DE2065367A1 - Verfahren zur herstellung von 2,4diamino-5-benzylpyrimidinen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2,4diamino-5-benzylpyrimidinen

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DE2065367A1 DE19702065367 DE2065367A DE2065367A1 DE 2065367 A1 DE2065367 A1 DE 2065367A1 DE 19702065367 DE19702065367 DE 19702065367 DE 2065367 A DE2065367 A DE 2065367A DE 2065367 A1 DE2065367 A1 DE 2065367A1
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Description

  • Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2, 4-Diamino-5-benzylpyrimidinen.
  • 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidine besitzen sowohl Wirksamkeit gegen Malaria wie gegen Bakterien (J. Amer.
  • Chem. Soc., 73 (1951), Seite 3758). Die maximale antibakterielle Wirksamkeit ist bei den Derivaten festzustellen, die in dem Benzolkern Elektronen spendende Substituenten tragen und in der 6-Stellung des Pyrimidinteils nicht substituiert sind. 2,4-Diamino- 5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl3-pyrimidin oder Trimethoprim (U.S. Patentschrift 2 909 522) hat ein mäßig breites, antibakterielles Wirkungsspektrum, wozu viele der Gram-positiven Species gehören, ist aber ebenso wirksam gegen Species des genus Proteus. Gemeinsam hat es mit den anderen 2,4-Diaininopyrimidinen, daß es als Konkurrent für Fol- und Folinsäuren in Mikroorganismen auftritt, welche diese Nährstoffe benötigen, und es kann gezeigt werden, daß esdie Dihydrofolatreduktase in Streptococcus faecalis inhibiert. Eine starke Potenzierungswirkung wird beobachtet, wenn das Arzneimittel zusammen mit Sulfonamiden verabfolgt wird, als Ergebnis der nachfolgenden Blockierung des biochemischen Ablaufs, wodurch die de novo-Synthese von Coenzym-F herbeigeführt wird. Diese Potenzierung kann sowohl in vitro als auch bei experimentiellen Infektionen bei Mäusen mit Staphylococcus und Proteus Species nachgewiesen werden. 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidine, zu ihnen gehört Trimethoprim und 2,4-Diamino-5-(3',4'-dimethoxybenzyl)-pyrlmidin oder Diaveridin (U.S.-Patentschri£t 2 658 897), können oral in einer Dosis von 1 mg/kg bis 30 mg/kg täglich verabreicht werden. Vorzugsweise werden diese Verbindungen dem zur Behandlung vorgesehenen Säuger in Tablettenform verabfolgt und Trimethoprlm kann vorteilhafterweise mit Sulfamethexazol gegen bestimmte die Atmung betreffende Infektionen kombiniert werden. Ein weiteres Beispiel dieser Klasse ist 2,4-Diarnino-5-(2'-methyl-4',5'-dimethoxybenzyl)-pyrimidin (Ormetoprim), dessen antibakterielle Wirksamkeit berichtet wird und das ebenso coccidiostatische Eigenschaften aufweist, wenn es mit Sulfadimethoxin kombiniert wird.
  • Vor einigen Jahren wurde ein neuer Weg zur Herstellunq der 2,4-Diamino-5-benzylpvrimidine (siehe Stenbuck, Baltzly und Hood, J. Org. Chem., 1963, 28, 1983 und britische Patentschrift 957 797) gefunden. Das stufenweise Verfahren besteht darin, daß man (1) ein aromatisches Aldehyd mit einem ß-substituierten Propionitril in Gegenwart sowohl eines Alkohols als Lösungsmittel als auch einer starken Base kondensiert unter Bildung eines Gemisches von Isomeren der Formeln (Ia) bzw.
  • (Ib) worin Ar eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, Y eine Alkoxid=, Thioalkyl- oder Dialkylaminogruppe und Z die Y-Gruppe oder eine aus dem Lösungsalkohol herrührende Alkoxygruppe ist und (2) entweder das reine 'BenzallIsomere (Ia), bzw. ein Gemisch der 'Benzal'- und 'Benzyl'-Isomeren (Ia) und (Ib) mit Guanidin umsetzt unter Bildung eines 5-Benzylpyrimidin der Formel Obgleich es bekannt war, daß das in der erst-en Stufe erhaltene Zwischenprodukt ein Gemisch von Isomeren der Formeln (Ia) und gb) ist, konnte nur das (Ia) 'Benzal'-Isomere in einer kristallinen Form nach einigen Reinigungsstufen isoliert werden. Es wurde angenommen, daß die beiden Isomeren im Gleichgewicht liegen, wenn sie unter alkalischen Bedingungen hergestellt und weiter nach der angegebenen Literatur mit Guanidin umgesetzt werden, jedoch war es nicht klar nachzuweisen, welches der Isomeren in der zweiten Stufe in erster Linie reagiert.
  • Ungünstigerweise wurden auch Verluste beobachtet und zwar aufgrund der Bildung von Polymerisaten und gefärbten Verunreinigungen, besonders in den Fällen, wo der Phenylring der Isomeren in der para-Stellung nicht substituiert war.
  • Die weitere Umwandlung der kombinierten Gemische der Derivate und Isomeren nach der britischen Patentschrift 957 797 lieferte die gewünschten 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidine nur in Ausbeuten zwischen 25 und 45% und im Hinblick auf die Bedeutung der Endprodukte und die Schwierigkeiten mit Nebenprodukten und Verunreinigungen wurden ebenso alternative Verfahren vorgeschlagen. Beispielsweise wird in der südafrikanischen Patentanmeldung 65/5794 ein Verfahren vorgeschlagen, bei dem man (a) Acetylthymin mit N-Bromsuccinimid unter Bildung von Acetylbromthymin umsetzt, (b) das Produkt mit einem substituierten Benzol kondensiert, (c) das Produkt mit einem Halogenierungsmittel umsetzt und (d) das Halogenderivat aminiert. Jedoch leidet dieses Verfahren an den Nachteilen, daß Acetylbromthymin teuer herzustellen ist, die Kondensation mit der Benzolverbindung das weitere Zwischenprodukt nicht in hoher Ausbeute liefert und die letzte Stufe das Arbeiten unter Druck notwendig macht und gewöhnlich einen Gleichgewichtszustand mit folglich geringen Ausbeuten zum Ergebnis hat. Dabei benötigt as Verfahren vier Stufen, um das Endprodukt zu erhalten und keine der Stufen ist besonders vorteilhaft.
  • Die nachfolgenden Entwicklungen zeigen, daß die Polymerisatbildung, die beim Arbeiten nach dem in der britischen Patentschrift 957 797 beschriebenen Verfahren erhalten wird, in den Fällen der ß-Alkoxyderivate der Verbindungen (Ia) und (Ib) verhindert oder reduziert werden kann, wenn man vorübergehend die äthylenische Doppelbindung mit überschüssigem Alkoxid in Alkohol sättigt. Man erhält dadurch das entsprechende Acetal der Formel (II), beispielsweise nach der nachfolgend ausgeführten Reaktion: Wenn das Acetal (II) anschließend mit Guanidin in alkoholischer Lösung behandelt wird, wird angenommen, daß die alkalischen Bedingungen die erneute Bildung der Doppelbindung katalysieren, anfangs in der Form (I'b) und das so hergestellte Zwischenprodukt kann mit Guanidin unter Bildung des gewünschten 5-Benzylpyrimidin umgesetzt werden.
  • Acetale der Formel (II) können ebenso dadurch hergestellt werden, daß man den entsprechenden aromatischen Aldehyd mit 3,3-Dialkoxypropionitril kondensiert und das so erhaltene 3,3-Dialkoxy-2-benzalpropionitril vorzugsweise katalytisch reduziert.
  • Die oben erwähnte britische Patentschrift 957 797 beschreibt ebenfalls (in Beispiel 14) die Reaktion von Veratraldehyd mit ß-Dimethylaminopropionitril in Gegenwart von Natrium in Äthanol unter Bildung eines Gemisches von ß-Dimethylaminoveratralnitril (III) und ß-Athoxyveratralnitril (IV) in 32%iger Ausbeute.
  • Es ist in dem Beispiel angegeben, daß dieses Gemisch nachfolgend mit Guanidin unter Bildung von 2,4-Diamino-5-(3',4'-dimethoxybenzyl)-pyrimidin cyclisiert wurde. Es ist festzuhalten, daß die beiden oben angegebenen Verbindungen (III) und (1V) 'Benzal'-Derivate sind.
  • Es wurde nunmehr gefunden, daß N-substituierte ß-Aminoi-benzylacrylnitrile der Formel (V) in bemerkenswert leichter Weise unter einer verfahrensmäßig vorteilhaften qroßen Vielzahl von Bedingungen hergestellt werden können und daß die so erhaltenen Produkte nicht nur im wesentlichen frei von Verunreinigungen mit dem entsprechenden 'Benzal'-Isomeren sind, sondern eine unerwartete Stabilität und Fähigkeit aufweisen, ihre chemische Struktur beizubehalten, trotzdem sie ebenso eine hohe Reaktionsfähigkeit unter einer Vielzahl von Reaktionsbedingungen aufweisen. Die 'Benzyl'-Konfiguration dieser Verbindungen zeigt nur geringe oder keine Tendenz in die "Benzal"-Form zu isomerisieren, die nach der britischen Patentschrift 957 797 hergestellt wird. Weiterhin sind die ß-Amino--benzyI-acrylnitrile chemisch reaktionsfähig und können vorteilhaft in Benzylpyrimidine oder in andere Benzylderivate umgewandelt werden, die, wie dies bevorzugt wird, zur Herstellung von Benzylpyrimidinen oder anderen heterocyclischen Ringsystemen verwendet werden können.
  • Die N-substituierte ß-Amino-o2-benzylacrylnitrilverbindung der Formel (V) wird in einer im wesentlichen von Verunreinigungen mit dem ß-Amino-ct-benzylidenpropionitrilisomeren freien Form erhalten.
  • Im besonderen ist die Verunreinigung mit "Benzal"-Isomerem normalerweise im wesentlichen unter 10%, wobei der Prozentsatz auf die Menge der Verbindung der Formel (V) bezogen ist, und vorzugsweise unter 5 oder insbesondere unter 2 %. Gewöhnlich wird nach den besten Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (V) das Produkt mit weniger als 0,5 % Verunreinigung hergestellt und häufig kann überhaupt kein Benzalisomer mit analytischen Verfahren festgestellt werden, die sogar auf ein so geringes Gemisch mit 0,33 % ansprechen. Es wurde andererseits- beobachtet, daß eine Verunreinigung bei oder über 10 % die Ausbeute und Qualität des Endbenzylpyrimidinprodukts nachteilig beeinflußt und das Auftreten von purpurfarbenen oder gelben Verfärbungen kann die Schwierigkeiten, besonders bei der Isolierung in einer reinen Form, vergrößern, eine wesentliche Forderung, wenn das Produkt klinisch verwendet werden soll. Es sind dann viele lästige, zeitraubende und entsprechend teure Reinigungsstufen erforderlich.
  • Wie vorausgehend definiert, ist Ar in der Formel (V) eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe. Die ß-Aminogruppe NR 5R6 ist eine aliphatische, heterocyclische oder aromatische Aminogruppe und kann nur ein Wasserstoffatom für den Rest R5 und- R6 aufweisen. Im allgemeinen kann festgestellt werden, daß als freies Amin HNR R bevorzugt wird, sofern es einen pKa-Wert nicht weniqer als 0 und am bevorzugtesten nicht höher als etwa 6 hat.
