre under avkjøling. Det som hvitt krys-tallint pulver erholdte 5-(21, 4', 5'-trimethoxybenzyl)uracil viser et smeltepunkt på 238 - 239°. 21 g 5-(2 ', 4', 5 '-trimethoxybenzyl)uracil oppvarmes med 14o ml fosforoxyklorid og 5 ml dimethylanilin 3 timer under røring under tilba-keløp. Det overskytende fosforoxyklorid avdestilleres i vakuum på vann-bad, og residuet oppslemmes i isvann. Det uoppløste material ekstraheres med ether, og etherskiktet vaskes med l-n natriumhydroxyoppløsning og vann. Efter avdampning av etheren oppnås 2, 4-diklor-5-(2', 4', 5'-trimethoxybenzyl)pyrimidin med smeltepunkt 95 - 96°.
18,2 g 2, 4-diklor-5-(2', 41, 5<1->trimethoxybenzyl)-pyrimidin omsettes i autoklaven med 3oo ml methanolisk ammoniak .( metanol mettet med ammoniak ved lo°). Efter avkjøling av oppløsningen frafiltreres den ut-krystalliserte del av produktet, filtratet inndampes på dampbadet, og den krystalline rest oppslemmes med 5o ml 3-n vandig natriumhydroxydopp-løsning. De uoppløste krystaller samles, og de forente krystallfraksjo-nene oppløses for rensing i loo ml varm lo%'ig eddiksyre og felles efter behandling av oppløsningen med kull ved tilsetning av 2o%'ig vandig nat-riumhydroxydoppløsning. Man oppnår 2, 4-diamino-5-(2', 4', 5'-trimethoxy-benzyl)pyrimidin med smeltepunkt 213°.
EKSEMPEL, 2.
En blanding av 3, 4 g pyrogallolmethylether, 4,94 g acetylbromthymin og lo ml nitrobenzyl oppvarmes til 9o - loo° og tilsettes så 2,8 g
kvikksølvklorid, hvorpå temperaturen under bromhydrogenutviklingen stiger spontant til 13o°. Den erholdte oppløsning holdes 5 minutter ved 12o - 13o°, lar den så avkjøle og røres med en oppløsning av lo g natriumjodid i 25 ml 3-n vandig natriumhydroxydoppløsning for spaltning av kvikksølv-kloridkomplekset. Oppløsningen ekstraheres med ether, og det vandige skikt nøytraliseres med eddiksyre. Det krystalline utskillende produkt suges fra, og oppløses for rensing i 25 ml varmt vann under tilsetning av lo ml natriumhydroxydoppløsning og utfelles efter behandling av opp-løsningen med kull fra filtratet ved ansyring med eddiksyre under avkjø-ling på ny. Det således erholdte 5-(2<1>, 3 ', 4'-trimethoxybenzyl)uracil danner hvite flak med smeltepunkt 244°.
4, 5 g 5-(2', 3', 4'-trimethoxybenzyl)uracil oppvarmes med 3o ml fosforoxyklorid og 1 ml dimethylanilin i 2 timer under røring under til - bakeløp. Det overskytende fosforoxyklorid avdestilleres i vakuum på vannbadet, og residuet oppslemmes i isvann. Det uoppløste material ekstraheres med ether, og etherskiktene vaskes med l-n natriumhyd-roxydoppløsning og vann. Efter avdampning av etheren oppnås 2,4-di-klor-5-(2', 31, 4'-trimethoxybenzyl)pyrimidin, som smelter efter omkrystallisasjon fra methanol ved 72 - 73°.
15,5 g 2, 4-diklor-5-(2', 3', 4'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin omsettes i autoklaven med 3oo ml methanolisk ammoniak (methanol mettet med ammoniak ved lo°) i 6 timer ved 15o - l6o°. Ved avkjøling krystalliserer en del av produktet fra og samles ved filtrering. Filtratet inndampes på dampbadet, og den krystalline rest oppslemmes med 5o ml 3-n vandig natriumhydroxydoppløsning. De uoppløste krystallene forenes med den første krystallfraksjonen, og omfelles fra eddiksyre-natrium-hydroxydoppløsning. 2 , 4-diamino-5 - (2 ', 3 1, 4' -trimethoxybenzyl)pyrimi-din smelter ved 226 - 227°.
