AT240843B - Verfahren zur Herstellung von basischen Phenylacetonitrilderivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von basischen Phenylacetonitrilderivaten 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines antitussiv wirksamen Benzylcyanidderivates. 



   Es ist bereits bekannt (deutsche Patentschrift Nr. 964499 und deutsche Auslegeschrift 1036 860), dass man Verbindungen der allgemeinen Formeln 
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 erhält, in denen Am Dialkylaminogruppen bedeuten, indem man a-Isopropyl-phenylacetonitril entweder mit   l-Dialkylamino-2-chlorpropan   zu I oder mit   2-Dialkylamino-l-chlorpropan   zu II umsetzt. In beiden Fällen wird in siedendem Benzol mit Natriumamid als Kondensationsmittel gearbeitet. Während die Verbindungen vom Typ I eine ausgeprägte analgetische Eigenschaft und zusätzlich eine spasmolytische Komponente aufweisen, zeigen die Verbindungen vom Typ II, insbesondere wenn Am für eine Dimethylaminogruppe steht, eine ausgeprägte hustenhemmende Wirkung sowohl bei oraler als auch bei intravenöser Verabreichung. 



   Die gleichen Verbindungen werden auch erhalten, wenn man   a-[1-Dialkylaminopropyl- (2) ]-phenyl-   acetonitril bzw.    < x-C2-Dialkylaminopropyl- (l)]-phenylacetonitril   in siedendem Benzol in Gegenwart von Natriumamid mit Isopropylhalogeniden zur Reaktion bringt. 



   Nach andern Angaben (belgische Patentschrift Nr. 547. 683) entsteht aus   a-Isopropyl-phenylacetoni-   tril und   2-Dimethylamino-l-chlorpropan   ein Gemisch zweier strukturisomerer Nitrile, dem aber (nach der deutschen Patentschrift Nr. 1036 860) keine hustenhemmende Wirkung zukommen soll. 



   Der Nachteil der bisherigen Verfahren zur Herstellung der antitussiv wirksamen Verbindung II besteht nun darin, dass das benötigte   l-Chlor-2-dimethylaminopropan   aus   a-Brompropionsäureestern   durch Ersatz des Broms durch Dimethylamin und anschliessende Reduktion über das 2-Dimethylaminopropanol- (1) nur schwierig und mit mässigen Ausbeuten erhalten werden kann. 



   Nach den bekanntgewordenen Verfahren wird bei der Herstellung dieser basischen   ct,     a-Dialkylphe-   nylacetonitrile ferner stets von bereits a-monoalkylierten Phenylacetonitrilen ausgegangen. Diese aber werden in ähnlicher Weise wie die Endprodukte durch Umsetzung von Phenylacetonitril (Benzylcyanid) mit entsprechenden Alkylhalogeniden unter der Einwirkung von Natriumamid als Kondensationsmittel erhalten. 



   Die Erfindung löst einerseits die Aufgabe, dieses antitussiv wirksame basische Phenylacetonitrilderivat der Formel   11   in guten Ausbeuten rein herzustellen unter Verwendung des technisch leicht aus Propy- 

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 lenoxyd und Dimethylamin über das   l-Dimethylamino-propanol- (2)   zugänglichen 1-Dimethylaminc - 2-chlorpropan, mit dessen Hilfe bisher nur die analgetisch wirksamen Verbindungen I bzw. ein Isome rengemisch erhalten werden kante, anderseits gestattet die Erfindung die Gewinnung der gewünschte Verbindungen II in einem technisch vorteilhaften "Eintopfverfahren". 



   Entsprechend der Erfindung wird zunächst das Benzylcyanid in einem indifferenten organischen   Lö   sungsmittel wie Toluol in Gegenwart von etwas mehr als 1 Äquivalent Natriumamid, vorteilhaft 105 b 110 Mol-%, mit einem Überschuss von Isopropylbromid oberhalb   30 C,   vorzugsweise bei 60 C, umge setzt. Das so erhaltene a-Isopropyl-phenylacetonitril kann nun isoliert und wie weiter unten beschrie ben, zu einem basisch substituierten Phenylacetonitrilderivat umgesetzt werden. Es ist jedoch vorteil hafter, auf eine Isolierung des   a-Isopropyl-phenylacetonitrils   zu verzichten und statt dessen aus dem Re aktionsgemisch lediglich den Überschuss an Isopropylbromid zu entfernen.