  • Im besonderen wird es bevorzugt, daß die MR5R6-Gruppe eine Anilinogruppe ist,. Der Phenylring dieser Gruppe kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, wie Halogenatomen und Alkyl- und Alkoxygruppen substituiert sein, jedoch wird die nicht substituierte Anilinogruppe besonders bevorzugt. Andere geeignete Beispiele sind o- und p-Toluidin, p-Ånisidin, p-Chloranilin, 2,5-Dichloranilin und 3,4-Dichloranilin.
  • Die NR 5R6 -Gruppe kann ebenso eine sekundäre Aminogruppe, wobei sie nicht die voraus bezeichnete Anilinogruppe ist, sondern eine mono-Alkylamino-, Benzylamino- oder Naphthylamino-, vorzugsweise ß-Naphthylaminogruppe sein kann oder es kann eine tertiäre Aminogruppe, wie eine Dialkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, N-Methylaminllino- oder Piperazinogruppe oder insbesondere die Morpholinogruppe sein.
  • Im besonderen werden auf diese Weise Verbindungen der Formel (VIII) in einer an Verunreinigungen mit dem ß-Amino-4-benzyliden-propionitrilisomeren im wesentlichen freien Form der nachfolgenden Formel worin die Gruppe -NR 5R6 die voraus in Bezug auf die Formel (V) angegebene Bedeutung hat und die Reste R1 R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeder ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy-oder Benzyloxygruppe ist oder R3 und R4 , wenn sie miteinander verbunden sind, eine Methylendioxygruppe sein können, sofern die beiden Reste R1 und R2 Wasserstoffatome sind, erhalten.
  • In den Formeln (V) und (VIII) kann jede der Alkyl- oder Alkoxygruppen in den Substituenten von 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, z. B. können es Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppen, einschließlich der normalen, iso- oder tertiär verzweigten Formen und die entsprechenden Alkoxygruppen sein. Jedes der Halogenatome kann ein Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatom sein. Vorzugsweise enthält die ganze Aminogruppe NR 5R6 nicht mehr als 12 Kohlenstoffatome. Insbesondere kann die para-Stellung der Phenylgruppe mit einer Benzyloxy-, Hydroxyaber vorzugsweise mit einer Alkoxygruppe wie einer Methoxygruppe, substituiert sein, besonders bei einer ähnlichen oder gleichen Alkoxysubstituierung bei einer oder vorteilhafterweise beiden benachbarten Stellungen am Phenylring. Nach einer anderen Möglichkeit kann die Alkoxy-, z.B. Methoxy-Substituierung in solchen Stellungen mit einer Alkyl-, z.B. Methyl-Substituierung bei der ortho-Stellung der Phenylgruppe kombiniert sein.
  • Die Verbindungen der Formel (V) oder (VIII) können nach mehreren-Verfahren hergestellt werden. Die tatsächliche Auswahl zwischen diesen Verfahren hängt im jeweiligen Fall in erster Linie von der Reaktionsfähigkeit der erhaltenen Verbindung und der weiteren Verfahrensweise ab, der sie unter Bildung von Verbindungen, wie Pyrimidinen mit klinischer Brauchbarkeit unterworfen werden soll, wobei die weitere Verfahrensweise selbst wesentlich durch die Beschaffenheit der Aminogruppe NR5R6, die bei den weiteren Reaktionen als austretende Gruppe wirkt, beeinflußt wird.
  • Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man entweder (a) den entsprechenden Benzaldehyd mit dem entsprechenden ß-Amino-propionitril in Gegenwart einer Base in einem polaren nicht-protonischen Lösungsmittel, das mit beiden Reaktionspartnern verträglich ist und diese löst, (b) ein entsprechendes ß-Hydroxy-ß-phenethyl-methylsulfon oder -sulfoxid mit dem entsprechenden ß-Aminopropionitril, (c) das entsprechende ß-Hydroxy-;X-benzylacrylnitril mit dem entsprechenden Amin zur N-substituierten ß-Amino-; -benzylacrylnitrilverbindung der Formel worin Ar eine Phenylgruppe, die Gruppe NR5R6 eine aliphatische, heterocyclische oder aromatische Aminogruppe ist und nur ein Wasserstoffatom für die Reste R5 und R6 aufweisen kann, oder zur N-substituierten ß-Amino- A-benzylacrylnitrilverbindung der Formel worin die Reste R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeder ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy- und/oder Benzyloxygruppe ist und R3 und R4, wenn sie miteinander verbunden sind, eine Methylendioxygruppe bilden können, wenn beide Reste R1 und R2 Wasserstoffatome sind, die Gruppe NR5R6 eine aliphatische, heterocyclische oder aromatische Aminogruppe ist, die nur ein einziges Wasserstoffatom für die Reste'.RS und R6 aufweisen kann, umsetzt oder (d) den entsprechenden Benzaldehyd mit dem entsprechenden ß-Anilinopropionitril zu einer Verbindung der For.
  • mel (V) oder (VIII), worin die NR 5R6 -Gruppe eine, gegebenenfalls in dem Phenylring substituierte Anilinogruppe ist, umsetzt, (e) das entsprechende Anilin in Form des Säureadditionssalzes mit einer Verbindung der Formel (V) oder (VI die eine Aminosubstituentengruppe NR R6 trägt, die als freies Amin einen pKa-Wert aufweist, der mindestens etwa 3 - 4 Einheiten höher als der des für die Umsetzung benutztenAnilins ist, zu einer Verbindung der Formel (V) oder (VIII), worin die NR5R6-GruPppe eine Anilinogruppe ist, die gegebenenfalls ein substituierter Phenylring ist, umsetzt, (f) das entsprechende ß-Alkoxy-α-benzylidinpropionitril mit einem beschuß des geeigneten primaren Amins, nicht Anilin, oder sekundären Amins in Gegenwart einer Base in einem Alkohol zu einer Verbindung der Formel (V) oder (VIII), worin die NR5R6-Gruppe eine sekundäre Aminogruppe (aber keine Anilinogruppe ist) oder eine tertiäre Aminogruppe ist, umsetzt, (g) das entsprechende ß-Amino-Ot-benzylidinpropionitrilisomere mit einer Base in einem Polaren, nicht-protonischen Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel (V) oder (VIII), worin die NR5R6-Gruppe eine sekundäre Aminogruppe (aber keine Anilinogruppe ist) oder eine tertiäre Aminogruppe ist, isomerisiert und anschließend die unter (a) bis (g) erhaltenen Verbindungen mit Guanidin zu den entsprechenden 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen umsetzt.
  • Nach (a) wird der entsprechende Benzaldehyd mit dem entsprechenden ß-Aminopropionitril in Gegenwart einer Base in einem polaren, nichtprotonischen Lösungsmittel, das mit den beiden Reaktionspartnern verträglich ist und sie löst, umgesetzt.
  • Zu den polaren nicht-protonischen Lösungsmitteln, die für diesen Zweck geeignet sind, gehören Hexamethylphosphoramid und N,N-Dimethylacetamid, aber die besten Ergebnisse werden mit Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel erhalten. Zu den für die Reaktion notwendigen Basen gehören das Hydroxid-, die Alkoxid-, besonders die niederen Alkoxid-, vorzugsweise das Methoxid- oder tert.-Butoxidanionen und das Methylsulfinylcarbanion, das bzw. die zusammen mit einem geeigneten Kation, wie einem Alkalimetall (z.B. Natrium oder Kalium) oder einem quarternären Ammoniumkation, (z.B. N-Benzyl-N,N,N-trimethylammonium) verwendet werden.
  • Vorteilhafterweise kann die Menge der Base beträchtlich auf "katalytische Mengen" reduziert werden, d.h. auf wirksame Mengen von weniger als 0,3 Molaräquivalenten, errechnet auf den verwendeten Aldehyd, besonders bei Temperaturen über 600cm vorzugsweise zwischen 90 und 1300C. Beispielsweise wurden sehr gute Ausbeuten auf diese Weise unter Verwendung von Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel' erhalten.
  • Sehr zufriedenstellende Ausbeuten wurden ebenso beispielsweise mit ß-Anilino-substituierten Verbindungen mit 0,5 bis 2 Molaräquivalenten Base bei Zimmertemperatur (etwa 200C) oder leicht erhöhter Temperatur bis zu etwa 600C in dem Lösungsmittel erhalten. Dimethylsulfoxid kann unter diesen Bedingungen ebenso gut durch andere polare nicht-protonische Lösungsmittel, besonders durch Hexamethylphosphoramid ersetzt werden.
  • Es wurde gefunden, daß es am vorteilhaftesten ist, t-Butoxid als Base in Form des Kaliumsalzes in Dimethylsulfoxid zur Herstellung von ß-Anilinosubstituierten Verbindungen zu verwenden, während es beispielsweise vorgezogen werden kann, das zur Bildung vorgesehene ß-Morpholinoanaloge in Gegenwart von Natriummethoxid in dem gleichen Medium herzustellen.
  • Nach (b) wird das entsprechende ß-Hydroxy-ß-phenethylmethylsulfon oder -sulfoxid mit dem entsprechenden ß-Amino-propionitril umgesetzt. Insbesondere werden die Reaktionen in Gegenwart einer Base in einem polaren nicht-wässrigen Lösungsmittel, das mitbeiden Reaktionspartnern verträglich und in dem beide Reaktionspartner löslich sind, bei erhöhten Temperaturen über 300C durchgeführt. Das Lösungsmittel kann ein Alkanol, wie e ein Methanol, Äthanol oder Isopropanol oder am zweckmäßigsten ein polares nicht-protonisches Lösungsmittel, wie oben angegeben, sein. Die Base ist vorzugsweise als solche ausreichend stark, um eine ausreichende Menge des Sulfon- oder Sulfoxid-Reaktionspartners in die anionische Form zu überführen. Weiterhin haben sich Hydroxide oder Alkoxide, vorzugsweise Methoxid oder t-Butoxid, in Form eines Alkalimetallsalzes für diesen Zweck als sehr geeignet erwiesen. Das Verfahren ist besonders geeignet zur Herstellung von NR5R6 ß-Anilino-substituierten Verbindungen und besonders vorteilhaft mit Alkoxysubstituierungen an den para- und/oder meta-Stellungen der Phenylgruppen Ar, weil die geeigneten- Ausgangsmaterialien in solchen Fällen am leichtesten hergestellt erden können.
  • Das für das vorausgehende Verfahren erforderliche ß-Hydroxy-ß-phenethylmethylsulfon oder -sulfoxid kann zweckmäßigerweise durch ein Verfahren hergestellt werden, das in der britischen Patentanmeldung 25171/69 beschrieben ist. Dieses Verfahren wird stufenweise durchgeführt, wozu man einen geeignet substituierten Benzoesäureester mit Dimethylsulfon oder Dimethylsulfoxid vorzugsweise in Gegenwart einer Base umsetzt und das so erhaltene AcetophenonmethyLsulfon- oder -methylsulfinylderivat, beispielsweise mit einem geeigneten Borhydrid oder mit Aluminiumisopropoxid, reduziert.
  • Nach (c) wird das entsprechende ß-Hydroxy-g -benzylacrylnitril mit dem geeigneten Amin umgesetzt. Wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, so ist dieses vorzugsweise ein nicht wässriges Lösungsmittel, wie Benzol oder Alkanol, z.B. Äthanol, und es wurde als zweckmäßig festgestellt, die Reaktion bei erhöhten Temperaturen, besonders unter Rückfluß durchzuführen.
