<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindungbeziehtsich auf ein Verfahren zur Herstellungeiner Klasse von stabilen ct-Benzylacrylnitrilen, welche von besonderem Wert bei der Verwendung in verbesserten Verfahren zur Herstellung von 5-Benzylpyrimidinen sind.
EMI1.1
wird unter den Derivaten gefunden, die elektronenabgebende Substituenten im Benzolkern tragen und in der sechsten Stellung des Pyrimidinrestes unsubstituiert sind. 2, 4-Diamino-5- (3', 4', 5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin oder Trimethoprim (USA-Patentschrift Nr. 2,909, 522) weist ein mässig breites antibakterielles Spektrum auf, das viele Gram-positive Arten einschliesst, ist jedoch auch gegen Arten des Stammes Proteus aktiv.
Allgemein ist es mit andern 2,4-Diaminopyrimidinen ein Aufbaustoff von Fol- und Folinsäuren in Mikroorganismen, die diese Nährstoffe benötigen, und es zeigte sich, dass es Dihydrofolat-Reduktase in Streptococcus faecalis hemmt.
Einestarke potenzierende Wirkung wird beobachtet, wenn die Droge in Verbindung mit Sulfonamiden verarbeitetwird, dies als Folge der dann eintretenden Blockade der Biosynthese, die von Grund auf zu den Coenzymen F führt. Diese Potenzierung kann sowohl in vitro als auch durch experimentelle Infektionen von Mäusen mit
EMI1.2
teilhafterweise mit Sulfamethoxazol gegen bestimmte Infektionen der Atmungsorgane kombiniert werden. Ein weiteres Beispiel dieser Klasse ist 2, 4-Diamino-5- (2'-methyl-4', 5'-dimethoxybenzyl)-pyrimidin (Ormethoprim), das antibakterielle Aktivität zeigte und auch coccidiostatische Eigenschaften aufweist, wenn es mit Sulfadimethoxin kombiniert wird.
Vor einigen Jahren wurde eine neue Art zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen entwickelt (s. Stenbuck, Baltzly und Hood, i. Org. Chem. Bd. 28 [1963], S. 1983, und brit. Patentschrift Nr. 957, 797).
Dieses Verfahren umfasst folgende Schritte : (1) Kondensieren eines aromatischen Aldehyds mit einem ss -substituierten Propionitril in Anwesenheit so-
EMI1.3
EMI1.4
EMI1.5
> ArCH==C"bzw. (Ia)len ; und (2) Umsetzung entweder des reinen"Benzal"-Isomeren (la) oder einer Mischung von"Benzal"-und"Ben- zyl"-Isomeren (la) bzw. (Ib) mit Guanidin zu einem 5-Benzylpyrimidin der Formel
EMI1.6
Obwohl bekannt war, dass das in der ersten Stufe erhaltene Zwischenprodukt eine Mischung von Isomeren der Formeln (Ia) und (Ib) ist, konnte nur das"Benzal"-Isomere (la) nach einigen Reinigungsschritten in kristalliner Form isoliert werden.
Es wurde angenommen, dass die beiden Isomeren im Gleichgewicht miteinander sind, wenn sie unter alkalischen Bedingungen hergestellt und weiter mit Guanidin, wie oben angegeben, umgesetzt werden, es war jedoch nicht klar festgelegt, welches der Isomeren in erster Linie den zweiten Schritt beeinflusste.
Unglücklicherweise gab es auch viele Beweise von Verlusten infolge der Bildung von Polymeren und gefärbten Verunreinigungen, insbesondere in Fällen, wo der Phenylring der Isomeren in p-Stellung unsubstituiert war.
Die weitere Umwandlung der zusammengesetzten Mischungen von Derivaten und Isomeren gemäss der brit.
<Desc/Clms Page number 2>
Patentschrift Nr. 957, 797 ergab die gewünschte 2, 4-Diamino-5-benzylpyrimidine lediglich in Ausbeuten von 25 bis 45% und im Hinblick auf die Wichtigkeit der Endprodukte und die Schwierigkeiten mit den Nebenprodukten und Verunreinigungen wurden von verschiedenen Forschern andere Methoden untersucht. Beispielsweise wird in der Literatur ein Verfahren beschrieben, bei welchem (a) Acetylthymin mit N-Bromsuccinimid zu Acetylbromthymin umgesetzt, (b) das Produkt mit einem substituierten Benzol kondensiert, (c) das Produkt mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt und (d) das Halogenderivat aminiert wird.