EKSEMPEL 3
23 g acetylbromthymin og 23o ml 1, 2, 4-triklorbenzol oppvarmes til llo°. Til den erholdte klare oppløsning tilsettes 4o g vannfri aluminiumklorid under røring, slik at temperaturen stiger uten ytterligere varmetilførsel til^ 135° (3-5 minutter). Reaksjonsblandingen røres ennå 45 - 6o minutter ved 135 - 14o° under fuktighetsutelukkelse og lar den derefter avkjøle. Det overskytende triklorbenzol avdekante-
res, og den som brun viskøs sirup på bunn og veggene av karet avsatt aluminiumkloridkompleks av 5-(2 1, 41, 5 '-triklorbenzyl)uracil spaltes ved oppvarmning og røring med 3oo ml N saltsyre. Den rødgule krystalline rest suges fra og oppløses for rensing i 15o ml varm N natrium-hydroxydoppløsning. Det ved avkjølingen av oppløsningen erholdte nat-riumsalt overføres ved oppløsning i varmt vann og ansyring med saltsyre til 5-(2', 4', 5 1-triklorbenzyl)uracil, smeltepunkt 335° (spaltning). 4 g 5-(21, 4', 5 1-triklorbenzyl)uracil oppvarmes med 32 ml fosforoxyklorid og o, 5 ml dimethylanilin 4 timer under røring under tilba-keløp. Det overskytende fosforoksyklorid avdestilleres i vakuum på vannbadet, og resten oppslemmes med 5o ml isvann og loo ml ether. Etherskiktet vaskes i rekkefølge med fortynnet vandig saltsyre, natri-umhydroxydoppløsning og vann og ga efter fordampning av etheren 2,4-diklor - 5 - (2 ', 4', 5 ' - triklorbenzyl)pyrimidin som rask krystalliserende sirup i et utbytte på 83%. Smeltepunkt efter omkrystallisasjon fra methanol 92 - 93°. 7 g 2, 4-diklor-5-(2\4', 5 '-triklorbenzyl)pyrimidin omsettes i autokiaven med 15o ml methanolisk ammoniak (ved 5° mettet oppløs-ning) i 5 timer ved 15o - l6o°.. Ved avkjøling av reaksjons blandingen utkrystalliseres 3 g av reaksjonsproduktet. Ytterligere 2,7 g oppnås ved inndampning av filtratet og oppslemming av resten med 2o ml 3-n vandig natriumhydroxydoppløsning, frafiltrering og vasking med vann og alkohol. 2 , 4-diamino-5-(2 1, 4', 5 1-triklorbenzyl)pyrimidin smelter ved 247°
EKSEMPEL 4.
Til en suspensjon av 12o g aluminiumklorid i 5oo g pseudocumol tilsettes under fuktighetsutelukkelse 76 g acetylbromthymin. Reaksjonen inntrer under varmeutvikling, og reaksjonsblandingen holdes ved leilighetsvis neddykning av reaksjonskaret i kaldt vann i 3o minutter ved 6o - 7o° og oppvarmes derefter ytterligere i time ved 8o - 9o°. Efter opphør av bromhydrogenutviklingen helles den homogene røde opp-løsning på en blanding av 8oo g knust is og 2oo ml konsentrert saltsyre, og det overskytende pseudocumol destilleres med damp. Den som rest erholdte ennå svakt fargede suspensjon av 5-(2 1, 4', 5 1-trimethylbenzyl)-uracil suges fra. Resten omfelles ved oppløsning i 6oo ml varm normal natriumhydroxydoppløsning, behandling av oppløsningen med kull og ansyring av filtratet med 5o ml eddiksyre. Man oppnår 58 g 5-(2',4,,5l<->trimethylbenzyl)uracil med smeltepunkt 3o7 - 3o8°.