   Dann wird nach Zugabe vo einem weiteren Äquivalent Natriumamid bei Temperaturen zwischen 30 und   60 C,   vorzugsweise bei   600C   das erhaltene a-Isopropyl-phenylacetonitril mit   l-Dimethylamino-2-chlorpropan   umgesetzt. Man   erhält   
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 gen auf Benzylcyanid, wie man sie erhält, wenn man reines a-Isopropyl-phenylacetonitril mit   1-Di   methylamino-2-chlorpropan umsetzt. Bei der papierchromatographischen Prüfung erwies sich das Pro dukt als weitgehend rein. 



   Die Herstellung der eingesetzten   l-Dialkylamino-2-chlorpropane   erfolgt durch Umsetzung von Pro pylenoxyd mit einem entsprechenden Dialkylamin zum   l-Dialkylaminopropanol- (2),   das mit   SOCl2   zur gewünschten   l-Dialkylamino-2-chlorpropan   reagiert. Dass bei dieser Synthese praktisch nur das eine ba sische Alkylhalogenid entsteht, ist aus der Literatur hinreichend bekannt. So berichten E. M.   SCHULPTE   und   Mitarb., J. A m. Chem. Soc. 69,   188 und 2454   [1947],     70, 48 [1948] ;   BRODE und HILL, J. Am. Chem 
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 isomere basische Alkohol vom Kp 1950C entsteht. Diese beiden Verbindungen isomerisieren sich nicht. 



   Hinsichtlich der daraus mit   SOCl2   herstellbaren salzsauren Dimethylaminopropylchloride sind di, Angaben widerspruchsvoll. BRODE und HILL behaupten, das Salz sei ein Gemisch der Isomeren.   Später,   Bearbeiter haben jedoch übereinstimmend aus den beiden basischen Alkoholen jeweils definierte salz saure. Salze der beiden Dimethylaminopropylchloride erhalten. Hinsichtlich der basischen   Propylchloridl   
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 kehrt. 



   Es kann daher mit Recht angenommen werden, dass das auf diesem Wege hergestellte Dimethylami nopropylchlorid das   l-Dimethylamino-2-chlorpropan   ist. 



   Dass das   l-Dimethylamino-2-chlorpropan   dennoch in der durch die Erfindung beschriebenen Weise reagiert, wird verständlich, wenn man annimmt, dass das   1-Dimethylamino-2-chlorpropan   als Propylen'   - (l, 2)-dimethylimmonium-Ion   in Reaktion tritt. Je nach den Reaktionsbedingungen wird dabei das Pro.   pylen- (l, 2)-dimethylimmonium-Ion   unterschiedlich aufgespalten. 



   Während bei niedrigeren Temperaturen das   Propylen- (l, 2)-dimethylimmonium-Ion   offenbar so auf gespalten wird, dass der grosse Rest des a-Isopropylphenylacetonitrils in der 1-Stellung der Propankett ( 
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 {l, 2) -dimethylimmonium-Ion :Nr. 964499 beschrieben, in die 2-Stellung der Propankette eintritt. 



   Während die Herstellung des Zwischenproduktes   a-Isopropylphenylacetonitril     nach dem herkömmli'   chen Verfahren durch Umsetzung von Phenylacetonitril mit stöchiometrischen Mengen Natriumamid une Isopropylbromid eine destillative Auftrennung des entstehenden Gemisches aus   a-Isopropylphenylaceto'   nitril,   oc,     a-Diisopropylphenylacetonitril   und gegebenenfalls Benzylcyanid erfordert, weil sonst bei dei nachfolgenden Umsetzung mit einem Dialkylaminoalkylchlorid ein Gemisch von fünf verschiedenen, nicht zu trennenden Verbindungen auftritt, ist es bei dem Verfahren entsprechend der Erfindung nur nötig,   da@   im Überschuss verwendete, leicht flüchtige Isopropylbromid zu entfernen. x) J. Chem. Soc.

   London, [1949]   S. 648   und [1951]   S. 1803   

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Da man auf diese Weise nur ein Gemisch bestehend aus   a-Isopropylphenylacetonitril   und a,   a-Diiso-   propylphenylacetonitril erhält, kann nurnoch das   a-Isopropylphenylacetonitril   in der nächsten Reaktionsstufe mit Natriumamid und dem   1-Dialkylamino-2-chlorpropan   zum a-Isopropyl-a-[2-dialkylaminopro-   pyl- (l)]-phenylacetonitril   reagieren, das sich auf Grund seiner basischen Eigenschaften in einfachster Weise mit verdünnter Salzsäure aus der toluolischen Lösung extrahieren lässt. 