Dieses Verfahren leidet jedoch unter dem Nachteil, dass Acetylbromthymin teuer herzustellen ist, die Kondensation mit der Benzolverbindung das weitere Zwischenprodukt nicht in einer grossen Ausbeute liefert und der letzte Verfahrensschritt einen Arbeitsvorgang unter Druck erfordert, was gewöhnlich einen Gleichgewichtszustand mit dementsprechend geringen Ausbeuten zur Folge hat. Das Verfahren erfordert insgesamt vier Stufen, um das Endprodukt zu erhalten, und keine Stufe ist besonders vorteilhaft.
Nachfolgende Entwicklungen zeigten, dass die Polymerbildung, die bei Arbeitsweise nach dem in der brit.
Patentschrift Nr. 957, 797 beschriebenen Verfahren erzielt wird, im Falle von ss-Alkoxyderivaten der Verbindungen (Ia) und (Ib) verhindert oder vermindert werden kann, indem die äthylenische Doppelbindung mit überschüssigem Alkoxyd in Alkohol vorübergehend gesättigt wird. Dadurch wird das entsprechende Acetal der For-
EMI2.1
EMI2.2
EMI2.3
Zwischenprodukt kann daher mit dem Guanidin reagieren, wobei das gewünschte 5 - Benzylpyrimidin erhalten wird.
Acetale der Formel (II) können auch durch Kondensation des entsprechenden aromatischen Aldehyds mit einem 3, 3-Dialkoxypropionitrilund, vorzugsweise katalytische, Reduktion des Zwischenproduktes 3, 3-Dialkoxy- - 2-benzalpropionitril hergestellt werden.
Die oben erwähnte brit. Patentschrift Nr. 957, 797 beschreibt auch (Beispiel 14) die Reaktion von Veratraldehydmit ss-Dimethylaminopropionitril in Anwesenheit von Natrium in Äthanol, wobei eine Mischung von ss -Dimethylaminoveratralnitril (III) und ss-Äthoxyveratralnitril (IV) in zuiger Ausbeute erhalten wird.
EMI2.4
EMI2.5
4-Diamino-5- (3', 4'-"Benzal"-Derivate sind.
Es wurde nun gefunden, dass N-substituierte ss-Amino-a-benzylacrylnitrile der Konfiguration der Formel
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
worin Rl, R. R und R gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder ein Halogenatom, eine Alkyl bzw.
Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine Benzyloxygruppe bedeuten oder R3 und R4miteinander eine Methylendioxygruppedarstellen, wenn sowohl RI als auch R Wasserstoffatome sind, und die Gruppe R 5 ein Wasserstoffatom bzw. eine oder mehrere Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 C-Atomen, Halogenatome oder Nitrogruppen bedeutet, bemerkenswert leicht unter einer Vielzahl von Bedingungen hergestellt werden können und dass die so erhaltenen Produkte nicht nur im wesentlichen frei von Verunreinigung mit dem entsprechenden "Benzal"-Isomeren sind, sondern eine unerwartete Stabilität und Fähigkeit besitzen, ihre Konfiguration beizubehalten, und dennoch unter einer Vielzahl von Reaktionsbedingungen auch eine hohe Reaktivität besitzen.
Die"Benzyl"-Konfiguration dieser Verbindungen zeigt keine oder nur eine geringe Tendenz, in die"Benzal"- - Form zuisomerisieren, welche nach der brit. Patentschrift Nr. 957, 797 hergestellt und in dieser beschrieben wird. Weiterhinsind die ss-Amino-ct-benzylacrylnitrile chemisch reaktiv und können vorteilhafterweise in Benzylpyrimidine oder andere Benzylderivate übergeführt werden, die vorzugsweise für die Herstellung von Benzylpyrimidinen oder andern heterocyclischen Ringsystemen verwendet werden können.