5o g 5-(2', 4', 5 '-trimethylbenzyl)uracil oppvarmes med 2oo ml fosforoxyklorid og 2 ml dimethylanilin 4 timer under tilbakeløp. Det overskytende fosforoxyklorid avdestilleres i vakuum på vannbadet, og resten oppslemmes med 5oo ml ether og 5oo g isvann. Etherskiktet vaskes med vann, fortynnet natriumhydroxydoppløsning og vann og inndampes. Resten omkrystalliseres fra alkohol og ga 48,5 g 2,4-diklor-5-(2', 4', 5'-trimethylbenzyl)pyrimidin, smeltepunkt 97 - 98°.
39 g 2, 4-diklor-5-(21, 4', 5 1-trimethylbenzyl)pyrimidin omsettes
i autoklaven med 5oo ml vann ved 0° med ammoniak mettet methanol 5 timer ved 15o°. Ved avkjøling av reaksjonsblandingen krystalliseres 17 g av reaks jonsproduktet ut. Ytterligere 14 g oppnås ved inndampning av moderluten og oppslemming av resten med 3-n vandig natriumhydroxyd-oppløsning. Efter omkrystallisasjon fra alkohol oppnås 2, 4-diamino-5-(2 1, 4', 5 '-trimethylbenzyl)pyrimidinet i form av hvite prismer med smeltepunkt 223°.
EKSEMPEL 5.
62 g acetylbromthymin, 45 g 3, 4-dimethoksytoluol og 5o ml nitrobenzol oppvarmes under røring til 7o - 8o°. Ved tilsetning av 35 g kvikksølvklorid stiger temperaturen i reaks jonsblandingen spontant til lo5 - llo°, og det samlede material går under utviklingen av bromhydrogen i oppløsning. Temperaturen holdes 5 minutter ved lo5 - llo°, derefter avkjøles reaks jonsblandingen, og kvikksølvkomplekset spaltes ved røring med en oppløsning av 6o g natriumjodid i 3oo ml 3-n vandig natriumhydroxydoppløsning. Nitrobenzolen fjernes ved etherekstraksjon, og reaks jonsproduktet felles ut ved tilsetning av 6o ml eddiksyre til det vandige skikt. Det suges fra, vaskes med fortynnet natriumjodidoppløs-ning og renses ved omfelling fra vandig natriumhydroxydoppløsning-eddiksyre. Man oppnår 39 g 5-(4<1>, 5'-dimethoxy-2<1->methylbenzyl)uracil, smeltepunkt 283 - 284°. 33 g 5-(4<1>, 5 '-dimethoxy-2 '-methylbenzyl)uracil, 13o ml fosforoxyklorid og 2 ml dimethylanilin oppvarmes 3 timer under røring under til-bakeløp. Det overskytende fosforoxyklorid avdestilleres i vakuum, og den sirupslignende rest oppslemmes med isvann. Det krystalliserte produkt filtreres fra og vaskes med vann og litt iskald alkohol. Man oppnår 29 g 2, 4-diklor-5-(4', 51 -dimethoxy-21 -methylbenzyl)pyrimidin, smeltepunkt llo" (fra alkohol). 29 g 2, 4-diklor-5-(4', 5 '-dimethoxy-2 '-methylbenzyl)pyrimidin omsettes i autoklaven med 3oo ml ved 0° med ammoniak mettet methanol 6 timer ved 15o - l6o°. Ved avkjøling krystalliserer hovedmengden av produktet (17 g) og filtreres fra. En annen felling av 5 g oppnås ved inndampning av moderluten. For rensing oppløses produktet, som viser et smeltepunkt på 233°, i eddiksyre og felles efter behandling av oppløsnin-gen med kull ved tilsetning av natriumhydroxydoppløsning. Man oppnår 2, 4-diamino-5-(4', 5 ' -dimethoxy-2' -methylbenzyl)pyrimidin med smeltepunkt 23o°.
EKSEMPEL 6.
