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Verfahren zur Herstellung von basischen Phenylacetonitrilderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines antitussiv wirksamen Benzylcyanidderivates.
Es ist bereits bekannt (deutsche Patentschrift Nr. 964499 und deutsche Auslegeschrift 1036 860), dass man Verbindungen der allgemeinen Formeln
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erhält, in denen Am Dialkylaminogruppen bedeuten, indem man a-Isopropyl-phenylacetonitril entweder mit l-Dialkylamino-2-chlorpropan zu I oder mit 2-Dialkylamino-l-chlorpropan zu II umsetzt. In beiden Fällen wird in siedendem Benzol mit Natriumamid als Kondensationsmittel gearbeitet. Während die Verbindungen vom Typ I eine ausgeprägte analgetische Eigenschaft und zusätzlich eine spasmolytische Komponente aufweisen, zeigen die Verbindungen vom Typ II, insbesondere wenn Am für eine Dimethylaminogruppe steht, eine ausgeprägte hustenhemmende Wirkung sowohl bei oraler als auch bei intravenöser Verabreichung.
Die gleichen Verbindungen werden auch erhalten, wenn man a-[1-Dialkylaminopropyl- (2) ]-phenyl- acetonitril bzw. < x-C2-Dialkylaminopropyl- (l)]-phenylacetonitril in siedendem Benzol in Gegenwart von Natriumamid mit Isopropylhalogeniden zur Reaktion bringt.
Nach andern Angaben (belgische Patentschrift Nr. 547. 683) entsteht aus a-Isopropyl-phenylacetoni- tril und 2-Dimethylamino-l-chlorpropan ein Gemisch zweier strukturisomerer Nitrile, dem aber (nach der deutschen Patentschrift Nr. 1036 860) keine hustenhemmende Wirkung zukommen soll.
Der Nachteil der bisherigen Verfahren zur Herstellung der antitussiv wirksamen Verbindung II besteht nun darin, dass das benötigte l-Chlor-2-dimethylaminopropan aus a-Brompropionsäureestern durch Ersatz des Broms durch Dimethylamin und anschliessende Reduktion über das 2-Dimethylaminopropanol- (1) nur schwierig und mit mässigen Ausbeuten erhalten werden kann.
Nach den bekanntgewordenen Verfahren wird bei der Herstellung dieser basischen ct, a-Dialkylphe- nylacetonitrile ferner stets von bereits a-monoalkylierten Phenylacetonitrilen ausgegangen. Diese aber werden in ähnlicher Weise wie die Endprodukte durch Umsetzung von Phenylacetonitril (Benzylcyanid) mit entsprechenden Alkylhalogeniden unter der Einwirkung von Natriumamid als Kondensationsmittel erhalten.
Die Erfindung löst einerseits die Aufgabe, dieses antitussiv wirksame basische Phenylacetonitrilderivat der Formel 11 in guten Ausbeuten rein herzustellen unter Verwendung des technisch leicht aus Propy-
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lenoxyd und Dimethylamin über das l-Dimethylamino-propanol- (2) zugänglichen 1-Dimethylaminc - 2-chlorpropan, mit dessen Hilfe bisher nur die analgetisch wirksamen Verbindungen I bzw. ein Isome rengemisch erhalten werden kante, anderseits gestattet die Erfindung die Gewinnung der gewünschte Verbindungen II in einem technisch vorteilhaften "Eintopfverfahren".
Entsprechend der Erfindung wird zunächst das Benzylcyanid in einem indifferenten organischen Lö sungsmittel wie Toluol in Gegenwart von etwas mehr als 1 Äquivalent Natriumamid, vorteilhaft 105 b 110 Mol-%, mit einem Überschuss von Isopropylbromid oberhalb 30 C, vorzugsweise bei 60 C, umge setzt. Das so erhaltene a-Isopropyl-phenylacetonitril kann nun isoliert und wie weiter unten beschrie ben, zu einem basisch substituierten Phenylacetonitrilderivat umgesetzt werden. Es ist jedoch vorteil hafter, auf eine Isolierung des a-Isopropyl-phenylacetonitrils zu verzichten und statt dessen aus dem Re aktionsgemisch lediglich den Überschuss an Isopropylbromid zu entfernen.
