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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer Klasse von stabilen a-Benzylacryl- nitrilen, welche von besonderem Wert bei der Verwendung in verbesserten Verfahren zur Herstellung von 5-Benzylpyrimidinen sind.
2, 4-Diamino-5-benzylpyrimidine besitzen sowohl eine Aktivität gegen Malaria als auch eine antibakterielle Wirksamkeit (J. Am. Chem. Soc. 73 [1951], S. 3758). Eine maximale antibakterielle Wirksamkeit wird unter den Derivaten gefunden, die elektronenabgebende Substituenten im Benzolkern tragen und in der sechsten Stellung des Pyrimidinrestes unsubstituiertsind. 2, 4-Diamino-5- (3', 4', 5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidinoder Trimethoprim (USA-Patentschrift Nr. 2, 909, 522) weist ein mässig breites antibakterielles Spektrum auf, das viele grampositive Arten einschliesst, ist jedoch auch gegen Arten des Stammes Proteus aktiv.
Allgemein ist es mit andern 2, 4-Diaminopyrimidinen ein Aufbaustoff von Fol- und Folins uren in Mikroorganismen, die diese Nährstoffe benötigen, und es zeigte sich, dass es Dihydrofolat-Reduktase in Streptococcus faecalis hemmt. Eint. starke potenzierende Wirkung wird beobachtet, wenn die Droge in Verbindung mit Sulfonamiden verabreicht wird, dies als Folge der dann eintretenden Blockade der Biosynthese, die von Grund auf zu den Coenzymen F führt.
Diese Potenzierung kann sowohl in vitro als auch durch experimentelle Infektionen von Mäusen mit Staphylococcus und Proteus-Arten demonstriert werden. 2, 4-Diamino-5-benzylpyrimidine, die Trimethoprim und 2, 4-Diamino-5- (3', 4' -dimethoxybenzyl)-pyrimidin oder Diaveridin (USA-Patentschrift Nr. 2,658, 897) einschliessen, könnenineinerDosisvonlbisSOmg/kg/Tagoralverabreichtwerden. Vorzugsweise werden diese Verbindungen in Tablettenform einem zu behandelnden Säugetier verabreicht, und Trimethoprim kann vorteilhafterweise mit Sulfamethoxazol gegen bestimmte Infektionen der Atmungsorgane kombiniert werden.
Ein weiteres Beispiel dieser Klasse ist 2, 4-Diamino-5- (2'-methyl-4', 5'-dimethoxybenzyl)-pyrimidin (Ormethoprim), das antibakterielle Aktivität zeigte und auch coccidiostatische Eigenschaften aufweist, wenn es mit Sulfadimethoxin kombiniert wird.
Vor einigen Jahren wurde eine neue Art zur Herstellung von 2, 4-Diamino-5-benzylpyrimidinen entwickelt (s. Stenbuck, Baltzly und Hood, J. Org. Chem. 28 [1963], S. 1983, und brit. Patentschrift Nr. 957, 797). Dieses Verfahren umfasst folgende Schritte :
1. Kondensieren eines aromatischen Aldehyds mit einem ss-substituierten Propionitril in Anwesenheit so- wohl eines Alkohols als Lösungsmittel als auch einer starken Base zu einer Mischung von Isomeren der
Formeln
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deten Alkohol, darstellen ; und 2. Umsetzung entweder des reinen"Benzal"-Isomeren (Ia) oder einer Mischung von"Benzal"-und"Ben- zyl"-Isomeren (la) bzw. (Ib) mit Guanidin zu einem 5-Benzylpyrimidin der Formel
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ner Form isoliert werden.
Es wurde angenommen, dass die beiden Isomeren im Gleichgewicht miteinander sind, wenn sie unter alkalischen Bedingungen hergestellt und weiter mit Guanidin, wie oben angegeben, umgesetzt werden, es war jedoch nicht klar festgelegt, welches der Isomeren in erster Linie den zweiten Schritt beeinflusste.
Unglücklicherweise gab es auch viele Beweise von Verlusten infolge der Bildung von Polymeren und ge- färbten Verunreinigungen, insbesondere in Fällen, wo der Phenylring der Isomeren in p-Stellung unsubstituiert war.
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produkten und Verunreinigungen wurden von verschiedenen Forschern andere Methoden untersucht. Beispielsweise wird in der Literatur ein Verfahren beschrieben, bei welchem a) Acetylthymin mit N-Bromsuccinimid zu Acetylbromthymin umgesetzt, b) das Produkt mit einem substituierten Benzol kondensiert, c) das Produkt mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt und d) das Halogenderivat aminiert wird.