   Vergleichende pharmakologische Testungen des nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten basischen Nitrils als Citrat in wässeriger Lösung an mit Allyl-isopropylbarbitursäure narkotisierten Katzen nach der Methodevon Domenjoz (Arch. exp. Path. Pharmak., 215   [1952],   19) ergab volle Gleichwertigkeit mit einer im Handel befindlichen Zubereitung von   a-Isopropyl-a-dimethylaminoisopropyl-   phenylacetonitril   =     : : a-Isopropyl-a-[2-dimethylaminopropyl- (1) ]-phenylacetonitri1   hinsichtlich hustenhemmender Wirkung. 



   Beispiel 1 : 117g   Phenylacetonitrilverdünnt   mit 300 ml trockenem Toluol werden unter Rühren und Kühlen nach und nach mit einer Suspension von 42 g Natriumamid in etwa 150 ml Toluol versetzt, worauf noch 30 min gerührt wird. Darauf lässt man nach und nach 135 g Isopropylbromid verdünnt mit 200 ml trockenem Toluol zufliessen und erhitzt 2 h auf   600C. Nach   Abkühlen wird mit Wasser versetzt, die toluolische Lösung von der wässerigen Schicht abgetrennt, erstere nochmals mit Wasser ausgeschüttelt und dann mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Abtreiben des Toluols im Vakuum wird das   Phenyl-a-iso-   propylacetonitril durch Vakuumdestillation isoliert. 



   159 g   a-Isopropylphenylacetonitril   werden nach. Verdünnen mit 300 ml Toluol unter Kühlung und Rühren mit einer Suspension von 41 g Natriumamid in etwa 150 ml Toluol versetzt und 30 min nachge- 
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 sam zufliessen und erhitzt 2   h auf 60 C.   



   Nach Abkühlen rührt man 250 ml Wasser ein, überführt in ein Trenngefäss, setzt eine Mischung aus 200 ml konz. Salzsäure und 500 ml Wasser zu und trennt nach gutem Durchschütteln die Schichten. Die toluolische Schicht wird nochmals mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt. Aus den vereinigten wässerigsalzsauren Extrakten scheidet man mit starker Natronlauge das basische Nitril als Öl ab, das nach Aufnehmen mit Toluol von der wässerigen Schicht getrennt wird. Die toluolische Lösung wird getrocknet, darauf das Toluol abdestilliert und dann im hohen Vakuum das   a-Isopropyl-a-dimethylaminoisopropyl-   phenylacetonitril =   a-Isopropyl-a-[2-dimethylaminopropyl- (1) ]-phenylacetonitril   destilliert.

   Ausbeute   :   175 g,   d.     s. 71, 51o   der Theorie bezogen, auf   a-Isopropylphenylacetonitril.   Farbloses bis blassgelbes Öl vom Kp 0, 1 mm 108, 5-1100C. 



     Beispiel 2 : 117   g Phenylacetonitril verdünnt mit 300 ml trockenem Toluol werden unter Rühren und Kühlen nach und nach mit einer Suspension von 42 g Natriumamid in etwa 150 ml Toluol versetzt, worauf noch 30 min gerührt wird. Darauf lässt man nach und nach 135 g Isopropylbromid verdünnt mit 200 ml trockenem Toluol zufliessen und erhitzt 2 h auf   60OC,   worauf man den Überschuss des Isopropylbromids mit einem Teil des Toluols im Vakuum abdestilliert.

   Nach erneuter Zugabe von 40 g Natriumamid als Suspension in zirka 150 ml Toluol und 30 min langem Nachrühren lässt man nach und nach 125 g   l-Dimethylamino-2-chlorpropan verdünnt   mit 200 ml trockenem Toluol zufliessen und erhitzt wieder 2 h 
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   : 1677-183 g a-Isopropyl-a-dimethylaminoisopropyl-phenylacetonitril- [2-dimethylaminopropyl- (1) ] -phenylacetonitril.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von basischen Phenylacetonitrilderivaten der allgemeinen Formel EMI3.3 worin Am eine Dialkylaminogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man auf Phenylacetonitril in Gegenwart von mehr als 1 Äquivalent, vorzugsweise von 105 bis 110 Mol-%, Natriumamid in einem indifferenten organischen Lösungsmittel wie Toluol bei 30-60 C, vorzugsweise bei 60 C, etwas mehr als 1 Mol Isopropylbromid einwirken lässt, den Überschuss an Isopropylbromid, vorteilhaft in Va- <Desc/Clms Page number 4> kuum, entfernt und das erhaltene a-Isopropylphenylacetonitril, unmittelbar oder nach seiner Isolierung nach Zugabe von 1 Äquivalent Natriumamid bei 30-60 C, vorzugsweise bei 60 C, mit 1-Dialkylaminc - 2-chlorpropan zur Reaktion bringt.