Demgemäss bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von N-substituierten ss-Amino- 0 : - - benzylacrylnitrilverbindungen der allgemeinen Formel (V), welche im wesentlichen frei von Verunreinigun gen mit dem ss-Amino-a-benzylidenpropionitrilisomeren sind, Insbesondere beträgt die Verunreinigung mit dem "Benzal"-Isomeren gewöhnlich im wesentlichen weniger als 10%, bezogen auf die Menge der Verbindung der Formel (V), vorzugsweise weniger als 5 oder noch besser weniger als 2%.
Gewöhnlich liefern die besten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (V) das Produkt mit weniger als 0, 5% Verunreinigung und häufig kann durch analytische Methoden überhaupt kein Benzalisomeres festgestellt werden, welche Methoden sogar auf einen so niedrigen Zusatz wie 0, 33% empfindlich sind. Anderseits wurde beobachtet, dass eine Verunreinigung von 10% oder mehr die Ausbeute und Qualität des Endbenzylpyrimidins nachteilig beeinflusst und das Auftreten von purpurner oder gelber Verfärbung kann die Schwierigkeiten verschlimmern, insbesondere Isolation in reiner Form, was ein wesentliches Erfordernis ist, wenn das Produkt klinisch verwendet werden soll. da dafür viele weitschweifige, zeitraubende und demgemäss teure Reinigungsschritte erforderlich sind.
Der Phenylring der Anilinogruppe kann, wie erwähnt, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, wie Halogenatomen und Alkyl- oder Alkoxygruppen, substituiert sein, jedoch wird die unsubstituierte Anilingruppe besonders bevorzugt. Andere geeignete Beispiele sind o-und p-Toluidin, p-Anisidin, p-Chloranilin, 2, 5-Dichloranilin und 3, 4-Dichloranilin.
In der Formel (V) kann jede Alkyl- oder Alkoxygruppe in den Substituenten 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, z. B. können sie Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppen einschliesslich der normalen, iso- oder
EMI3.2
Insbesondere kann die p-Stellung der Phenylgruppe mit einer Benzyloxy-, Hydroxy-, aber vorzugsweise einer Alkoxygruppe, wie einer Methoxygruppe, substituiert sein, insbesondere mit einer ähnlichen oder identischen Alkoxysubstitution an einer oder vorteilhafterweise beiden benachbarten Stellungen am Phenylring. Als andere Möglichkeit kann eine Alkoxy-, z. B. Methoxysubstitution, in derartigen Stellungen mit einer Alkyl-, z. B.
Methylsubstitution, in o-Stellung der Phenylgruppe kombiniert sein.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (V) besteht nun darin, dass der entsprechende Benzaldehyd der Formel
EMI3.3
mit einem ss-Anilinpropionitril der Formel
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
in welchen Formeln R 1 bis RS die obige Bedeutung haben, umgesetzt wird.
Vorzugsweise wird die Reaktion in einem polaren, protischen Lösungsmittel, das mit den Reaktanten vertäglich ist und diese löst, in Anwesenheit einer Base durchgeführt. Zweckmässigerweise kann für diesen Zweck einAlkanolverwendetwerdenund die Reaktion wird wünschenswerterweise bei erhöhten Temperaturen, wie zwischen 40 und 80 C, durchgeführt. Das bevorzugte Alkanol ist Methanol, insbesondere wenn der Reaktant Benzaldehyd mit einer oder mehreren Methoxygruppen substituiert ist, da es möglich ist, dass ein Austausch zwischen dem Lösungsmittel und den Substituenten stattfindet.
Es sind wieder die Basen verwendbar, die mit Bezug auf die andern Herstellungsverfahren angeführt wurden, und diese können in einer Menge von mehr als 1 Möläquivalent, berechnet auf den Aldehyd, verwendet werden, insbesondere wenn die Reaktion im unteren Bereich der angegebenen Temperaturen durchgeführt wird.
Es sei erwähnt, dass die Reaktion von Guanidin mit ss-Anilin-ct-benzylacrylnitrilen im allgemeinen merklich schneller vor sich geht als mit andern ss-Aminoderivaten, wie sie durch die Formel (V) definiert sind.