20g 1 -ethyl-3 , 4-dimethyloxybenzol, 3o g acetylbromthymin, 5o ml nitrobenzol og 16,5 g kvikksølvklorid oppvarmes på dampbadet under fuktighetsutelukkelse til 9o - loo°, inntil reaksjonen avtar (15 - 2o minutter). Den erholdte oppløsning helles i en oppløsning av 4o g natriumjodid i
3oo ml 3-n vandig natriumhydroxydoppløsning. Nitrobenzolen ekstraheres på ny med benzol, og det vandige skikt ekstraheres med eddiksyre, hvorved det oppnås 25 g 5-(2 '-ethyl-41, 5 '-dimethoxybenzyl)uracil med smeltepunkt 219 - 22o°. 21 g 5-(2 1 -ethyl-41, 5 ' -dimethoxybenzyl)uracil, 84 ml fosforoxyklorid og 1, 5 ml dimethylanilin oppvarmes 4 timer under røring under til-bakeløp. Det overskytende fosforoxyklorid avdestilleres i vakuum, og den sirupslignende rest spaltes med isvann. 2, 4-diklor-5-(2<1->ethyl-4', 51 - dimethoxybenzyl)pyrimidinet ekstraheres med ethylacetat, og som krys-tallin rest oppnås (2o g) med et smeltepunkt på 71 - 72° (fra methanol) ved avdampning av oppløsningsmidlet.20g 2, 4-diklor-5-(2'-ethyl-4', 5 '-dimethoxybenzyl)pyrimidin omsettes i autoklaven med 3oo ml methanolisk ammoniak (methanol mettet med ammoniak ved 0°) 6 timer ved 14o - l6o°. Ved avkjøling av reaksjons blanding en krystalliserer 2 , 4-diamino-5 -(2 1 - ethyl-4', 5 ' -dimethoxy-benzyl)pyrimidin delvis. Resten oppnås ved inndampning av moderluten. Efter omkrystallisasjon fra 6o% ethanol oppnås 2, 4-diamino-5-(2<1->ethyl-4', 5'-dimethoxybenzyl)pyrinidinet med et smeltepunkt på 2o6 - 2o7° i fargeløse krystaller.
EKSEMPEL 7.
27 g 3, 4-dimethoxydifenylmethan ^Bercot-Vateroni og Bercot, Compt. Rend. 258:566o (1964)7 , 3o g acetylbromthymin, 5o ml nitrobenzol og 16. 5 g kvikksølvklorid oppvarmes på dampbadet under fuktighetsutelukkelse 15 - 2o minutter til 9o - loo°. Efter den i det foregående eksempel tilsvarende opparbeidelse oppnås 29 g 5-(2 1 -benzyl-4', 5 '-dimethoksybenzyl)uracil med smeltepunkt 238 - 239°. 21 g 5 - (21 -benzyl-4', 5 1 -dimethoxybenzyl)uracil, 8o ml fosforoxyklorid og 1, 5 ml dimethylanilin oppvarmes 4 timer under røring under til - bakeløp. Opparbeidelse som i det foregående eksempel gir 21 g 2,4-diklor-5-(2 '-benzyl-41, 5 '-dimethoxybenzyl)pyrimidin med smeltepunkt lo8 - lo8,5°.
2o g 2, 4-diklor-5-(2<1->benzyl-4', 5 '-dimethoksybenzyl)pyrimidin omsettes i autoklaven med 3oo ml ved 0° med ammoniak mettet methanol 6 timer ved 14o - l6o°. 2, 4-diamino-5-(2 ' - benzyl-4', 5 '-dimethoxyben-zyl)pyrimidin, smeltepunkt 2o2 - 2o3°.krystalliserer ved avkjøling. Ytterligere krystallf raks joner oppnås ved inndampning av moderluten.
EKSEMPEL 8.
3o g acetylbromthymin, 4o g 2, 5-dimethylanisol og 2o g vannfritt pulverisert zinkklorid oppvarmes under røring til 8o°, inntil en spontan reaksjon inntrer under halogenhydrogenutvikling. Reaksjonen fullendes ved 2o minutters oppvarmning på dampbadet til 9o '- loo°, og den homogene rødlige oppløsning helles i 2oo ml 3-n saltsyre. Det overskytende dimethylanisol vinnes tilbake ved dampdestillering og det krystalline 5-(2 ', 5 '-dimetyl-4'-methoxybenzyl)uracil, smeltepunkt 313 - 314°(fra eddiksyre) filtreres fra. Utbytte: 24 g.
