DE1545966B - Verfahren zur Herstellung von Benzylpyrimidinen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzylpyrimidinen der allgemeinen Formel

NH,

in der R₁ ein Chloratom, eine Methoxygruppe oder vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R₂ ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methoxygruppe und R₃ und R₄ eine niedere Alkoxygruppe bedeuten.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂ — HC

in der R und R' niedere Alkylgruppen darstellen, mit Guanidin kondensiert.

Diese Kondensation erfolgt nahezu quantitativ. Unter niederen Alkoxygruppen sind Gruppen mit geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen zu verstehen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Hexyl- oder Heptylgruppe. Halogen steht für Chlor, Brom oder Fluor.

Die beim erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II werden nach dem folgenden Reaktionsschema, in dem R und R' vorzugsweise Methylgruppen bedeuten, erhalten.

ίο Gemäß diesem Schema wird zuerst ein Aldehyd der allgemeinen Formel III mit einem /9-Niederalkoxypropionitril der allgemeinen Formel IV in Gegenwart eines niederen Alkalialkoxyds, wie Natriummethoxyd oder Kaliumäthoxyd, und eines niederen Alkanols der 15 Formel ROH, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, umgesetzt. Die Reaktionstemperatur ist nicht entscheidend, sie liegt jedoch im allgemeinen zwischen 60 und 140⁰C. Hierbei wird eine Verbindung der allge-OR meinen Formel V erhalten. Dieselbe wird durch Be-

/ 20 handlung mit dem Alkanol ROH in Gegenwart eines

HC niederen Alkalialkoxyds unter wasserfreien Bedin-

^/ \ gungen in die Verbindung der Formel II umgewan-

OR' II delt. Auch hier sind Reaktionstemperaturen von etwa

_K 60 bis etwa 140⁰C geeignet.

CN 25 Die Aldehyde der allgemeinen Formel III sind

größtenteils bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden z. B. nach der Vilsmeyer-Reaktion (Methoden der organischen Chemie [Houben — W e y 1, 1954] Bd.: Sauerstoffverbindungen II, Teil 1, S. 29), oder nach Rosenmund (Organic Synthesis, I. C, S. 1332) hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I sind antibakteriell wirksam und neben der oralen besonders für lokale Anwendungen geeignet. Sie können mit antibakteriell wirksamen Sulfonamiden kombiniert werden.

Beispiel 1

31,5 g S^S-Trimethoxy^'-cyano-dihydrozirntaldehyd-dimethylacetal werden mit 200 ml einer methanolischen Guanidinlösung (0,250 Mol Guanidin) 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Methanol wird unter Rühren vollständig abdestilliert, wobei der Rückstand zu einer gelblichen Kristallmasse erstarrt. Der Rückstand wird nach Abkühlen in 100 ml Wasser aufgeschlämmt, abfiltriert und getrocknet und liefert 28 g2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin, Schmelzpunkt 199 bis 200⁰C.

20 g des vorstehenden, gelblichverfarbten Produktes werden bei 6O⁰C unter Rühren zu 30 ml 3n-Schwefelsäure gegeben. Die Lösung wird unter Rühren auf 5 bis 10°C abgekühlt, das Kristallisat abfiltriert und 2mal mit je 10 ml kalter 3 η-Schwefelsäure gewaschen. Aus dem Filtrat werden 1,3 g verfärbtes Material vom Schmelzpunkt 195 bis 196° C erhalten, das weiteren Reinigungsansätzen zugesetzt werden kann. Das kristallisierte Sulfat wird in 200 ml heißem Wasser gelöst, die Lösung wird heiß mit Kohle behandelt, und das Produkt wird durch Zusatz einer Lösung von 20 g Natriumhydroxyd in 40 ml Wasser unter Kühlen ausgefällt. Man erhält 17,5 g weißes 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyD-pyrimidin vom Schmelzpunkt 200 bis 201⁰C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3,4,5-Tri-

R'OH methoxy -T- cyano - dihydrozimtaldehyd - dimethyl-

niederes 65 acetal wird wie folgt erhalten:

Alkalialkoxyd Die aus 6 g Natrium und 300 ml Methanol erhaltene

wasserfrei Lösung wird mit 47,5 g ß-Methoxypropionitril und

98 g 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd versetzt. Das Reak-

CHO + N = C-CH₂CH₇OR

IV

ROH

niederes
Alkalialkoxyd

CH₂OR

IO

tionsgemisch wird 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt, darauf gekühlt und mit 150 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde unter Rühren bei 5 bis 10⁰C der Kristallisation überlassen, darauf filtriert und mit 60%igem eiskaltem Methanol gewaschen. Das bei 78 bis 80° C schmelzende lufttrockene Rohmaterial wird ohne weitere Reinigung verwendet. Ausbeute 92 g.