  • Dieses Verfahren unterstützt die Feststellung und zeigt, daß die Verbindungen der Formel (V) oder (VIII) ihre Stabilität und 'Benzyl'-Konfiguration beibehalten, sie dennoch zur Zwischenumwandlung in jedes andere Derivat im Hinblick auf die Aminogruppe geeignet sein können. Im besondere kann die Umwandlung in wirksamer Weise nach einem Verfahren durchgeführt werden, wozu man das erste Amin, am bevorzugtesten ein aliphatisches oder heterocyclisches Amin hydrolysiert unter Bildung des geeigneten ß-Hydroxy-"-benzylderivats und danach das Produkt mit einem zweiten Amin, wie nachfolgend definiert, umsetzt. Das hierzu erforderliche R-Hydroxyß-benzylacrylnitril kann in der Weise hergestellt werden, daß man das entsprechende ß-Amino--benzylacrylnitril geeigneterweise mit einer Säure in einem wässrigen Medium hydrolysiert. Vorzugsweise wird eine verdünnte Lösung einer Mineralsäure, wie Salzsäure, für diesen Zweck verwendet. So wird beispielsweise ein ß-Morpholino- &-benzylacrylnitril in das entsprechende ß-Hydroxyderivat meist sofort und in nahezu quantitativer Ausbeute umgewandelt. Das Produkt kann dann mit einem organischen Lcsungsmittel aus dem wässrigen Medium extrahiert und isoliert oder sofort mit einem unterschiedlichen Amin umgesetzt werden, wodurch man eine Verbindung der Formel (V) oder (VIII) erhält. Es wurde in beiden Fällen gefunden, daß die ß-Hydroxy-oL-benzylacrylnitrile im allgemeinen als Klasse besonders stabile Materialien sind, die während diesen Verfahren geringe oder keine Tendenz zur Isomerisierung zu der 'Benzal'-Form aufweisen.
  • Eine solche Umwandlung von einem Aminoderivat in ein anderes kann in sehr hoher Ausbeute, in vielen Fällen über 90 % in beiden Stufen, durchgeführt werden und das so erhaltene Produkt kann unter Bildung der Benzylpyrimidine in einer Qualität und Ausbeute umgesetzt werden, die oftmals besser ist als man sie unter Verwendung des Anfangs-ß-Aminoderivats erhält.
  • Zusätzlich kann dieses Verfahren sehr vorteilhaft sein zur Herstellung bestimmter ß-Amino--benzylacrylnitrile, besonders in den Fällen, wo die NR5R6-Gruppe zwar basisch aber die Anilinogruppe, z.B. p-Chloranilinogruppe nur schwach basisch ist. In solchen Fällen treten mitunter Schwierigkeiten bei der Herstellung des entsprechenden ß-Anilino-propionitrils bei der Reaktion mit Benzaldehyd auf.
  • Die ß-Hydroxy->L-benzylacrylnitrile können ebenso als Zwischenprodukte für weitere Synthesen verwendet werden und sie können beispielsweise alkyliert werden unter Bildung des geeigneten ß-Alkoxy-d -benzylacrylnitrils, das im wesentlichen frei von dem 'Benzal'-Isomer oder Acetal ist. Die so und in einer solchen Reinheit gebildete Benzylverbindung ist ebenso'eminent geeignet als Ausgangsmaterial für die Herstellung von Benzylpyrimidinen und liefert diese in einer im wewesentlichen erhöhten Ausbeute und in einer besseren Qualität als das Gemisch von Benzyl- und Benzal-isomeren oder das Benzalisomere allein nach dem Verfahren, wie es in der britischen Patentschrift 957 797 beschrieben ist.
  • Nach (d) wird der entsprechende Benzaldehyd mit dem entsprechenden ß-Anilinopropionitril umgesetzt.
  • Vorzugsweise wird die Reaktion in einem polaren nichtprotonischen Lösungsmittel, das mit den Reaktionspartnern verträglich ist und das die Reaktionspartner löst, in Gegenwart einer Base durchgeführt. Zweckmäßigerweise kann Alkanol für diesen Zweck verwendet werden und die Reaktion wird wünschenswerterweise bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise zwischen 400C und 80°C durchgeführt. Das bevorzugte Alkanol ist Methanol, besonders wenn der Benzaldehyd-Reaktionspartner mit einem oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist, weil es dann möglich ist, einen Austausch zwischen dem Lösungsmittel und den Substituenten stattfinden zu lassen. Die bereits bezüglich der anderen Herstellungsverfahren angegebenen Basen sind wiederum anwendbar und können beispielsweise in einer Menge von mehr als 1 Molaräquivalent, errechnet nach dem Aldehyd, verwendet werden, besonders wenn die Reaktion bei dem unteren Ende des angegebenen Temperaturbereichs durchgeführt wird.
  • Nach (e) wird das entsprechende Anilin in Form des Säureadditionssalzes mit einer Verbindung der Formel (V) oder (VIII), die eine Aminosubstituentengruppe NR5R6 trägt, die als freies Amin einen pKa-Wert aufweist, der mindestens etwa 3 - 4 Einheiten höher als der des für die Umsetzung benutzten Anilins ist, umgesetzt. Beispielsweise kann ein Morpholinosubstituent auf diese Weise unmittelbar durch einen Anilinosubstituenten ersetzt werden, wobei Morpholin einen pKa-Wert von etwa 8,6 und Anilin im allgemeinen einen solchen von etwa 4 bis 5 hat. Vorzugsweise wird die Reaktion in einem polaren nicht wässrigen Lösungsmittelsystem, beispielsweise Äthanol oder Eisessig, bei Rückflußtemperaturen durchgeführt.
  • Nach (f) wird das entsprechende ß-Alkoxy- i-benzylidenpropionitril mit einem Überschuß des geeigneten priwären Amins, nicht Anilin, oder sekundären Amins in Gegenwart einer Base in einem Alkanol umgesetzt. Geeignete Basen sind wiederum solche, wie sie bereits für andere Verfahren angegeben wurden. Vorzugsweise ist die Base das Alkoxid, das dem Lösungsmittel entspricht.
  • So kann beispielsweise ein ß-Methoxid- d--benzylidenpropionitril mit Morpholin in Methanol, das Natriummethoxid enthält, zu dem entsprechenden ß-Morpholino- -benzylacrylnitril umgesetzt werden.
  • Nach (g) wird das entsprechende ß-Amino--benzylidenpropionitrilisomere mit einer Base in einem polaren, nicht-protonischen Lösungsmittel isomerisiert.
  • Unter diesen Bedingungen wird das 'Benzal'-Isomere in die 'Benzyl'-Form isomerisiert, so daß nach dem Verfahren wenig oder kein 'Benzal'-Isomer anzutreffen ist. Geeignete nicht-protonische polare Lösungsmittel und Basen wurden oben unter Hinweis auf andere Reaktionen beschrieben und das bevorzugteste Lösungsmittel ist wiederum Dimethylsulfoxid und die geeignetesten Basen sind Methoxid- und t-Butoxidanionen. Normalerweise ist wenigstens eine Molarkonzentration von etwa 0,01 und vorzugsweise etwa 0,1 Base in dem Lösungsmittel vorhanden und oftmals nicht mehr als etwa 1 molare Konzentration, obgleich so hohe Molkonzentrationen wie 2 oder sogar 4 verwendet werden können. Die Lösungsmittelmenge ist nicht kritisch, obgleich sie vorzugsweise ausreichend sein sollte, während der gesamten Isomerisierung das Nitril zu lösen. Die Isomerisierung kann bei Zimmertemperatur durchgeführt werden, wird aber am geeignetesten in Gegenwart von Wärme durchgeführt, wobei besonders gute Ausbeuten erhalten werden, wenn sie bei einer Temperatur über etwa 20°C und bis zu etwa 750C oder sogar höher durchgeführt wird. Das Verfahren wird sehr erfolgreich bei ß-Morpholino-oL-benzyliden-propionitrilen, im besonderen solchen mit einer 3,4-Dimethoxy- oder 3,4,5-Trimethoxybenzylidengruppe, durchgeführt.
  • Das Ausgangs-"Benzal"-Isomere, das heißt das geeignete ß-Amino--¢t-benzylidenpropionitril kann für die Zwecke der obigen Reaktion vorteilhafterweise in-der Weise hergestellt werden, daß man den entsprechenden Benzaldehyd mit dem entsprechenden ß-Aminopropionitril in einem Alkanol in Gegenwart einer "katalytischen Menge" einer Base, in dem in der vorliegenden Beschreibung vorausgehend verwendeten Sinne, umsetzt, was bedeutet, daß als wirksame Menge weniger als 0,3 Molaräquivalent, errechnet nach dem Aldehyd-Reaktionspartner, verwendet wird.
  • Die in dieser Reaktion verwendeten Alkanole sind im allgemeinen niedere Alkanole mit von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei Methanol besonders bevorzugt wird.
  • Geeignete Basen sind wiederum solche, wie sie bereits für Rasen-katalysierten Kondensationsreaktionen angegeben werden, aber Methoxide und tert.-Butoxide, besonders die ersteren, werden für den vorliegenden Zweck bevorzugt. Beste Ergebnisse werden bei erhöhten Temperaturen erhalten und es wird besonders bevorzugt, die Reaktion bei Rückflußtetrperaturen durchzuführen.
  • Wie bereits angegeben, kann der optimale Weg zur Herstellung irgendeiner besonderen Verbindung der Formel (V) oder (VIII) eine Kombination einer Anzahl der oben angegebenen Verfahrensmöglichkeiten in erster Linie in Abhänqigkeit von dem gewünschten Typ der Amino-NR 5R6 -Gruppe umfassen. Beispielsweise hat ß-Ainlino-'Y.-3',4', 52 triméthoxy benzylacrylnitril bestimmte besondere Vorteile als Zwischenprodukt zur Herstellung von Trimethoprim. So verläuft die Reaktion von Guanidin mit ß-Anilino- -benzylacrylnitrilen im allgemeinen merklich schneller als mit anderen ß-Aminoderivaten, wie sie durch die Formel (V) oder (VIII) definiert sind.
  • Das ß-Anilinozwischenprodukt kann darüber hinaus leicht ohne irgendein nach Standard-analytischen Verfahren feststellbares 'Benzal'-Isomere hergestellt und weiter zu 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen in sehr hoher Ausbeute verarbeitet werden, wobei insgesamt eine nur sehr geringe oder keine Polymerisatbildung auftritt.
  • Es ist besonders hervorzuheben, daß die Reaktion mit Guanidin leicht unter milden Bedingungen bewirkt wird und sowohl die Herstellung des Zwischenproduktes als auch die weitere Verarbeitung eher innerhalb Stunden als Wochen beendet sein kann.
  • Während ß-Anilino-WL-benzylacrylnitrile leicht durch mehrere vorteilhafter Verfahren hergestellt werden können, hängt die Auswahl in dem jeweiligen Fall zum Teil von der Verfügbarkeit des Ausgangsmateriales und beispielsweise bei ß-Anilinopropionitril, wenn es aus Anilin und Acrylnitril hergestellt ist, ist gewöhnlich vor der Verwendung eine Isolierung und Reinigung erforderlich. Demgegenüber kann das entsprechende ß-Morpholinopropionitril leicht gebildet und muß nicht isoliert werden. Weiterhin wird in den Fällen der Trimethoxy-substituierten Benzylderivate und bei Basenkatalysierten Reaktionen das billigere und im größeren Umfang zur Verfügung stehende Natriummethoxid gegenüber den Morpholinoderivaten bevorzugt, während das teurere Kalium-t-butoxid im allgemeinen bei Anilinoverbindungen die besten Ergebnisse liefert. Es kann daher gelegentlich vorteilhaft sein, zuerst das Morpholino-Zwischenprodukt herzustellen und dieses in das entsprechende Anilinoderivat umzuwandeln, um optimale Ergebnisse'zu erhalten.