21,5 g 5-(2', 5'-dimethyl-4'-methoxybenxyl)uracil, 8o ml fosforoxyklorid og 1, 5 ml dimethylanilin oppvarmes 4 timer under røring under tilbakeløp. Det overskytende fosforoxyklorid avdestilleres i vakuum, og den sirupslignende rest spaltes med isvann. Reaks jonsproduktet ekstraheres med ethylacetat og efter fordampning omkrystalliseres oppløs-ningsmidlet fra methanol. Man oppnår 2o g 2, 4-diklor-5-(2', 5'-dimethyl-4'-methoxybenzyl)pyrimidin med smeltepunkt 98°.
2o g 2, 4-diklor-5-(2', 5 '-dimethyl-4'-methoxybenzyl)pyrimidin omsettes i autoklaven med 3oo ml ved 0° med ammoniak mettet methanol 6 timer ved 14o - l6o°. 2, 4-diamino-5-(2', 5' -dimethyl-4' - methoxy-benzyl)pyrimidin krystalliserer ved avkjøling av reaksjonsblandingen. Smeltepunkt 261°.

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte for fremstilling av ant ibakterielt henholdsvis potenserende virksomme benzylpyrimidiner med den generelle formel
    hvor Rj betyr klor eller fluor, en lavere alkyl-eller lavere alkoxygruppe og R2° g R3 klor' brom> fluor, en lavere alkyl- eller lavere alkoxygruppe. karakterisert ved at man a) omsetter acetylthymin med N-bromsuccinimid i et organisk oppløsningsmiddel til acetylbromthymin, b) omsetter acetylbromthymin i nærvær av et kvikksølv- eller zinkhalogenid eller aluminiumklorid som katalysator med en for- bindelse med den generelle formel
    hvor Rj til R^ har foran angitte betydning, og behandler det erholdte reaksjonsprodukt med et alkalihydroxyd, c) behandler dette reaks jonsprodukt med et bromerings- eller kloreringsmiddel og d) overfører det således erholdte reaksjonsprodukt med ammoniak til en forbindelse med den generelle formel I. Anførte publikasjoner: Fransk patent nr. 495 M
NO160436A 1964-11-12 1965-11-11 NO119948B (no)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41079364A 1964-11-12 1964-11-12
US41071064A 1964-11-12 1964-11-12
US45417265A 1965-05-07 1965-05-07
US45416865A 1965-05-07 1965-05-07
US46083465A 1965-06-02 1965-06-02
US470917A US3341541A (en) 1964-11-12 1965-07-09 Processes and intermediates for pyrimidine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO119948B true NO119948B (no) 1970-08-03

Family

ID=27559952

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO160437A NO115741B (no) 1964-11-12 1965-11-11
NO160436A NO119948B (no) 1964-11-12 1965-11-11

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO160437A NO115741B (no) 1964-11-12 1965-11-11

Country Status (15)

Country Link
US (3) US3485840A (no)
BE (3) BE671981A (no)
BR (3) BR6574667D0 (no)
CH (2) CH467784A (no)
DE (2) DE1545966A1 (no)
DK (2) DK125553B (no)
FI (1) FI43251B (no)
FR (1) FR5411M (no)
GB (7) GB1132082A (no)
IL (7) IL24497A (no)
IT (1) IT1058251B (no)
MY (2) MY6700159A (no)
NL (3) NL6514178A (no)
NO (2) NO115741B (no)
SE (4) SE326185B (no)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3485840A (en) * 1964-11-12 1969-12-23 Hoffmann La Roche 2,4-diamino - 5 - (2',4',5'-substituted benzyl) pyrimidines,intermediates and processes
GB1142654A (en) * 1965-10-28 1969-02-12 Wellcome Found Cyano-acetals and their use in benzylpyrimidine synthesis
US3515783A (en) * 1967-10-20 1970-06-02 Hoffmann La Roche Antibacterial composition containing 5-methyl - 3 - sulfanilamidoisoxazole and trimethoxybenzyl pyrimidine