Das ss-Anilinzwischenprodukt kann überdies leicht hergestellt werden, ohne dass durch analytische Standardmethoden irgendein"Benzal"-Isomeres entdeckt werden kann, und es kann weiter zu 2, 4-Diamino-5-benzylpyrimidinen in einer sehr hohen Ausbeute verarbeitet werden, wobei keine oder nur geringe polymerbildung stattfindet. Es ist sehr bemerkenswert, dass die Reaktion mit Guanidin leicht unter milden Bedingungen bewirkt wird und dass sowohl die Herstellung des Zwischenproduktes als auch die weitere Verarbeitung innerhalb von Stunden beendet werden kann, und nicht Wochen dauert.
Beim erfindungsgemässen Verfahren ist es besonders bevorzugt, wenn die Phenylgruppe eine 3, 4-Dimeth- oxy-, 3, 4, 5-Trimethoxy-oder 2-Methyl-4, 5-dimethoxygruppe ist, da daraus besonders wertvolle 5-Benzylpyrimidinverbindungen (Diaveridin, Trimethoprim oder Ormethoprim) hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass sie jedoch hierauf beschränkt sein soll.
EMI4.2
Eiswasser gegossen und das erhaltene dicke Öl wurde durch Dekantieren gesammelt und gewaschen. Durch Um- kristallisieren aus Äthanol wurden 42 g kristallines B-Anilin- ex-3, 4, 5 -trimethoxybenzylacrylnitril erhalten (nach Waschen mit Äthanol und Pentan).
Beispiel 2: 41,5 g3,4Dimethoxybenzaldehyd, 38,5g ss-Anilinpropionitril, 40 g Natriummethoxyd und 200 ml Methanol wurden 3 h lang unter Rückfluss umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum abgedampft und die erhaltene Paste wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei 55 g 8-Anilin-a-3, 4-dimethoxy- benzylacrylnitril erhalten wurden, Fp. 153 bis 1540C (umkristallisiert aus Äthanol).
EMI4.3
gehalten.
Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, Wasser wurde bis zur bleibenden Trübung zugesetzt, Kei- me von ss-Anilin-a-3, 4, 5-trimethoxybenzylacrylnitril wurden zugesetzt und die Mischung wurde bei 250C gerührt, bis dieAusfällung reichlich war. Weitere 400 ml Wasser wurden zugesetzt und das Produkt durch Filtrieren gesammelt und in 600 ml Eiswasser wieder aufgeschlämmt. Die Gewinnungs-und Wiederaufschlämmungsver- fahren wurden wiederholt, wobei320 ml kaltes (,.., 50G) denaturiertes Äthanol verwendet wurden und schliesslich wurde kristallines B-Anilin-ex-3, 4, 5-trimethoxybenzylacrylnitril gesammelt, mit 40 ml kaltem denaturiertem Äthanolund 100 ml Hexan gewaschen.
Gewicht 115 g (98go rein durch U. -Prüfung), Fp. 132 bis 1330C (umkristallisiert aus Methanol).
B eispi el 4 : 49 g 3, 4, 5-Trimethoxybenzaldehyd, 40 g ss-Anilinpropionitril und 85 ml Dimethylsulfoxyd wurdenauf1300C erhitzt und eine Lösung von 2, 5 g Kaliumhydroxyd in 12, 5 ml Methanol wurde während eines Zeitraumes von 35 min zugesetzt. Die Temperatur der Reaktion wurde weitere 30 min bei 132 bis 1330C gehalten. Dann wurde die Reaktionsmischung wie in Beispiel 3 behandelt, wobei B-Anilin-ex-3, 4, 5-trimethoxy- benzylacrylnitril in Form eines kristallinen Feststoffes erhalten wurde. Gewicht 57 g.
EMI4.4
<Desc/Clms Page number 5>
in tert.-Butanol (491 ml, 0, 6 Mol) während eines Zeitraumes von etwa 10 min bei weiterem Abkühlen zugesetzt, so dass die Endtemperatur etwa 300C betrug.
Die Reaktionstemperatur wurde auf 400C erhöht und 1 hhie- bei gehalten. Tertiäres Butanol wurde unter Verwendung von Vakuum abgezogen, bis die Endtemperatur 550C betrug. Der Rückstand wurde auf 300C abgekühlt und 100 ml Wasser und 50 ml denaturiertes Äthanol zugesetzt.