Dann wird nach Zugabe vo einem weiteren Äquivalent Natriumamid bei Temperaturen zwischen 30 und 60 C, vorzugsweise bei 600C das erhaltene a-Isopropyl-phenylacetonitril mit l-Dimethylamino-2-chlorpropan umgesetzt. Man erhält
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gen auf Benzylcyanid, wie man sie erhält, wenn man reines a-Isopropyl-phenylacetonitril mit 1-Di methylamino-2-chlorpropan umsetzt. Bei der papierchromatographischen Prüfung erwies sich das Pro dukt als weitgehend rein.
Die Herstellung der eingesetzten l-Dialkylamino-2-chlorpropane erfolgt durch Umsetzung von Pro pylenoxyd mit einem entsprechenden Dialkylamin zum l-Dialkylaminopropanol- (2), das mit SOCl2 zur gewünschten l-Dialkylamino-2-chlorpropan reagiert. Dass bei dieser Synthese praktisch nur das eine ba sische Alkylhalogenid entsteht, ist aus der Literatur hinreichend bekannt. So berichten E. M. SCHULPTE und Mitarb., J. A m. Chem. Soc. 69, 188 und 2454 [1947], 70, 48 [1948] ; BRODE und HILL, J. Am. Chem
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isomere basische Alkohol vom Kp 1950C entsteht. Diese beiden Verbindungen isomerisieren sich nicht.
Hinsichtlich der daraus mit SOCl2 herstellbaren salzsauren Dimethylaminopropylchloride sind di, Angaben widerspruchsvoll. BRODE und HILL behaupten, das Salz sei ein Gemisch der Isomeren. Später, Bearbeiter haben jedoch übereinstimmend aus den beiden basischen Alkoholen jeweils definierte salz saure. Salze der beiden Dimethylaminopropylchloride erhalten. Hinsichtlich der basischen Propylchloridl
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kehrt.
Es kann daher mit Recht angenommen werden, dass das auf diesem Wege hergestellte Dimethylami nopropylchlorid das l-Dimethylamino-2-chlorpropan ist.
Dass das l-Dimethylamino-2-chlorpropan dennoch in der durch die Erfindung beschriebenen Weise reagiert, wird verständlich, wenn man annimmt, dass das 1-Dimethylamino-2-chlorpropan als Propylen' - (l, 2)-dimethylimmonium-Ion in Reaktion tritt. Je nach den Reaktionsbedingungen wird dabei das Pro. pylen- (l, 2)-dimethylimmonium-Ion unterschiedlich aufgespalten.
Während bei niedrigeren Temperaturen das Propylen- (l, 2)-dimethylimmonium-Ion offenbar so auf gespalten wird, dass der grosse Rest des a-Isopropylphenylacetonitrils in der 1-Stellung der Propankett (
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{l, 2) -dimethylimmonium-Ion :Nr. 964499 beschrieben, in die 2-Stellung der Propankette eintritt.
Während die Herstellung des Zwischenproduktes a-Isopropylphenylacetonitril nach dem herkömmli' chen Verfahren durch Umsetzung von Phenylacetonitril mit stöchiometrischen Mengen Natriumamid une Isopropylbromid eine destillative Auftrennung des entstehenden Gemisches aus a-Isopropylphenylaceto' nitril, oc, a-Diisopropylphenylacetonitril und gegebenenfalls Benzylcyanid erfordert, weil sonst bei dei nachfolgenden Umsetzung mit einem Dialkylaminoalkylchlorid ein Gemisch von fünf verschiedenen, nicht zu trennenden Verbindungen auftritt, ist es bei dem Verfahren entsprechend der Erfindung nur nötig, da@ im Überschuss verwendete, leicht flüchtige Isopropylbromid zu entfernen. x) J. Chem. Soc.
London, [1949] S. 648 und [1951] S. 1803
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Da man auf diese Weise nur ein Gemisch bestehend aus a-Isopropylphenylacetonitril und a, a-Diiso- propylphenylacetonitril erhält, kann nurnoch das a-Isopropylphenylacetonitril in der nächsten Reaktionsstufe mit Natriumamid und dem 1-Dialkylamino-2-chlorpropan zum a-Isopropyl-a-[2-dialkylaminopro- pyl- (l)]-phenylacetonitril reagieren, das sich auf Grund seiner basischen Eigenschaften in einfachster Weise mit verdünnter Salzsäure aus der toluolischen Lösung extrahieren lässt.