GB1261455A (en) * 1969-03-06 1972-01-26 Burroughs Wellcome Co Improvements in or relating to substituted acrylonitriles
DE2065367C2 (de) * 1969-03-06 1985-04-04 The Wellcome Foundation Ltd., London Verfahren zur Herstellung von 2,4- Diamino-5-benzylpyrimidinen
CH513181A (de) * 1969-06-12 1971-09-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von N-Oxyden von Benzylpyrimidinen
US3996356A (en) * 1969-07-02 1976-12-07 Hoffmann-La Roche Inc. Composition containing 5-sulfanilamido-3,4-dimethylisoxazole and a trimethoxybenzyl pyrimidine
US3692787A (en) * 1970-02-16 1972-09-19 Burroughs Wellcome Co Substituted 2,4-diamino-5-benzyl pyrimidines
US3684810A (en) * 1970-03-11 1972-08-15 Hoffmann La Roche Process for 2,4-diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl) pyrimidine
BE792096A (fr) * 1971-12-01 1973-05-30 Hoffmann La Roche Nouvelles benzylpyrimidines
US3993761A (en) * 1971-12-01 1976-11-23 Hoffmann-La Roche Inc. Antibacterial compositions
BE795023A (fr) * 1972-02-07 1973-08-06 Hoffmann La Roche Nouvelles benzylpyrimidines
IT1044231B (it) * 1972-03-16 1980-03-20 Hoffmann La Roche Combinazione di sostanze attive utile per combattere infezioni da batteri gram positivi e gran negativi
DE2342213C3 (de) * 1972-10-12 1979-10-18 F. Hoffmann-La Roche & Co Ag, Basel (Schweiz) Verwendung von potenzierten SuIf onamiden bei der Behandlung oder Verhinderung von Fischinfektionen
ZA738760B (en) * 1972-12-21 1974-08-28 Hoffmann La Roche Process for the manufacture of benzyl pyrimidines
US4143227A (en) * 1973-02-26 1979-03-06 Hoffmann-La Roche Inc. Process for substituted 5-benzyl-2,4-diamino-pyrimidines
US3931181A (en) * 1973-07-27 1976-01-06 Hoffmann-La Roche Inc. 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidines
CH591456A5 (no) * 1973-09-12 1977-09-15 Hoffmann La Roche
JPS6119628B2 (no) * 1973-11-08 1986-05-17 Efu Hofuman Ra Roshu Unto Co Ag
CH591457A5 (no) * 1973-11-08 1977-09-15 Hoffmann La Roche
US4076810A (en) * 1973-11-08 1978-02-28 Hoffmann-La Roche Inc. Benzylpyrimidine antibacterial composition
US4033962A (en) * 1975-06-26 1977-07-05 Hoffman-La Roche Inc. 2,4-Diamino-pyrimidine derivatives and processes
NL7609171A (nl) * 1975-08-29 1977-03-02 Hoffmann La Roche Werkwijze voor het bereiden van antibacte- riele middelen.
GB1582245A (en) * 1976-06-09 1981-01-07 Wellcome Found Benzyl cyanoacetal derivatives and their conversion to pyrimidine derivatives
DE2635765C3 (de) * 1976-08-09 1979-02-08 Ludwig Heumann & Co Gmbh, 8500 Nuernberg Verfahren zur Herstellung von 2,4-EMamino-5-(3',4'r5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin
LU77364A1 (no) * 1977-05-18 1979-01-19
JPS55102517A (en) * 1979-01-30 1980-08-05 Shionogi & Co Ltd Preparation of sulfamethoxazole-trimethoprim complex for administration via body cavity
DE2944145A1 (de) * 1979-11-02 1981-05-14 Dynamit Nobel Ag, 5210 Troisdorf Verfahren zur herstellung von 2,4-diaminopyrimidin
JPS57109713A (en) * 1980-12-26 1982-07-08 Shionogi & Co Ltd Pharmaceutical preparation of combined agent of sulfamethoxazole and trimethoprim for medication through celom
IT1138146B (it) * 1981-08-11 1986-09-17 Proter Spa Processo per la produzione della 2,4-diammino-(3,5-dimetossi-4-metos sietossi-benzil)-pirimidina
FI64427C (fi) * 1982-05-13 1989-11-08 Uponor Nv Lattiakaivo tai muu kuppimainen vesilukko.