Die Mischung wurde angeimpft und nach offensichtlicher Kristallisation wurden weitere 500 ml Eis und Wasser und 75 ml denaturiertes Äthanol zugesetzt. Die Endtemperatur der Mischung betrug 5 bis 100C. Das kristalline 6-3, 4, 5-Trimethoxybenzyl- ss-anilinacrylnitrilwurde gesammelt und mit kaltem Wasser/denaturiertem Äthanol (85 : 15,600 ml) gewaschen. Gewicht 181, 7 g (940/0 rein durch U. V.-Prüfung).
EMI5.1
wicht 99 g (615lu), Fp. 153 bis 1540C (umkristallisiert aus denaturiertem Äthanol).
Beispiel 7 : 45g Piperonaldehyd, 52 g ss-Anilinpropiontril und 96 ml Dimethylsulfoxyd wurden miteinander auf 1200C erhitzt und eine Lösung von 2, 5 g Natriummethoxyd in 12 ml Methanol wurde während eines Zeitraumes von 5 min zugesetzt.
Die Temperatur wurde 1 h lang bei 115 bis 1200C gehalten und dann die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen. Der erhaltene Gummi wurde durch Dekantieren gesammelt und ähnlich mit 2 x 100 ml Wasser gewaschen. 100 ml Methanol wurden zugesetzt und die Mischung erhitzt, bis sie vollständig gelöst war. Bei Ab- kühlen auf 5 C wurde ss-Anilin-α-piperonylacrylnitril als kristalliner Feststoff erhalten, der gesammelt und mit kaltemMethanol, Äther und Pentan gewaschen wurde. Gewicht 45 g, Fp. 150, 5 bis 1510C (umkristallisiert aus Methanol).
EMI5.2
bis 154 C.
Beispiel 9 : 5, 4g Natriummethoxyd in 50 ml tert.-Butanol wurden langsam mit einer Lösung von 20 g 3, 4, 5-Trimethoxybenzaldehyd und 17,5 g ss-(p-Methylanilin)-propionitril in 50 ml Dimethylsulfoxyd behan-
EMI5.3
nitril an Stelle von ss- (p-Methylanilin)-propionitril verwendet wurden. Gewicht des umkristallisierten ss- (p- - Chloranilin) -a-3, 4, 5-trimethoxybenzylacrylnitrils = 24 g, Fp. 172 bis 1730C (umkristallisiert aus Methanol).
Beispiel 11 : Das Verfahren nach Beispiel 9 wurde wiederholt, wobei19, 5g ss- (p-Methoxyanilin) - - propionitril an Stelle von ss- (p-Methylanilin)-propionitril verwendet wurden. Gewicht des umkristallisierten ss- (p-Methoxyanilin)-a-3, 4, 5-trimethoxybenzylacrylnitrils = 11 g, Fp. 125 bis 126 C (umkristallisiert aus Methanol).
Beispiel12 :18g2-Methyl-4,5-dimethoxybenzaldehyd,35mlDimethylsulfoxyd,1,0gNatriummethoxyd und ss-Anilinpropionitril wurden zusammen 1 1/2 h lang auf 950C erhitzt. Dann wurde die Mischung in 150 g Eiswasser gegossen und der erhaltene Feststoff durch Dekantieren gesammelt. Das Rohprodukt wurde aus 100 ml Methanol umkristallisiert und das erhaltene ss-Anilin-α-(2-methyl-4,5-dimethoxybenzyl)-acryl- nitrilwurdegesammeltundmit Methanol und Hexan gewaschen. Gewicht 19 g, Fp. 117 bis 1190C (umkristallisiert aus Äthanol/Methanol).
EMI5.4
hitzt und 1 1/2 h lang bei dieser Temperatur gehalten. Die Reaktionsmischung wurde in 500 ml Eiswasser gegossen und der erhaltene Feststoff durch Dekantieren gesammelt und gewaschen.
Das Rohprodukt wurde in kaltem Äthanol aufgeschlämmt, wobei B-Anilin-a- (p-benzyloxybenzyl)-acrylnitril erhalten wurde. Gewicht 27 g.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.