  • Es wurde gefunden, daß die Pyrimidinprodukte sowohl in einer zufriedenstellend hohen Ausbeute als auch ohne Verunreinigung mit Polymerisaten und gefärbten Verunreinigungen erhalten werden. Diese Aspekte sind von kritischer Bedeutung, wie es bereits erläutert wurde, weil die zur Zeit geltenden Reinheitsbedingungen für pharmazeutische Produkte sehr streng sind und die Produkte in einer sehr reinen Form und natürlich mit einem vernünftigen Kostenaufwand hergestellt werden müssen. Diese beiden Notwendigkeiten sind nunmehr als Ergebnis der vorliegenden Erfindung für Benzylpyrimidine leichter erreichbar.
  • Um 5-Benzylpyrimldine mit besonders hoher Aktivität oder potenzierenden Eigenschaften zu erhalten, wird die para-Stellung der Phenylgruppe vorzugsweise mit einer Alkoxy-, d.h. Methoxygruppe, besonders in Kombination mit einer ähnlichen Substituierung bei einer oder beiden benachbarten meta-Stellungen, substituiert.
  • Solche Substituenten können ebenso vorliegen, wenn wenigstens eine der ortho-Stellungen durch eine niedere Alkylgruppe, wie Methyl, eingenommen wird. Die Pyrimidine sind dann Trimethoprim, Diaveridin, Ormetoprim und Analogen derselben.
  • Um 5-Benzylpyrimidine oder im besonderen solche der Formel zu erhalten, die vorzugsweise die oben erwähnten spezifischen Substituenten haben, wurde festgestellt, daß die geeigneten ß-Anilinoderivate besonders brauchbar sind. Vorteilhafterweise wird ein solches Amin mit Guanidin, zweckmäßigerweise in einem niederen Alkohollösungsmittel, beispielsweise Methanol, Äthanol oder Isopropanol, bei erhöhten Temperaturen umgesetzt.
  • Es wird besonders bevorzugt,die Reaktion bei Rückf lußtemperatur des Reaktionsgemisches durchzuführen, jedoch wurde festgestellt, daß brauchbare Geschwindigkeiten auch bei niederen Temperaturen bis zu Zimmertemperatur erreicht werden. Im spezifischen Falle wurde gefunden, daß die Reaktion bei Rückflußtemperaturen sehr schnell stattfindet, wobei sie eher Stunden als Wochen bis zur Beendigung in Anspruch nimmt.
  • Obgleich die Reaktionsfähigkeit mit Guanidin von ß-Amino--benzylacrylnitrilen der Formel (V) oder (VIII), abgesehen von denen, die eine ß-Anilinogruppe aufweisen, wie von den Morpholinoderivaten, besonders in Alkanolen, geringer ist, wurde festgestellt, daß sie erhöht und die Ausbeuten im wesentlichen verbessert werden kann, wenn das Guanidin in Form des Carbonats in einem polaren, nicht-protonischen Lösungsmittel, wie es vorausgehend bei den anderen Verfahren beschrieben ist, z.B.
  • im besonderen Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphoramid, verwendet wird. Die Reaktion ist unter 1400C langsam, läuft jedoch bei 1600C oder darüber schnell ab. Beste Ergebnisse werden in diesen besonderen Fällen mit Dimethylsulfoxid bei oder nahe der Rückflußtemperaturen erhalten und wenn die vorausgehende Reaktionsstufe ebenso in dem gleichen Medium durchgeführt wurde, muß das ß-Amino- ;-benzylacrylnitril-Zwischenprodukt nicht isoliert werden, obgleich die Isolierung üblicherweise bevorzugt wird, weil reineres Benzylpyrimidin auf diese Weise erhalten wird.
  • Die gesamten nach den obigen Verfahren erhaltenen Endprodukte haben entweder antibakterielle Wirksamkeit oder potenzierende Figenschaften, obgleich der Grad einer derartigen Wirksamkeit und die potenzierende Wirkkung sich mit der Substituierung und dem Zweck, für den diese Verbindungen verwendet werden, ändern kann. Darüber hinaus können die Produkte als solche als Ausgangsmaterialien zur Herstellung weiterer Derivate und Analogen für weitere Reaktionen mit funktionellen Gruppen derselben verwendet werden. So können Benzyloxy-benzyl-Derivate, beispielsweise in die entsprechenden Tiydroxybenzyl-Derivate durch Hydrierung oder einige Hydroxybenzyl-Derivate unter Bildung der gewünschten Alkoxybenzyl-substituierten Verbindungen alkyliert werden.
  • Die vorliegende Erfindung wird in allen den oben angegebenen Aspekten besonders bevorzugt, wenn die Phenylgruppe eine 3,4-Dimethoxy-, 3,4,5-Trimethoxy- oder 2-Methyl-4,5-dimethoxygruppe ist, weil dann die besonders wertvollen Verbindungen Diaveridin, Trimethoprim oder Ormetoprim oder die entsprechenden Zwischenprodukte hierfür hergestellt werden.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
  • Beispiel 1 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (98,g), ß-Anilino-propionitril (85 s) und Dimethylsulfoxid (175 ml) wurden zusammen auf 125 0C erhitzt. Eine Lösung von Natriummethoxid (5 q) in Methanol (50 ml) wurde allmählich zugegeben und hierhei stieg die Reaktionstemperatur auf 13O0C, , wobei diese Temperatur weitere 17 Minuten beibehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde abgeschreckt; Wasser bis zu einer verbleibenden Trübung zugegeben, dann wurden Impfkristalle von ß-Anilino--; -3,4, 5-trimethoxybenzylacrylnitril zugegeben und das Gemisch bei 250C gerührt, bis eine reichl,iche Ausfällung erfolgt war. Zusätzliches Wasser (400 ml) wurde zugegeben und das Produkt durch Filtrieren gesammelt und in Eiswasser (600 ml) erneut angeschlämmt. Die Verfahren zum Sammeln und Anschlämmen wurden wiederholt, wobei man kaltes (ungefähr 5 0C) denaturiertes Äthanol (320 ml) verwendete und das kristalline ß-Anilino- v 3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril wurde schließlich gesammelt, mit kaltem denaturiertem Äthanol (40 ml) und Hexam (100 ml) gewaschen. Gewicht = 115 g (98teige Reinheit durch Ultraviolettanalyse), Schmelzpunkt 132 bis 133 0C (umkristallisiert aus Methanol).
  • Beispiel 2 3,4, 5-Trimethoxybenzaldehyd (49 g), ß-Anilinopropionitril (40 g) und Dimethylsulfoxid (85 ml) wurden auf 130 0C erhitzt und eine Lösung von Kaliumhydroxid (2,5 g) in Methanol (12,5 ml) während 35 Minuten zugegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde bei 132 bis 1330C weitere 30 Minuten gehalten, dann wurde es wie in Beispiel 1 behandelt und lieferte ß-Anilinott-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril als kristallinen Feststoff. Gewicht = 57 g.
  • Beispiel 3 3,4,5-Trimethoxyeenzaldehyd (117,5 g; 0,6 Mol), ß-Anilino-propionitril (101 g; 0,69 Mol) und trocken destilliertes Dimethylsulfoxid (348 ml) wurden zusammen auf 400C erhitzt, bis eine vollständige Lösung erfolgt war. Das Gemisch wurde auf 120C abgeschreckt und eine 13,6 %ige Lösung von Kalium-t-butoxid in t-Butanol (491 ml; 0,6 Mol) während einem Zeitablauf von ungefähr 10 Minuten unter zusätzlichem Kühlen zugegeben, so daß die Endtemperatur ungefähr 300C betrug. Die Reaktionstemperatur wurde auf 400C erhöht und 1 Stunde beibehalten. t-Butanol wurde aus dem Reaktionsgemisch abgestrippt, wobei man ein Vakuum mit einer Endgefäßtemperatur von 55 0C verwendete. Der Rückstand wurde auf 300C abgeschreckt und Wasser (100 ml) und denaturiertes Äthanol (50 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde geimpft und nach erkennbarer Kristallisation wurde weiteres Eis und Wasser (500 ml) und denaturiertes Äthanol (75 ml) zugegeben. Die Endtemperatur des Gemisches betrug 5 bis 100C. Das kristalline ß-3,4,5-Trimethoxybenzyl-ß-anilinoacrylnitril wurde gesammelt und mit kaltem Wasser/denaturiertem Äthanol 585 : 15/600 ml) gewaschen. Gewicht = 181,7 g (94%ige Reinheit ermittelt durch U.V.-Analyse).
  • Beispiel 4 3,4-Dimethoxybenzaldehyd (88 g), ß-Anilinopropionitril (82,5 g), Dimethylsulfoxid (160 ml) und Natriummethoxid (6 g> wurden zusammen bei 950C 2 1/2 Stunden erhitzt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 25°C abgeschreckt und mit Isopropanol (40 ml) und Wasser 60 ml) verdünnt.
  • Wenn die Kristallisation beobachtet wurde, wurde weiteres Wasser (200 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde aff 50C gekühlt und das kristalline ß-Anilino- i-3,4-dimethoxybenzylacrylnitril gesammelt und mit kaltem Wasser/Isopropanol (1:1) gewaschen. Gewicht 99g (61 %), Schmelzpunkt 153 bis 154 0C (umkristallisiert aus denaturiertem Äthanol).
  • Beispiel 5 piperonaldehyd (45 g), ß-Anilinopropionitril (52. g) und Dimethylsulfoxid (96 ml) wurden zusammen auf 120 0C erhitzt und eine Lösung von Natriummethoxid (2,5 g) in Methanol (12 ml) während 5 Minuten zugegeben. Die Temperatur wurde 1 Stunde bei 115 bis 1200C beibehalten und das Reaktionsgemisch dann in Eiswasser gegossen.
  • Das sich ergebende Harz wurde durch, Dekantieren gesammelt und wurde in gleicher Weise mit Wasser (2 x 100 ml) gewaschen. Dann wurde Methanol (100 ml) zugegeben und das Gemisch erhitzt, bis die Lösung vollständig war. Kühlen auf 50C ergab ß-Anilino-& -piperonylacrylnitril als kristallinen Feststoff, der gesammelt und mit kaltem Methanol, Äther und Pentan gewaschen wurde. Gewicht = 45 g, Schmelzpunkt 150,5 bis 151°C (umkristallisiert aus Methanol).
  • Beispiel 6 Das Verfahren von Beispiel 3 wurde wiederholt, wobei man 3,4-Dimethoxy-5-brombenzaldehyd (78 g) verwendete und man erhielt ß-Anilino-α-3,4-dimethoxy-5-brombenzylacrylnitril. Gewicht 62 g, Schmelzpunkt 151 bis 1540C.
  • Beispiel 7 Natriummethoxid (5,4 g) in t-Butanol (50 ml) wurde langsam mit einer Lösung von 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (20 g) und ß-(p-Methylanilino)-propionitril (17,5 g) in Dimethylsulfoxid (50 ml) behandelt. Das Gemisch wurde bei 45 0C 1 Stunde gerührt und das Äthanol wurde dann unter Vakuum entfernt (maximale Badtemperatur 500C).
  • Das Gemisch wurde in Eis/Wasser gegossen und das Rohprodukt gesammelt und aus Methanol (100 ml) umkristallisiert unter Bildung von ß-(p-Methylanilino)-oC-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril. Gewicht = 30 g, Schmelzpunkt 150 bis 151°C (umkristallisiert aus Methanol).
  • Beispiel 8 Das Verfahren von Beispiel 7 wurde wiederholt, wobei man ß-(p-Chloranilino)-propionitril (20 g) anstelle von ß- (p-Methylanilino) -propionitril verwendete. Gewicht des umkristallisierten ß-(p-Chloranilino)- i-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitrils = 24 g, Schmelzpunkt 172 bis 173 0C (umkristallisiert aus Methanol).