HU197670B (en) * 1986-02-28 1989-05-29 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing composition comprising 2,4-diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidine or pharmaceutically suitable acid addition salt thereof as active ingredient
FR2595697B1 (fr) * 1986-03-13 1988-07-08 Rousselot Cie Derives de benzyl-pyrimidine, leur procede de preparation ainsi que les compositions en contenant
US4857651A (en) * 1987-07-29 1989-08-15 American Cyanamid Company α-(2,3-Di(C1 -C4 alkoxy)ethylamino)-β-cyanostyrene and β-nitrostyrene compounds useful as intermediates in the preparation of insecticidal, acaricidal and nematicidal arylpyrroles and method for the preparation thereof
US4996198A (en) * 1988-07-11 1991-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Anticoccidial composition
US5135924A (en) * 1989-01-03 1992-08-04 Hoffmann-La Roche Inc. Therapeutic treatment of animals with oral administration of ormetoprim-potentiated sulfonamides
US5158979A (en) * 1989-04-19 1992-10-27 New York University Method and compositions for treating pneumocystic carini infections
US5258373A (en) * 1991-07-17 1993-11-02 Hoffmann-La Roche Inc. Anticoccidial compositions
DE4333688C2 (de) * 1993-10-02 2003-11-06 Guenter Ege Verfahren zur Herstellung von 3-Aryl-2-(dialkoxymethyl)-propannitrilen und ihre Umsetzung zu 5-Arylmethyl-2,4-diamino-pyrimidinen, insbesondere zu Trimethoprim
US5514681A (en) * 1994-08-17 1996-05-07 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Compositions and methods for controlling pest insects
TW438796B (en) * 1996-05-15 2001-06-07 Hoffmann La Roche 2,4-diaminopyrimidine derivatives, the manufacture process thereof, and the antibiotically-active pharmaceutical composition containing the same
US20090162858A1 (en) * 2007-09-18 2009-06-25 Cornish Virginia W Orthogonal chemical inducer of dimerization
KR101317083B1 (ko) * 2007-10-29 2013-10-11 닛폰 스이산 가부시키가이샤 어류 기생충 구제제 및 어류 기생충 구제 방법
TWI429397B (zh) * 2009-04-27 2014-03-11 Nippon Suisan Kaisha Ltd 含有葉酸合成抑制劑及/或葉酸活性化抑制劑之組成物的用途
FR3049861A1 (fr) 2016-04-07 2017-10-13 Univ Claude Bernard Lyon Nouvelles compositions antivirales pour le traitement de la grippe
CN106083653A (zh) * 2016-06-06 2016-11-09 江苏天和制药有限公司 奥美普林中间体肉桂腈的合成方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3049544A (en) * 1962-08-14 Method for the preparation of
US2628236A (en) * 1953-02-10 S-benzyl
US2658897A (en) * 1951-06-27 1953-11-10 Burroughs Wellcome Co 2, 4-diamino-5-benzyl pyrimidines
GB734801A (en) * 1953-03-06 1955-08-10 Wellcome Found Improvements in and relating to derivatives of pyrimidine and the manufacture thereof
US2783178A (en) * 1954-06-22 1957-02-26 American Scient Lab Inc Stable concentrated sulfaquinoxaline solutions and method for preparing
US2823160A (en) * 1955-03-29 1958-02-11 Whitmoyer Lab Inc Substituted pyrimidines compositions for chemotherapy of coccidiosis
US2909522A (en) * 1957-02-21 1959-10-20 Burroughs Wellcome Co Trialkoxybenzylpyrimidines and method
DE1303727B (de) * 1959-09-03 1976-02-05 Ausscheidung aus: 14 45 176 The Wellcome Foundation Ltd., London Alpha-Arylidensubstituierte Propioni-Irile