Dieses Verfahren leidet jedoch unter dem Nachteil, dass Acetylbromthymin teuer herzustellen ist, die Kondensation mit der Benzolverbindung das weitere Zwischenprodukt nicht in einer grossen Ausbeute liefert und der letzte Verfahrensschritt einen Arbeitsvorgang unter Druck erfordert, was gewöhnlich einen Gleichgewichtszustand mit dementsprechend geringen Ausbeuten zur Folge hat. Das Verfahren erfordert insgesamt vier Stufen, um das Endprodukt zu erhalten, und keine Stufe ist besonders vorteilhaft.
Nachfolgende Entwicklungen zeigten, dass die Polymerbildung, die bei Arbeitsweise nach dem in der brit. PatentschriftNr. 957, 797 beschriebenen Verfahren erzielt wird, im Falle von ssAlkoxyderivaten der Verbindungen (la) und (Ib) verhindert oder vermindert werden kann, indem die äthylenisch Doppelbindung mit überschüssigem Alkoxyd in Alkohol vorübergehend gesättigt wird. Dadurch wird das entsprechende Acetal der Formel (II) erhalten, beispielsweise gemäss der folgenden Reaktion :
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Zwischenprodukt kann daher mit dem Guanidin reagieren, wobei das gewünschte 5-Benzylpyrimidin erhalten wird.
Acetale der Formel (II) können auch durch Kondensation des entsprechenden aromatischen Aldehyds mit einem 3, 3-Dialkoxypropionitril und, vorzugsweise katalytische, Reduktion des Zwischenprodukts 3, 3-Dialk- oxy-2-benzalpropionitril hergestellt werden.
Die oberwähnte brit. Patentschrift Nr. 957, 797 beschreibt auch (Beispiel 14) die Reaktion von Veratraldehyd mit ss-Dimethylaminopropionitril in Anwesenheit von Natrium in Äthanol, wobei eine Mischung von ss-Dimethylaminoveratralnitril (III) und ss-Äthoxyveratralnitril (IV) in piger Ausbeute erhalten wird.
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In diesem Beispiel wird ausgeführt, dass diese Mischung danach mit Guanidin zum 2, 4-Diamino-5- (3', 4'-di- methoxybenzyl)-pyrimidin cyclisiert wird. Es sei bemerkt, dass sowohl die Verbindungen (III) als auch (IV) "Benzal"-Derivate sind.
Es wurde nun gefunden, dass N-substituierte ss-Amino-ct-benzylacrylnitrile der Konfiguration der Formel
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peridino-, N-Alkylanilino-, Piperazino- oder Morpholinogruppe ist, bemerkenswert leicht unter einer Vielzahl von Bedingungen hergestellt werden können und dass die so erhaltenen Produkte nicht nur im wesentlichen frei von Verunreinigungen mit dem entsprechenden"Benzal"-Isomeren sind, sondern eine unerwartete Stabilität und Fähigkeit besitzen, ihre Konfiguration beizubehalten, und dennoch unter einer Vielzahl von Reaktionsbedingungen auch eine hohe Reaktivität besitzen. Die"Benzyl"-Konfiguration dieser Verbindungen zeigt keine oder nur eine geringe Tendenz, in die "Benzal"-Form zu isomerisieren, welche nach der brit.
Patentschrift Nr. 957, 797 hergestellt und in dieser beschrieben wird. Weiterhin sind die ss-Amino-α-benzylacrylnitrile chemisch reaktiv und können vorteilhafterweise in Benzylpyrimidine oder andere Benzylderivate übergeführt werden, die vorzugsweise für die Herstellung von Benzylpyrimidinen oder andern heterocyclischen Ringsystemen verwendet werden können.
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gungen mit dem ss-Amino- < x-benzylidenpropionitrilisomeren sind.
Insbesondere beträgt die Verunreinigung mit dem "Benzal"-Isomeren gewöhnlich im wesentlichen weniger als 10%. bezogen auf die Menge der Verbindung der Formel (V), vorzugsweise weniger als 5 oder noch besser weniger als 2%. Gewöhnlich liefern die besten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (V) das Produkt mit weniger als 0,5cl Verunreinigungen, und häufig kann durch analytische Methoden überhaupt kein Benzalisomeres festgestellt werden, welche Methoden sogar auf einen so niedrigen Zusatz wie 0. 330/0 empfindlich sind.