  • Beispiel 9 Das Verfahren vonBei5pielN7 wurde wiederholt, wobei man ß-(p-Methoxyanilino)-propionitril (19,5 g) anstelle von ß- (p-Methylanilino) -propionitril verwendete. Gewicht des umkristallisierten n- (p-MethoxyaniLino) - C-3 ,4 ,5-trimethoxy-benzylacrylnitrils = 11 , Schmelzpunkt 125 bis 126°C (umkristallisiert aus Methanol).
  • Beispiel 10 2-Methyl-4,5-dimethoxybenzaldehyd (18 g), Dimethylsulfoxid (35 ml), Natriummethoxid (1,0 g) und ß-Anilinopropionitril wurden zusammen bei 95 0C 1 1/2 Stunden erhitzt, Das Gemisch wurde dann in Eiswasser (150 g) gegossen und der sich ergebende Feststoff durch Dekantieren gesammelt. Das Rohprodukt wurde aus Methanol (100 ml) umkristallistert und das sich ergebende R-Anilino- α-(2-methyl-4,5-dimethoxybenzyl)-acrylnitril wurde gesammelt und mit Methanol und Hexan gewaschen. Gewicht = 19 g, Schmelzpunkt 117 bis 1190C (umkristallisiert aus Athanol/Methanol).
  • Beispiel 11 p-Benzylexybenzaldehyd (25 g), ß-Anilinopropionitril (22 g)' undrplimethylsulfoxid (25 ml) wurden zusammen auf 95 0C erhitzt und eine Schlämme von Natriummethoxid (1 g) in Dimethylsuifoxid (20 ml) wurde so sorgfältig zugegeben, daß die Temperatur auf 105 0C anstieg. Das Gemisch wurde auf 125 bis 1300C erhitzt und bei dieser Temperatur 1 1/2 Stunden gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser (500 ml) gegossen und der sich ergebende Feststoff wurde gesammelt und durch Dekantieren gewaschen. Das Rohprodukt wurde in kaltem Äthanol angeschlämmt unter Bildung von ß-Anilino- i-(p-benzyloxybenzyl)-acrylnitril. Gewicht = 27 g.
  • Beispiel 12 ß-Morpholinopropionitril (47 g), Natriummethoxid (2 g) und Dimethylsulfoxid (40 ml) wurden zusammen auf 65 0C erhitzt und eine Lösung von 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (50 g) in Dimethylsulfoxid (40 ml) langsam so zugegeben, daß die Temperatur auf 70 bis 750C anstieg.
  • Nach 3 Minuten bei dieser Temperatur wurde das Gemisch auf 300C gekühlt und Isopropanol (30 ml) und Wasser ausreichend zugegeben, um eine dauernde Trübung zu bilden. Das Gemisch wurde geimpft und nach erkennbarer Kristallisation wurde Wasser (80 ml) zugegeben.
  • Kristalline ß-Morpholino-α-3,4,5-Trimethoxybenzylacrylnitril wurde gesammelt und mit Isopropylalkohol (50 ml) gewaschen. Gewicht = 73,5 g, Schmelzpunkt 115 bis 1170C (umkristallisiert aus Methanol).
  • Beispiel 13 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (20 g), ß-N-Methylanilinopropionitril (18 g), Dimethylsulfoxid (40 ml) und Natriummethoxid (1 g) wurden zusammen bei llOsbis 1150C 1 1/2 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde in Eiswasser (800 ml) gegossen und das Rohprodukt, das sich ausfällte, ergab kristallines ß-N-Methylanilino- i-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril nach Anschlämmen in Methanol (50 ml). Gewicht = 17 g, Schmelzpunkt 121 bis 1220C (umkristallisiert aus Methanol).
  • Beispiel 14 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (50 g), ß-Piperidinopropionitril (40 g), Dimethylsulfoxid (60 ml) und Natriummethoxid (2 g) wurden zusammen bei 750C 20 Minuten ümgesetzt und nach Aufarbeiten erhielt man ß-Piperidino- α- 3 , 4 , 5- tr imethoxybenzylacry Initri 1 .Gewicht = 40 g, Schmelzpunkt 92 bis 930C (umkristallisiert aus Methanol).
  • Beispiel 15 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (25 g), ß-Pyrrolidinopropionitril (20 g), Dimethylsulfoxid (25 ml) und Natriummethoxid (1 g) wurden zusammen bei 750C 10 Minuten umgesetzt und nach Aufarbeiten erhielt man ß-Pyrrolidino-α-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril. Gewicht = 28 g, Schmelzpunkt 123 bis 124 0C (umkristallisiert aus Methanol).
  • Beispiel 16 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (25 g), ß-N-Dimethylaminopropionitril (16 q), Dimethylsulfoxid (45 ml) und Natriummethoxid (1 g) wurden zusammen bei 70°C 10 Minuten umgesetzt und nach Aufarbeiten erhielt man ß-Dimethylamino- A-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril.
  • Gewicht = 5 g, Schmelzpunkt 122 bis 123 0C (umkristallisiert aus Methanol).
  • Beispiel 17 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (50 g), ß-Benzylaminopropionitril (45 g), Dimethylsulfoxid (80 ml) und Natriummethoxid (2 g) wurden zusammen bei 1000C 2 Stunden erhitzt und nach Aufarbeiten erhielt man ß-Benzylaminonl3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril. Gewicht = 32 g, Schmelzpunkt 130,5 bis l310C (umkristallisiert aus Methanol).
  • Beispiel 18 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (25 q), ß-Norpholinopropionitril (20 g), Natriummethoxid (2 g) und N,N-Dimethylacetamid (25 ml) wurden zusammen bei 90 bis 950C 1 1/2 Stunden umgesetzt und nach Aufarbeiten erhielt man ß-Morpholino--3, 4, 5-trimethoxybenzylacrylnitril. Gewicht = 15 g.
  • Beispiel 19 ß-N-Methylpiperazinopropionitril (23 g) wurde entsprechend Beispiel 16 umgesetzt unter Bildung von ß-N-Methylpiperazin-α-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril.
  • Gewicht = 25 , Schmelzpunkt 141 bis 143°C (Probe aus Methanol umkristallisiert).
  • Beispiel 20 ß-Morpholinopropionitril (40 g), Dimethylsulfoxid (40 ml) und Natriummethoxid (2 g) wurden zusammen bei 700C erhitzt und eine Losung von 3,4-Dimethoxybenzaldehyd (44 g) in Dimethylsulfoxid (40 ml) zugegeben.
  • Das Gemisch wurde 15 Minuten bei 75 bis 800C gehalten und dann, wie in Beispiel 12 beschrieben, aufgearbeitet unter Bildung von kristallinem ß-Morpholino--3,4-dimethoxybenzylacrylnitril. Gewicht = 41 g, Schmelzpunkt 130 bis 131°C (umkristallisiert aus Methanol).
  • Beispiel 21 Das Verfahren von Beispiel 20 wurde wiederholt, wobei man ß-Dimethylaminopropionitril (28 g) anstelle von ß-Morpholinopropionitril verwendete und nach Aufarbeiten erhielt man ß-Dimethylamino-°t-3,4-dimethoxybenzylacrylnitril. Gewicht = 31 g, Schmelzpunkt 85 bis 86°C (umkristallisiert aus Methanol).
  • Beispiel 22 ß-Morpholinopropionitril (20 g), Dimethylsulfoxid (30 ml) und Natriummethoxid (1 g) wurden zusammen bei 800 erhitzt und eine Lösung von Piperonaldehyd (19 g) in Dimethylsulfoxid wurde zugegeben. Das Gemisch wurde bei 800C 15 Minuten umgesetzt und nach Aufarbeiten erhielt man ß-Morpholino- ck-piperonylacrylnitril.
  • Gewicht = 21 g, Schmelzpunkt 85 bis 85,50C (umkristallisiert aus Methanol).
  • Beispiel 23 Das Verfahren von Beispiel 22 wurde wiederholt, wobei man 3,4-Dimethoxy-5-brombenzaldehyd (31 g) anstelle von Piperonaldehyd verwendete und nach Aufarbeiten erhielt man ß-Morpholino- i-3,4-dimethoxy-5-brombenzylacrylnitril. Gewicht = 28 g, Schmelzpunkt 94,5 bis 950C (umkristallisiert aus denaturiertem Äthanol).
  • Beispiel 24 (a) R-Hydroxy-; -3,4, 5-trimethoxybenzylarylnitril (132 g), erhalten wie nachfolgend im Beispiel 66 beschrieben, wurde 10 Minuten in Benzol, das Anilin (50 g) enthielt, am Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde mittels Verdampfen unter Vakuum entfernt, wodurch man kristallines ß-Anilino- -3 4, 5-trimethoxybenzylacrylnitril erhielt (165 g; tatsächlich theoretische Ausbeute).
  • (b) ß-Hydroxy-α-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril (25 g), denaturiertes Äthanol (70 ml) und 2,4-Dimethylanilin (14 ml) wurden zusammen 1 Stunde am Rückfluß erhitzt.
  • Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter Vakuum entfernt und der Rückstand in Eiswasser gegossen. Das sich ergebende dicke Harz wurde gesammelt und aus Methanol (100 ml) umkristallisiert unter Bildung von kristallinem ß-2,4-Dimethylanilino->-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril. Gewicht = 11 g, Schmelzpunkt 123 bis 1250C.
  • (c) Das Verfahren von Beispiel 24b wurde wiederholt, wobei man 3,4,5-Trimethoxyanilin verwendete und man erhielt ß-3 4, 5-Trimethoxyanilino- clC-3 ,4 ,5-trimethoxybenzylacrylnitril in 65%iger Ausbeute. Schmelzpunkt 156 bis 16jOC (umkristallisiert aus denaturiertem Äthanol).
  • (d) Das Verfahren von Beispiel 24b wurde wiederholt, wobei man 2,5-Dichloranilin verwendete und man erhielt ß-2,5-Dichloranilino-o£-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril (20 g). Eine aus denaturiertem Äthanol umkristallisierte Probe hatte einen Schmelzpunkt bei 1300C nach erneuter Verfestigunq ergab sich dann ein Schmelzpunkt von 1500C.
  • (e) Das Verfahren von Beispiel 24b wurde wiederholt, wobei man o&-Naphthylamin (14,3 g) verwendete und man erhielt kristallines ß-1-Naphthylamino-α-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril. Gewicht = 26 g, Schmelzpunkt 107 bis 1090C.
  • Beispiel 25 Eine Lösung von Morpholin (10 ml) und ß-Hydroxy--3,4, 5-trimethoxybenzylacrylnitril (24,9 g) in ethanol (100 ml) wurde 30 Minuten am Rückfluß gehalten. Nach Kühlen des Reaktionsgemisches erhielt man ß-Morpholino-α-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril. Gewicht = 27 g, Schmelzpunkt 116 bis 1170C.
  • Beispiel 26 Trimethylgallussäure (565 g) und Methanol (2300 ml) wurden gemischt, dann 5 Stunden bei 55°C erhitzt.
  • Während dessen wurde wasserfreier Chlorwasserstoff (46 g) in das Gemisch geleitet. Das Reaktionsgemisch wurde in Fis-Wasser-Gemisch ( 8 1), das 10N Natriumhydroxidlösunq (290 mli enthielt, unter Rühren gegossen.
  • Die Feststoffschlämme wurde filtriert, mit eiswasser gewaschen und unter Vakuum bei 50 0C getrocknet unter Bildung von 3,4, 5-Trimethoxymethylbenzoat, Gewicht = 523 g, Schmelzpunkt 8,7 bis 930C.