US3085937A (en) * 1960-11-21 1963-04-16 Shionogi & Co Method of combating coccidiosis with sulfonamide compositions
US3485840A (en) * 1964-11-12 1969-12-23 Hoffmann La Roche 2,4-diamino - 5 - (2',4',5'-substituted benzyl) pyrimidines,intermediates and processes

Also Published As

Publication number Publication date
US3341541A (en) 1967-09-12
GB1132083A (en) 1968-10-30
DE1545967A1 (de) 1969-11-20
IL32697A (en) 1969-12-31
SE327122B (no) 1970-08-10
CH467270A (de) 1969-01-15
NL6514472A (no) 1966-05-13
BR6574667D0 (pt) 1973-08-16
CH467784A (de) 1969-01-31
IL32695A (en) 1969-12-31
DK125553B (da) 1973-03-05
BE671982A (no) 1966-05-09
MY6700159A (en) 1967-12-31
DE1545967C3 (de) 1974-12-19
GB1132086A (en) 1968-10-30
US3461206A (en) 1969-08-12
DE1545967B2 (de) 1974-05-16
DE1545966A1 (de) 1970-02-26
FI43251B (no) 1970-11-02
NL163213B (nl) 1980-03-17
SE346314B (no) 1972-07-03
MY7200071A (en) 1972-12-31
IL24497A (en) 1969-11-12
GB1132085A (en) 1968-10-30
IL24534A (en) 1969-12-31
GB1132084A (en) 1968-10-30
NO115741B (no) 1968-11-25
BR6574668D0 (pt) 1973-08-07
US3485840A (en) 1969-12-23
IL32694A (en) 1969-12-31
IL32696A (en) 1969-12-31
IT1058251B (it) 1982-04-10
DK115847B (da) 1969-11-17
FR5411M (no) 1967-10-02
BR6574670D0 (pt) 1973-08-07
IL24498A (en) 1969-07-30
GB1062508A (en) 1967-03-22
BE671983A (no) 1966-05-09
NL6514178A (no) 1966-05-13
GB1133766A (en) 1968-11-20
NL163213C (nl) 1980-08-15
SE326185B (no) 1970-07-20
NL6514743A (no) 1966-05-13
SE311160B (no) 1969-06-02
GB1132082A (en) 1968-10-30
BE671981A (no) 1966-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO119948B (no)
US3502673A (en) Aryl-pyrimidine-alkanoic acid derivatives
IL26686A (en) 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-pyrimidines and process for their preparation
CA2056808A1 (en) Hydroxyquinolone derivatives
Beaman New syntheses of purine
NO160436B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av farmasoeytisk anvendbare substituerte benzofenoner.
SU1240363A3 (ru) Способ получени ( @ )-5-(2-бромвинил)уридина
US3341548A (en) Nitroimidazoles and their preparation
DE2030899A1 (de) Chinolincarbonsäurederivate
IL27364A (en) Iminopyrimidines and process for their preparation
US3007927A (en) Triazine derivatives
Clapp et al. Studies in the Quinoline Series. III. Some Derivatives of 4-Styrylquinoline1
US2906757A (en) Their preparation
Johnson et al. Researches on Pyrimidines. CLIX. Synthesis of 6-Benzyl-and 5-Benzyluracils1
US3481932A (en) 2-anilino-5-methyl-6-phenylpyrimidines and congeners
US2731465A (en) 5-halo-6-amino-uracils and derivatives thereof
US3441560A (en) Cyclopropyl-2-sulphanilamido-pyrimidines
US3507958A (en) Compositions and methods of treating bacteria with cyclopropyl-2-sulphanilamido-pyrimidines
PL89093B1 (no)
US3281408A (en) 1-(2-amino-4-azido-6-phenyl-5-pyrimidinyl)-2-propanone semicarbazone and congeners
NO161102B (no) Lokkemat for gnagere omfattende foede og en gift.
US2807616A (en) Oxazolopyrimidines and method of preparing same
US4129654A (en) Isoxazolo[3,4-d]pyrimidines useful as antiinflammatory-analgesic agents
US2696488A (en) 2, 4, 6-tris-(1-piperidyl)-5-benzylpyrimidine and process of preparing same
US3510479A (en) 4-(2-(5-nitrofuryl)-vinyl)-pyrimidines