Anderseits wurde beobachtet, dass eine Verunreinigung von 100/0 oder mehr die Ausbeute und Qualität des Endbenzylpyrimidins nachteilig beeinflusst, und das Auftreten von purpurner oder gelber Verfärbung kann die Schwierigkeiten verschlimmern, insbesondere Isolation in reiner Form, was ein wesentliches Erfordernis ist, wenn das Produkt klinisch verwendet werden soll, da dafür viele weitschweifige, zeitraubende und demgemäss teure Reinigungsschritte erforderlich sind.
Die ss- Aminogruppe NR5R6 ist eine aliphatische, heterocyclische oder aromatische Aminogruppe und kann für R5 und R6 nur ein Wasserstoffatom aufweisen. Allgemein kann gesagt werden, dass als freies Amin HNR5R6 vorzugsweise einen pKa-Wert von nicht weniger als 0, vorzugsweise nicht höher als etwa 6, aufweist.
Die Gruppe NRR ist eine sekundäre Aminogruppe, z. B. eine Monoalkylamino-, Benzylamino- oder Naph- thylamino-, vorzugsweise eine ss-Naphthylaminogruppe ; oder sie kann eine tertiäre Aminogruppe, z. B. eine
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serstoff-oder ein Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy- oder Benzyloxygruppe dar, oder Ra und le können miteinander eine Methylendioxygruppe sein, wenn sowohl RI als auch R2 Wasserstoffatome sind.
In der Formel (V) kann jede Alkyl- oder Alkoxygruppe in den Substituenten 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, z. B. können sie Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppen einschliesslich der normalen, iso- oder tert. verzweigten Formen, und entsprechende Alkoxygruppen sein. Jedes Haloatom kann ein Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatom sein. Vorzugsweise enthält diese gesamte Gruppe NRR ? nicht mehr als 12 Kohlenstoffatome. Insbesondere kann die p-Stellung der Phenylgruppe mit einer Benzyloxy. Hydroxy, aber vorzugsweise einer Alkoxygruppe, wie einer Methoxygruppe, substituiert sein, insbesondere mit einer ähnlichen oder identischen Alkoxysubstitution an einer oder vorteilhafterweise beiden benachbarten Stellungen am Phenylring. Als andere Möglichkeit kann eine Alkoxy-, z.
B. Methoxysubstitution, in derartigen Stellungen mit einer Alkyl-, z. B.
Methylsubstitution, in o-Stellung der Phenylgruppe kombiniert sein.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (V) besteht nun darin, dass ein ss-Alkoxy-α-benzylidenpropionitril der Formel
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bzw.
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mit mehr als einem Äquivalent des primären Amins oder sekundären Amins der Formel
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in welchen Formeln R1 bis R6 die obige Bedeutung haben und Alk eine Alkylgruppe bedeutet, in Anwesenheit einer Base, wie einem Alkoxyd, z. B. Methoxyd in einem Alkanol, wie z. B. Methanol, umgesetzt wird.
Geeignete Basen sind wieder jene, die für die andern Verfahren angegeben wurden. Vorzugsweise ist die
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zylacrylnitril übergeführt werden.
Beim erfindungsgemässen Verfahren ist es besonders bevorzugt, wenn die Phenylgruppe eine 3, 4-Dimeth- oxy-, 3, 4, 5-Trimethoxy- oder 2-Methyl-4, 5-dimethoxygruppe ist, da daraus besonders wertvolle 5-Benzylpyrimidinverbindungen (Diaveridin, Trimethoprim oder Ormethoprim) hiefür hergestellt werden.
Das folgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern, ohne dass sie jedoch hierauf beschränkt sein soll.
Beispiel : 53 g ss-Methoxy-a-3, 4, 5-trimethoxybenzylidenpropionitril, erhalten nach dem in der brit.
Patentschrift Ni. 957. 797 beschriebenen Verfahren, 100 ml Morpholin, 14 g Natriummethoxyd und 53 ml Methanol wurden zusammen 15 min lang auf 900C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand in Eiswasser gegossen. Das abgeschiedene dicke Öl wurde durch. Dekantieren gesammelt und gewaschen und bei Behandeln mit Äther wurden 53 g kristallines ss-Morpholin-a-3, 4, 5- trimethoxybenzylacryl- nitril erhalten.
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