  • Natriumamid (27 g, 0,69 Mol), Dimethylsulfoxid (225 ml) und Dimethylsulfon (56,5 g, 0,6 Mol) wurden zusammen 1 Stunde bei 550C erhitzt und dann auf 500C gekühlt.
  • 3,4,5-Trimethoxymethylbenzoat (65,4 g, 0,29 Mol) wurde zugegeben und das Gemisch 1 Stunde bei GO°C zur Beendigung der Reaktion erhitzt.
  • Das Gemisch wurde in Eis (1100 g) gegossen, mit verdünnter (1:1) Salzsäure (150 ml) angesäuert und in einem Eisbad gekühlt. Das kristalline Produkt wurde filtriert, mit Eiswasser (2 x 150 ml) und eiskaltem Äthanol (2 x 100 ml) gewaschen. Nachdem man es iiber Nacht an der Lüft trocknen ließ erhielt man Methyl- ;-(3,4,5-trimethoxyacetophenon)-sulfon, Gewicht = 74 g, Schmelzpunkt 147 bis 148°C.
  • Methyl-ct-(3,4,5-trimethoxyacetophonon)-sulfon (38,1 q), entsalztes Wasser (100 ml) und Äthanol (30 ml) wurden gemischt und auf 15 0C gekühlt. Eine vorgekühlte Lösung von Natriumborhydrid (2 g) in entsalztem Wasser (40 ml) wurde allmählich zugegeben. Das Kühlbad wurde dann entfernt und das Reaktionsgemisch eine Stunde gerührt.
  • Die Schlämme wurde auf 2 0C gekühlt, die Feststoffe filtriert, mit Eiswasser gewaschen und unter Vakuum bei 500C getrocknet unter Bildung von 34,2 g des entsprechenden ß-Hydroxy-ß-3,4,5-trimethaxyphenethylsulfon, Schmelzpunkt 153 bis 1540C.
  • (a) Das vorausgehende Sulfon (29 g), ß-Anilinopropionitril (16,5 g) und Dimethylsulfoxid (40 ml) wurden zusammen auf 400C erhitzt und eine Lösung von Kaliumt-butoxid in t-Butanol (13,6 %, 83 ml) sorgfältig zugegeben. Die Temperatur wurde eine Stunde bei 450C gehalten. Der Alkohol wurde dann aus dem Reaktionsgemisch mittels Vakuumverdampfen entfernt und der Rückstand in Eiswasser (200 ml) gegossen. Das rohe kristalline Produkt wurde gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert unter Bildung von ß-Anilino- M-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril. Gewicht = 26 g (nach Waschen mit Äthanol und Hexan).
  • Unter den unter (a) beschriebenen Bedingungen wurden die nachfolgenden Sulfone mit ß-Anilinopropionitril kondensiert unter Bildung der entsprechenden ß-Anilino-,; -halogenbenzylacrylnitrile: (b) ß-Hydroxy-ß-(3,4-dichlorphenethyl)-methylsulfon liefert R-Anilino-sC-3,4-dichlorbenzylacrylnitril; (c) ß-Hydroxy-ß- (2-jodphenethyl) -methylsulfon liefert ß-Anilino- oL-2-jodbenzylacrylnitril; (d) ß-Hydroxy-ß- (3-jodphenethyl) -methylsulfon liefert ß-Anilino-oC-3-jodbenzylacrylnitril; (e) ß-Hydroxy-ß-(4-jodphenethyl)-methylsulfon liefert ß-Anilino-α-4-jodbenzylacrylnitril; (f) ß-Hydroxy-ß- (2-bromphenethyli -methylsulfon liefert ß-Anilino- oC-2-brombenzylacrylnitril.
  • Beispiel 27 Das Verfahren von Beispiel 26 wurde wiederholt, wobei man Hexamethylphosphoramid (40 ml) anstelle von Dimethylsulfoxid verwendete und nach Aufarbeiten erhielt man ß-Anilino- α-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril.
  • Gewicht = 26 g, Schmelzpunkt 126 bis 1280C.
  • Beispiel 28 ß-Hydroxy-ß-3,4,5-trimethoxyphenethylmethylsulfon (5 g), ß-Anilinopropionitril (3 g), Dimethylsulfoxid (20 ml) und eine Lösung von Kaliumhydroxid in Methanol (20 t; 2 ml) wurde zusammen bei 90 bis 950C 20 Minuten umgesetzt. Nach Bufarbeiten erhielt man ß-Anilino-oC-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril (3 g), Schmelzpunkt 126 bis 1290C (umkristallisiert aus Äthanol).
  • Beispiel 29 Das Verfahren von Beispiel 28 wurde wiederholt, wobei man Hexamethylphosphoramid (20 ml) anstelle von Dimethylsulfoxid verwendete und nach Aufarbeiten erhielt man ß-Anilino- 4-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril (2 g), Schmelzpunkt 125 bis 1270C (umkristallisiert aus Methanol).
  • Beispiel 30 Das Verfahren von Beispiel 28 wurde wiederholt, wobei man Natriummethoxid (0,5 g) anstelle von Kaliumhydroxid in Methanol verwendete und nach Aufarbeiten erhielt man ß-Anilino,- J-3 4, 5-trimethoxybenzylacrylnitril.
  • Gewicht = 3 g, Schmelzpunkt 128 bis 1300C, Beispiel 31 ß-Bydroxy-ß-3,4,$-trimethoxyphenethylmethylsulfon (10 g), ß-Anilinopropionitril (5,1 g), iIexamethylphosphoramid (20 ml) und Natriummethoxid (1 g) wurden bei 600C 30 Minuten umgesetzt und nach Aufarbeiten erhielt man ß-Anilino-C0-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril.
  • Gewicht = 6 g, Schmelzpunkt 127 bis 129 0C.
  • Beispiel 32 Das Verfahren von Beispiel 30 wurde wiederholt, wobei man N,N-Dimethylacetamid (25 ml) anstelle von Dimethylsulfoxid verwendete und nach Aufarbeiten erhielt man ß-Anilino-rC-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril. Gewicht = 2,5 g, Schmelzpunkt 125 bis 1280C.
  • Beispiel 33 Natriummethoxid (5,4 g) wurde in heißem Dimethylsulfoxid (50 ml) gelöst, auf Zimmertemperatur gekühtl und 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (18 g) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.
  • Wasser (100 ml) wurde dann zugegeben und die Lösung mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft. Das rückständige gelbe öl wurde unter Zusatz <von Äthylacetat auskristallisiert. Die Kristalle des Produkts wurden gesammelt und mit Pentan gewaschen unter Bildung von ß-Hydroxyß- 3,4, 5-trimethoxyphenethylmethylsulfoxid, Gewicht = 14,8 g, Schmelzpunkt 160 bis 1620C (nach Umkristallisieren aus Äthylacetat).
  • Das oben angegebene Sulfoxid (5,4 g), ß-Anilinopropionitril (3 g), Dimethylsulfoxid (25 ml) und Natriummethoxid (0,5 g) wurden zusammen eine Stunde bei 90 bis 95°C umgesetzt. Das Gemisch wurde dann in Eiswasser gegossen, der Feststoff gesammelt und aus denaturiertem Äthanol umkristallisiert unter Bildung von ß-Anilino-α-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril. Gewicht = 2 g, Schmelzpunkt 125 bis 1270C.
  • Beispiel 34 Das Verfahren von Beispiel 33 wurde wiederholt, wobei man Kaliumhydroxid (2 g) in Methanol (5 ml) anstelle von Natriummethoxid verwendete und nach Aufarbeiten erhielt man ß-Anilino--3 -3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril. Gewicht = 2 g, Schmelzpunkt 125 bis 128°C.
  • Beispiel 35 Das Verfahren von Beispiel 33 wurde wiederholt, wobei man Hexamethylphosphoramid anstelle von Dimethylsulfoxid und Natriummethoxid (2 g) verwendete und nach Aufarbeiten erhielt man fl-Anilino- S;3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril. Gewicht = 2 , Schmelzpunkt 125 bis 1290C.
  • Beispiel 36 Das Verfahren von Beispiel 33 wurde wiederholt, wobei man Kalium-t-butoxid in t-Butanol (13,6 %; 15 ml) anstelle von Natriummethoxid verwendete und nach Aufarbeiten erhielt man ß-Anilino- i-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril. Gewicht = 1 g, Schmelzpunkt 128 bis 1300C.
  • Beispiel 37 Das Verfahren von Beispiel 36 wurde wiederholt, wobei man Hexamethylphosphoramid (25 ml) anstelle von Dimethylsulfoxid verwendete und nach Aufarbeiten erhielt man ß-Anilino- : -3,4, 5-trimethoxybenzylacrylnitril.
  • Gewicht = 1 q, Schmelzpunkt 123 bis 1260C.
  • Beispiel 38 ß-Morpholinopropionitril (3,0 g), ß-Hydroxy-ß-3,4,5-trimethoxyphenethylmethylsulfon (2,9 g), Natriummethoxid (0,3 g) und Hexamethylphqsphoramid (6 ml) wurden zusammen 40 Minuten bei 60 bis 65 0C umgesetzt und dann in Eiswasser (50 ml) gegossen. Das Rohprodukt wurde durch Dekantieren qesammelt und aus ethanol (10 ml) umkristallisiert unter Bildung von ß-Morphollno- -3 , 4, 5-trimethoxybenzylacrylnitril. Gewicht = 2 g.
  • Beispiel 39 Das Verfahren von Beispiel 37 wurde wiederholt, wobei Benzyltrimethylammoniumhydroxid anstelle von Natriummethoxid verwendet wurde und nach Aufarbeiten erhielt man ß-Morpholino- α-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril in 50%iger Ausbeute.
  • Beispiel 40 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (40 g), ß-Anilinopronioniwurden tril (44 g), Natriummethoxid (32 g) und Methanolgzusammen am Rückfluß 45 Minuten erhitzt. Das Reaktion gemisch wurde dann in Eiswasser (200 ml) gegossen und das sich ergebende dicke öl wurde gesammelt und durch Dekantieren gewaschen. Umkristallisieren aus Äthanol lieferte kristallines ß-Anilino-t%-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril. Gewicht = 42 g (nach Waschen mit ethanol und Pentan).
  • Beispiel 41 3, 4-Dimethoxybenzaldehyd (41,5 g), ß-Anilinopropionitril (38,5 g), Natriummethoxid (40 g) und Methanol (200 ml) wurden 3 Stunden am Rückfluß umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde dann durch Verdampfen unter Vakuum entfernt und die sich ergebende Paste wurde aus Methanol umkristallisiert unter Bildung von ß-Anilino-3,4,5-dimethoxybenzylacrylnitril. Gewicht = 55 g, Schmelzpunkt 153 bis 1540C (umkristallisiert aus Äthanol).
  • Beispiel 42 ß-Morpholino- oL-3,4, 5-trimethoxybenzylacrylnitril (318 g), Anilin (107 g) und Eisessig (69 g) wurden zusammen bei 950C 45 Minuten erhitzt. Isopropanol (300 ml) wurden dann zugegeben und das Gemisch auf 300C gekühlt, dann geimpft und mit Wasser (300 ml) behandelt, nachdem die Kristallisation zu beobachten war. Filtrieren lieferte ß-Anilino- i-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril.
  • Gewicht = 296 g (nach Waschen mit Wasser und Isopropanol).