Eine Lösung von 19 g Natrium in 300 ml Methanol wird mit 106 g 3,4,5-Trimethoxy-2'-methoxyzimtsäurenitril 24 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Lösung wird in 1 1 Wasser gegossen und wiederholt mit Benzol extrahiert. Die vereinigten benzolischen Extrakte (500 bis 700 ml) werden 3mal mit 500 ml Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand gibt bei Vakuumdestillation 83 g 3,4,5-Trimethoxy- 2' - cyano - dihydr ozimt aldehyd - dimethylacetal, Siedepunkt 215 bis 225°C/11 Torr, n% = 1,5230 als klares, viskoses öl, das beim Stehen kristallisiert. Das aus Methanol umkristallisierte Präparat schmilzt bei 69 bis 70°C, n² ₀ ⁵ = 1,5190.

Beispiel 2

26,5 g 3,4-Dimethoxy-2'-cyano-dihydrozimtaldehyd-dimethylacetal werden mit 250 ml 1 n-methanolischer Guanidinlösung 2 Stunden gekocht. Das Lösungsmittel wird dann innerhalb 2 Stunden vollständig abdestilliert. Der kristalline Rückstand wird in 100 ml Wasser aufgeschlämmt, filtriert und mit wenig Alkohol und Äther gewaschen. Man erhält 24,5 g 2,4-Diamino-5-(3',4'-dimethoxybenzyl)-pyrimidin, Schmelzpunkt 233° C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3,4-Dimethoxy - 2' - cyano - dihydrozimtaldehyd - dimethylacetal wird wie folgt erhalten: 166 g Veratrumaldehyd und 95 g Methoxypropionitril werden in einer methanolischen Natriummethylatlösung (11 g Natrium in 400 ml absolutem Methanol) 4 Stunden unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird durch Kühlen auf 0°C und Animpfen kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert und mit eiskaltem 60%igem Methanol gewaschen. Man erhält 147 g lufttrockenes 3,4-Dimethoxy - 2' - methoxymethyl - zimtsäurenitril. Durch Verdünnung des Filtrats mit Wasser, Extraktion mit Benzol und Vakuumdestillation wird eine zweite Fraktion von 35 g erhalten. Das aus Methanol umkristallisierte Produkt schmilzt bei 75° C, η i⁵ = 1,5862.

180 g 3,4-Dimethoxy-2'-methoxymethyl-zimtsäurenitril werden in einer methanolischen Natriummethylatlösung (37 g Natrium in 600 ml absolutem Methanol) 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird in 1,5 1 Wasser gegossen und mit 500 ml Benzol extrahiert. Die benzolischen Extrakte werden wiederholt mit geringe Mengen Essigsäure enthaltendem Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Destillation des Rückstandes bei 205 bis 210⁰C ergibt 152 g 3,4-Dimethoxy-2'-cyano-dihydrozimtaldehyd-dimethylacetal als farbloses öl, das in der Vorlage kristallisiert. Das für Analysenzwecke aus Methanol umkristallisierte Präparat schmilzt bei 50 bis 51° C, U²S = 1,5235,

Beispiel 3

55,8 g 4,5-Dimethoxy-2-methyl-2'-cyanodihydrozimtaldehyd-dimethylacetal werden mit 250 ml lmolarer methanolischer Guanidinlösung 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann vollständig abdestilliert, der kristalline Rückstand wird in 100 ml Wasser aufgeschlämmt, abfiltriert und mit wenig eiskaltem Alkohol und Äther gewaschen. Man erhält 47 g 2,4-Diamino-5-(4',5'-dimethoxy-2'-methylbenzyl)-pyrimidin, Schmelzpunkt 233° C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4,5-Dimethoxy^-methyW-cyanodihydrozimtaldehyd-dimethylacetal wird wie folgt erhalten: 90 g 4,5-Dimethoxy-2-methylbenzaldehyd und 50 g Methoxypropionitril werden in einer methanolischen Natriummethylatlösung (5,5 g Natrium in 150 ml Methanol) 4 Stunden unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird in 1 1 Wasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Die benzolische Lösung wird mit Wasser gewaschen, eingedampft, und der Rückstand wird bei 200 bis 208° C destilliert. Man erhält 103 g 4,5-Dimethoxy-2-methyl-2'-methoxymethylzimtsäurenitril als gelbliches öl, das beim Stehen kristallisiert. Das aus Methanol umkristallisierte Präparat schmilzt bei 68 bis 69°C, n|⁵ = 1,5823.

283 g 4,5-Dimethoxy-2-methyl-2'-methoxymethylzimtsäurenitril werden mit einer methanolischen Natriummethylatlösung (53 g Natrium in 800 ml absolutem Methanol) 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird in 1,51 Wasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird wiederholt mit Wasser extrahiert, das kleine

30; Mengen Essigsäure enthält, und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird bei 205 bis 211° C destilliert und liefert 250 g 4,5-Dimethoxy-2-methyl-2'-cyanodihydrozimtaldehyd-dimethylacetal, das beim Stehen kristallisiert. Das aus Methanol umkristallisierte Präparat schmilzt bei 60 bis 6I⁰C, nf = 1,5228.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von Benzylpyrimidinen der allgemeinen Formel

   40

   45

   NH,

   in der R₁ ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe, R₂ ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methoxygruppe und R₃ und R₄ eine niedere Alkoxy gruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   55

   60 OR

   CH, — HC

   HC

   CN

   OR'

   in der R und R' niedere Alkylgruppen darstellen, mit Guanidin kondensiert.