Vergleichende pharmakologische Testungen des nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten basischen Nitrils als Citrat in wässeriger Lösung an mit Allyl-isopropylbarbitursäure narkotisierten Katzen nach der Methodevon Domenjoz (Arch. exp. Path. Pharmak., 215 [1952], 19) ergab volle Gleichwertigkeit mit einer im Handel befindlichen Zubereitung von a-Isopropyl-a-dimethylaminoisopropyl- phenylacetonitril = : : a-Isopropyl-a-[2-dimethylaminopropyl- (1) ]-phenylacetonitri1 hinsichtlich hustenhemmender Wirkung.
Beispiel 1 : 117g Phenylacetonitrilverdünnt mit 300 ml trockenem Toluol werden unter Rühren und Kühlen nach und nach mit einer Suspension von 42 g Natriumamid in etwa 150 ml Toluol versetzt, worauf noch 30 min gerührt wird. Darauf lässt man nach und nach 135 g Isopropylbromid verdünnt mit 200 ml trockenem Toluol zufliessen und erhitzt 2 h auf 600C. Nach Abkühlen wird mit Wasser versetzt, die toluolische Lösung von der wässerigen Schicht abgetrennt, erstere nochmals mit Wasser ausgeschüttelt und dann mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Abtreiben des Toluols im Vakuum wird das Phenyl-a-iso- propylacetonitril durch Vakuumdestillation isoliert.
159 g a-Isopropylphenylacetonitril werden nach. Verdünnen mit 300 ml Toluol unter Kühlung und Rühren mit einer Suspension von 41 g Natriumamid in etwa 150 ml Toluol versetzt und 30 min nachge-
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sam zufliessen und erhitzt 2 h auf 60 C.
Nach Abkühlen rührt man 250 ml Wasser ein, überführt in ein Trenngefäss, setzt eine Mischung aus 200 ml konz. Salzsäure und 500 ml Wasser zu und trennt nach gutem Durchschütteln die Schichten. Die toluolische Schicht wird nochmals mit verdünnter Salzsäure ausgeschüttelt. Aus den vereinigten wässerigsalzsauren Extrakten scheidet man mit starker Natronlauge das basische Nitril als Öl ab, das nach Aufnehmen mit Toluol von der wässerigen Schicht getrennt wird. Die toluolische Lösung wird getrocknet, darauf das Toluol abdestilliert und dann im hohen Vakuum das a-Isopropyl-a-dimethylaminoisopropyl- phenylacetonitril = a-Isopropyl-a-[2-dimethylaminopropyl- (1) ]-phenylacetonitril destilliert.
Ausbeute : 175 g, d. s. 71, 51o der Theorie bezogen, auf a-Isopropylphenylacetonitril. Farbloses bis blassgelbes Öl vom Kp 0, 1 mm 108, 5-1100C.
Beispiel 2 : 117 g Phenylacetonitril verdünnt mit 300 ml trockenem Toluol werden unter Rühren und Kühlen nach und nach mit einer Suspension von 42 g Natriumamid in etwa 150 ml Toluol versetzt, worauf noch 30 min gerührt wird. Darauf lässt man nach und nach 135 g Isopropylbromid verdünnt mit 200 ml trockenem Toluol zufliessen und erhitzt 2 h auf 60OC, worauf man den Überschuss des Isopropylbromids mit einem Teil des Toluols im Vakuum abdestilliert.
Nach erneuter Zugabe von 40 g Natriumamid als Suspension in zirka 150 ml Toluol und 30 min langem Nachrühren lässt man nach und nach 125 g l-Dimethylamino-2-chlorpropan verdünnt mit 200 ml trockenem Toluol zufliessen und erhitzt wieder 2 h
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: 1677-183 g a-Isopropyl-a-dimethylaminoisopropyl-phenylacetonitril- [2-dimethylaminopropyl- (1) ] -phenylacetonitril.