  • Beispiel 43 Anilinhydrochlorid, aus Anilin (10 g) und konzentrierter SaLzsäure (12 ml) und ß-Morpholino- 0c-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril (30 g) wurden zusammen unter Isoproapanol-(50 ml)-Rückfluß 15 Minuten umgesetzt. Wasser (25 ml) wurden zugegeben und nach Kühlen erhielt man Kristalle von ß-Anilino-c&-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril. Gewicht = 29 g.
  • Beispiel 44 ß-Methoxy- α-3,4,5-trimethoxybenzylidenpropionitril (53 g), das erhalten wurde nach dem Verfahren, wie es in der britischen Patentschrift 957 797 beschrieben wurde, Morpholin (100 ml), Natriummethoxid (14 g) und Methanol (53 ml) wurden zusammen 15 Minuten bei 900C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter Vakuum entfernt und der Rückstand in Eiswasser gegossen.
  • Das dicke abgetrennte öl wurde gesammelt, durch-Dekantieren gewaschen und nach Behandlung mit Äther erhielt man kristallines ß-Morholino-oC-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril. Gewicht = 53 g.
  • Beispiel 45 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (25 g) r ß-Morpholinopropionitril (20 g), Methanol (50 ml) und Natriummethoxid (1 g) wurden zusammen am Rückfluß 72 Stunden erhitzt.
  • Dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand aus Diäthyläther (100 ml) auskristallisiert, wodurch man ß-Morpholino-y>(-3 4, 5-trime£hoxybenzylidenpropionitril erhielt. Gewicht = 18 g, Schmelzpunkt 100,5 bis 102°C (umkristallisiert aus Methanol).
  • Beispiel 46 3,4-Dimethoxybenzaldehyd (21 g), ß-Morpholinopropionitril (22 g), Natriummethylat (1 g) und Methanol (50 ml) wurden zusammen am Rückfluß 20 Stunden erhitzt. Aufarbeiten wie in Beispiel 43 lieferte ß-Morpholino- i-3,4-dimethoxybenzylidenpropionitril. Gewicht = 25 g, Schmelzpunkt 95 bis 97 0C (umkristallisiert aus Methanol>.
  • Beispiel 47 Das Verfahren von Beispiel 45 wurde unter Verwendung von ß-Piperidinopropionitril (20 g) durchgeführt, wodurch man ß-Piperidino- α-3,4,5-trimethoxybenzylidenpropionitril erhielt. Gewicht = 32 g, Schmelzpunkt 60 bis 62 0C (umkristallisiert aus Isopropanol). Das gleiche Verfahren war ebenso erfolgreich mit N-Carboxyäthylpiperazinonitril, wodurch man das Produkt in hoher Ausbeute als schweres öl erhielt.
  • Beispiel 48 Das Verfahren von Beispiel 45 wurde unter Verwendung von ß-Pyrrolidinopropionitril (20 g) wiederholt, wodurch man ß-Pyrrolidino-4 nL -3,4, -3,4,5-trimethoxybenzylidenpropionitril als öl erhielt. Gewicht 37 g.
  • Beispiel 49 Das Verfahren von Beispiel 45 lieferte bei Verwendung von ß-Dimethylaminopropionitril (18 g) ß-Dimethylamino-α-3,4,5-trimethoxybenzylidenpropionitril. Gewicht = 20 g, Schmelzpunkt 81 bis 83 0C (umkristallisiert aus DN,ethanol) Beispiel 50 Nach dem Verfahren von Beispiel 45 erhielt man bei Verwendung von ß-N-Methylpiperazinopropionitril (23 g) ß-N-Methylpiperazino-< -3,4,5-trimethoxybenzylidenpropionitril als schweres Öl, Gewicht = 40 g.
  • Beispiel 51 Piperonaldehyd (30 g), ß-Morpholinopropionitril (40 g), t-lethanol (75 ml) und Natriummethoxid (1,5 g) wurden zusammen am Rückfluß 20 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand aus Ether umkristallisiert, nachcRem man ihn mit wesseinem Natriumbisulfit behandelt hatte, wodurch man ß-Morpholino- α-piperonylidenpropionitril erlil elt.
  • Gewicht = 29 g, Schmelzpunkt 80 bis 85°C (umkristallisiert aus Methanol).
  • Beisniel 52 ß-Morpholino- α-3,4,5-trimethoxybenzylidenpropionitril (3 a) Dimethylsulfoxid (10 ml) und Natriummethoxid (0,1 g) wurden zusammen bei 50 bis 60°C 10 Minuten erhitzt. Nach Aufarbeiten erhielt man kristallines ß-rtorpholino---J>-3t4t5-trimethoxvbenzylacrylnitrilt Schmelzpunkt 115 bis 1170C.
  • Beispiel 53 Das Verfahren von Beispiel 52 wurde wiederholt, wobei man ß-Dimethylamino-3,4,5-trimethoxybenzylidenPropionitril (Ag) verwendete und nach Aufarbeiten erhielt man ß-Dimethylamino- st -3 , 4 , 5-trimethoxybenzy lacrylnitril. Gewicht = 3,2 , Schmelzpunkt 119 bis 1220C (umkristallisiert aus Methanol).
  • Beispiel 54 Das Verfahren von Beispiel 53 wurde wiederholt, wobei man ß-Piperidino- α-3,4,5-trimethoxybenzylidenpropionitril (3,5 g) verwendete und nach Aufarbeiten erhielt man ß-Piperidino- α-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril.
  • Gewicht = 2,7 g, Schmelzpunkt 89 bis 920C.
  • Beispiel 55 ß-Dimethylamino- α-3,4,5-trimethoxybenzylidenpropionitril (2 g), Hexamethylphosphoramid (10 ml) und Natriummethoxid (0,05 g) wurden zusammen bei 300C erhitzt.
  • Die Umwandlung zu ß-Dimethylamino- α-3,4,5-trimethoxybenzylacrvlnitril war in 1 Minute beendet und diese Verbindung wurde nach Aufarbeiten erhalten. Gewicht = , Schmelzpunkt 118 bis 120 0C (umkristallisiert aus Methanol).
  • Beispiel 56 ß-Dimethylamino- α-3,4,5-trimethoxybenzylidenpropionitril (2 g), Dimethylsulfoxid (10 ml) und Kalium-tbutoxid (0,05 g) lieferten nach 1 Minute bei 300Q ß-Dimethylamino-α-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril.
  • Gewicht = 1 g, Schmelzpunkt 119 bis 1210C.
  • Beispiel 57 ß-Dimethylamino- α-3,4,5-trimethoxybenzylidenpropionitril (4 g), Hexamethylphosphoramid (10 ml) und Kaliumt-butoxid (0,05 q) lieferten bei 1 bis 2 Minuten bei 300C ß-Dimethylamino-α-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril. Gewicht = 3 g, Schmelzpunkt 217 bis 1190C.
  • Beispiel 58 ß-Dimethylamino<s-3,4,5-trimethoxybenzylidenpropionE-tril (2 g), Dimethylsulfoxid (10 ml) und 3 Tropfen gesättigte Lösung von Kaliumhydroxid in Methanol lieferten nach 5 Minuten bei 400C ß-Dimethylamino-α-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril. Gewicht = 1,3 g, Schmelzfunkt 118 bis 1200C.
  • Peispiel 59 Das Verfahren von Beispiel 58 wurde wiederholt, wobei man Hexamethylphosphoramid anstelle von Dimethylsuifoxid verwendete und man erhielt nach 2 Minuten ß-Dimethylamino- >-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril.
  • Gewicht = 1,8 g, Schmelzpunkt 121 bis 1230C.
  • Beispiel 60 Das Verfahren von Beispiel 52 wurde wiederholt, wobei man ß-Pyrrolidino- α-3,4,5-trimethoxybenzylidenpropionitril verwendete und man erhielt ß-Pyrrolidino-α-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril. Schmelzpunkt 123 bis 1240C.
  • Beispiel 61 Das Verfahren von Beispiel 52 wurde wiederholt, wobei man ß-Morpholino- α -3,4,dimethoxybenzylidenpropionitril verwendete und man erbielt ß-Morphoiino- -3,4-dimethoxyacrylnitril. Schmelznunkt 127 bis 129 0C.
  • Peispiel 62 Das Verfahren von Beispiel 52 wurde wiederholt, wobei man ß-Morpholino-α-pireronylidentropionitril (5,n q) verwendete und man erhielt ß-Morpholino-α-piperonylacrylnitril. Gewicht = 4,5 a, Schmelzpunkt 82 bis 84°C;.
  • Beispiel 63 Das Verfahren von Beispiel 53 wurde wiederholt, wobei man N,N-Dirnethylacetamid anstelle von Dimethylsulfoxid verwendete und man erhielt ß-Dimethylamino-α-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril in 83 %iger Ausbeute.
  • Schmelzpunkt 121 bis 1230C.
  • Beispiel 64 Das Verfahren von Beispiel 55 wurde wiederholt, wobei man Benzyltrimethylammoniumhydroxid anstelle von Natriummethoxid verwendete und man erhielt ß-Dimethylamino- α-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril in 86%iger Ausbeute. Schmelzpunkt 122 bis 123°C.
  • Beispiel 65 Das Verfahren von Beispiel 55 wurde wiederholt, wobei man ß-Morpholino-3,4-dimethoxybenzylidenpropionitril (5 g) verwendete und man erhielt f?-Morpholino-3,4-dimethoxvbenzylacrylnitril. Gewicht = 2,5 a, Schmelzpunkt 127 bis 1290C.
  • Beispiel 66 ß-Morpholino- α-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril (157 g) wurde mit konzentrierter Salzsäure (75 ml) in Wasser (180 ml) bei 600C 15 Minuten behandelt. Das Pxeaktionsqemisch wurde gekühlt, mit Chloroform (100 ml; 75 ml; 75 ml) extrahiert und die Extrakte mit Wasser (75 ml) zurückgewaschen. Mach Entfernen des Lösung mittels erhielt man ß-Hydroxy-α-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril als dickes öl. Gewicht = 132 g (theoretisch).
  • Beispiel 67 ß-Hydroxy-α-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril (70 g) in Methanol (150 ml) wurden bei 100C mit Dimethylsulfat (39 g) behandelt. Dem Gemisch wurden dann allmahlich eine Lösung von Kaliumhydroxid (20 g) in Methanol (30 ml) und Wasser (12 ml) zugegeben und die Reaktion 15 Minuten bei 10 0C gehalten. Das Gemisch wurde danach 15 ttinuten auf 600C erhitzt, dann gekühlt und zuletzt wurde das Lösungsmittel entfernt, der Rückstand in Wasser (100 ml) anqeschlämmt und in Chloroform (2 x 80 ml) extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde nach Rückwaschen mit Wasser (70 ml), Trocknen und Behandeln mit holzkohle zur Trockne verdampft und lieferte ß-Methoxy-α-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril. Gewicht = 61 g.
  • Beispiel 68 (a) ß-Anilino-α-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril (32 g) und eine Lösung von Guanidinhydroch'lorid (19 g) und Natriummethoxid (13 q) in denaturiertem Äthanol (100 ml) wurden am Rückfluß 2 1/2 Stunden erhitzt.
  • Das Lösungsmittel (31 ml) wurde ausgekocht und das Gemisch auf 5°C gekühlt. Die sich ergebende Kristalle von 2,4-Diamino-5-(3',4',S'-trimethoxybenzyl)-pyrim,idin wurden gesammelt und mit denaturiertem Äthanol und Aceton gewaschen. Gewicht = 27 g (94 %) Schmelzpunkt 198 bis 2000C.
  • Verwendet man Methanol anstelle von denaturiertem Äthanol so erhält man 2,4-Diamino-5-(3',4',5"-trimethoxybenzyl)-pyrimidin in 86%iger Ausbeute nach 6 Stunden Rückfluß; mit Isopropanol dauert die Reaktion 2 Stundensund die Ausbeute beträgt 78 %.
  • (b) Das Produkt von Beispiel 24b wurde zu 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin nach dem Verfahren von Beispiel 68a in 4 Stunden in 92 %iger Ausbeute umgewandelt.
  • (c) Das Produkt von Beispiel 24c wurde zu 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin nach dem Vr,r fahren von Beispiel 68a in 3 Stunden in einer yrcBeren Ausbeute als 90 e umgewandelt.
  • (d) Das Produkt von Beispiel 24d wurde zu 2,4-Diamino-5-(3',4'5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin nach dem Verfahren von Beispiel 68a in 1,5 Stunden in 95iqer Ausbeute umgewandelt.
  • (e) Das Produkt von Beispiel 24e wurde zu 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin nach dem Verfahren von Beispiel 68a in mehreren Stunden mit einer 72%igen Ausbeute umgewandelt.
  • f bis j) Die produkte der Beispiele 26b bis f wurden nach dem Verfahren von Beispiel 68a umgewandelt in f) 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-dichlorbenzyl)-nyrimidin, Schmelzpunkt 237 bis 2390C, g) 2'4-Diamino-5-(2'-jodbenzyl)-pyrimidin, Schmelzpunkt 265 bis 267°C.
  • h) 2,4-Diamino-5-(3'-jodbenzyl)-pyrimidin, Schmelzpunkt 220,5 bis 222°C.
  • i) 2,4-Diamino-5-(4'-jodhenzyl)-pyrimidin, Schmelzpunkt 246 bis 248 C.
  • j) und 2,4-Diamino-5-(2'-brombenzyl)-pyrimidin, Schmelzpunkt 248 bis 2500C.
  • Peispiel 69 Das Produkt von Beispiel 6 wurde in 2 Stunden'umgewandelt zu 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxvbenzyl)-pyrimidin nach dem Verfahren von Beispiel 64. Ausbeute = 90 t.
  • Beispiel 70 Das Produkt von neispiel 7 wurde in 2 Stunden nach dem Verfahren von Beispiel 64 zu ?,4-Diamino-5-(3''4',51-trimethoxubenzyl) -pyrimidin umgewandelt. Ausbeute = 90%.
  • Beispiel 71 Das Produkt von Beispiel 8 wurde in 4 1/2 Stunden nach dem Verfahren von Beispiel 6d zu 2,4-Diamino-5-(3',4', 5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin umgewandelt. Ausbeute = 90 %.
  • Beispiel 72 Das Verfahren von Beispiel 68 wurde wiederholt, wobei man ß-Anilino-5-α-,4-dimethoxybenzylacrylnitril (29,4 g) verwendete und man erhielt 2,4-Diamino-5-(3', 41-dimethoxybenzyl)-pyrimidin. Gewicht = 25,5 a, Schmelzpunkt 230 bis 23'30C.
  • Beispiel 73 Das Verfahren von Peispiel 68 wurde wiederholt, wobei man ß-Anilino-5-α-piperonylacrylnitril (28 cr) verwendete und man erhielt 2,4-Diamino-5-piperonylpyrimidin Gewicht = 22 g, Schmelzpunkt 252 bis 2530C (.umkristallisiert aus denaturiertem Äthanol).
  • Beispiel'74 Das Verfahren von Beispiel 68 wurde wiederholt, wobei man ß-Anilino- -2-methyl-4'5-dimethoxybenzylacrylnitril (16 g) verwendete und nach 18 bis 20 Stunden Rückfluß erhielt man 2,4-Diamino-5-(2'-methvl-4',5'-dimethoxybenzyl)-pyrimidin. Gewicht = 11,5 g (92 %), Schmelzpunkt 230 bis 2310C.
  • Beispiel 75 Das Verfahren von Beispiel 68 wurde wiederholt, wobei man ß-Anilino- ½- 3, 4-dimethoxy-5-brombenzylacrylnitril (62 g) verwendete und man erhielt 2,4-Diamino-5-(3',4'-dimethoxy-5'-brombenzyl)-pyrimidin. Gewicht = 38 q, Schmelzpunkt 203,5 bis 2050C.
  • Beispiel 76 Das Verfahren von Beispiel 68 wurde wiederholt, wobei man ß-Anilino- i-p-benzyloxybenzylacrylnitril (25 g) verwendete und man erhielt nach 4 Stunden Riickfluß 2,4-Diamino-5-(p-benzyloxybenzyl)-pyrimidin. Gewicht = 20,5 g. Dieses wurde in sein Acetatsalz durch Behandlung mit Essigsäure umgewandelt. Gewicht = 15 g.
  • Beispiel 77 2'4-Diamino-5- (p-benzyloxybenzyl) -pyrimidinacetat (4,6 g) in Methanol (200 ml) wurde bei geringem Druck über einem 5 Palladium/Holzkohlenkatalysator hydriert. Das Filtrat wurde nach Entfernen des Katalysators verdampft und der sich ergebende Rückstand durch Lösen in heißer verdünnter Essiasäure gereinigt und erneut mit Ammoniumhydroxid bei pH 9 ausgefällt. Kristalline 2,4-Diamino-5- (p-hydroxybenzyl> -pyrimidin wurde gesammelt und mit Wasser gewaschen. Gewicht = 2,16 g, Schmelzpunkt 300 bis 303°C.
  • Beispiel 78 ß-Morpholino--3 -3,4,5-trimethoxvbenzylacrylnitril (32 g), Guanidincarbonat (34 g) und Dimethylsulfoxid (50 ml) wurden zusammen 1 Stunde bei 1600C unter gutem Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und in Eiswasser (200 ml) gegossen und lieferte 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin, das gesammelt und mit Wasser und Aceton gewaschen wurde.
  • Gewicht = 23,6 g (80 %), Schmelzpunkt 19- bis 1980C.
  • Beispiel 79 Das Verfahren von Beispiel 78 wurde wiederholt, wobei man ß-N-Methylanilino- j -3,4, 5-trimethoxybenzylacrylnitril verwendete und es Lieferte 2,4-Diamino-5-(3',4', 5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin.
  • Beispiel 80 Da Verfahren von Beispiel 78 wurde wiederholt, wobei man ß-Piperidino-α-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril verwendete und es lieferte 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin.
  • reispiel 81 Das Verfahren von Beispiel 78 wurde wiederholt, wobei man ß-Pvrrolidino-α-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril verwendete und es lieferte 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin.
  • Beispiel 82 Das Verfahren von beispiel 78 wurde wiederholt, wobei man ß-Dimethylamino- α-3,4,5-trimethoxybenzylacryl nitril verwendete und es lieferte 2,4-Diamono-5-(3', 4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin.
  • Beispiel 83 Das Verfahren von Beispiel 78 wurde wiederholt, wobei man ß-Benzylamino- α-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril verwendete und es lieferte 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin.
  • Beispiel 84 Das verfahren von Beispiel 78 wurde wiederholt, wobei man ß-Norpholino- ;-3,4-dimethoxybenzylacrylnitril verwendete und es lieferte 2'4-Diamono.5-(3' 41-dimethoxybenzyl) -pyrimidin.
  • Beispiel 85 Das Verfahren von Beispiel 78 wurde wiederholt, wobei man ß Dimethylamino-α-3,4-dimethoxybenzylacrylnitril verwendete und es lieferte 2,4-Diamino-5-(3',4'-dimethoxybenzyl)-pyrimidin.
  • Beispiel 86 Das Verfahren von Beispiel 78 wurde wiederholt, wobei man ß Morpholino-α-piperonylacrylnitril verwendete und man erhielt 2,4-Diamino-5-piperonylpyrimidin.
  • Beispiel 87 Das Verfahren von Beispiel 78 wurde wiederholt, wobei man ß-Morpholino-α-3,4-dimethoxy-5-brombenzylacrylnitril verwendete und man erhielt 2,4-Diamino-5-(3',4'-dimethoxy-5' -brombenzyl) -pyrimidin.
  • Beispiel 88 Das Verfahren von Beispiel 68 wurde wiederholt, wobei man ß-Methoxy-α-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril (54 g) verwendete und nach 20 Stunden Rückfluß erhielt man 2'4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin.
  • Gewicht = 56 g, Schmelzpunkt 198 bis 2000C.

Claims (1)

  1. Patentanspruch
    Verfahren zur Berstellunq von 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder (a) den entsprechenden Penzaldehyd mit d'em entsprechenden ß-Amino-propionitril in Gegenwart einer Base in einem polaren nicht-protonischen Lösunqsmittel, das mit beiden Reaktionspartnern verträglich ist und diese löst, (b) ein entsprechendes ß-Hydroxy-ß-phenethyl-methylsulfon oder -sulfoxid mit dem entsprechenden ß-Aminopropionitril, (c) das entsprechende ß-Hydroxy- &-benzylacrylnitril mit dem entsprechenden Amin zur N-substituierten ß-Amino-α-benzylacrylnitrilverbindung der Formel worin Ar eine Phenylgruppe, die Gruppe NR5R6 eine aliphatische, heterocyclische oder aromatische Aminogruppe ist und nur ein Wasserstoffatom für die Reste R5 und R6 aufweisen kann, oder zur N-substituierten ß-Amino-α-benzylacrylnitrilverbindung der Formel worin die Reste R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeder ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy- und/oder Benzyloxygruppe ist und R3 und R4, wenn sie miteinander verbunden sind, eine Methylendioxygruppe bilden können, wenn beide Reste R¹ und R² Wasserstoffatome sind, die Gruppe NR5R6 eine aliphatische, heterocyclische oder aromatische Aminogruppe ist, die nur ein einziges Wasserstoffatom für die Reste R5 und R6 aufweisen kann, umsetzt oder (d) den entsprechenden Benzaldehyd mit dem entsprechenden ß-Aniiinopropionitril zu einer Verbindung der Formel (V) oder (VIII), worin die NR5R6-Gruppe eine, gegebenenfalls in dem Phenylring substituierte Anilinogruppe ist, umsetzt, (e) das entsprechende Anilin in-Form des Säureadditionssalzes mit einer Verbindung der Formel (V) oder (VflI),die eine Aminosubstituentengruppe NR5R6 trägt, die als freies Amin einen pKA-Wert aufweist, der mindestens etwa 3 - 4 Einheiten höher als der des für die Umsetzung benutzten Anilins ist, zu einer Verbindung der Formel (V) oder (VIII), worin die NR5R6-Gruppe eine Anilinogruppe ist, die gegebenenfalls ein substituierter Phenylring ist, umsetzt, (f) das entsprechende ß-Alkoxy-oLbenzylidinpropionitril mit einem Ueberschuß des geeigneten primären Amins, nicht Anilin, oder sekundären Amins in Gegenwart einer Base in einem Alkohol zu einer Verbindung der Formel (V) oder (VIII), worin die NR5R6-Gruppe eine sekundäre Aminogruppe (aber keine Anilinogruppe ist) oder eine tertiäre Aminogruppe ist, umsetzt, (g) das entsprechende ß»Amino-ot-benzylidinpropionitrilisomere mit einer Base in einem polaren, nichtprotonischen Losungsmittel zu einer Verbindung der Formel (V) oder (VIII), worin die NR5R6-Gruppe eine sekundäre Aminogruppe (aber keine Anilinogruppe ist) oder eine tertiäre Aminogruppe ist, isomerisiert und anschließend die unter (a) bis (g) erhaltenen Verbindungen mit Guanidin zu den entsprechenden 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen umsetzt.
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