DE2635765B2 - Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3>,4'3'-trimethoxybenzyD-pyrimidin - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3>,4'3'-trimethoxybenzyD-pyrimidin

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Description

R-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-CN (I)
in der R eine geradkettige Niedrigalkylgruppe bedeutet, mit Trimethoxybenzaldehyd in einem Alkoxyalkanol mit einem Alkoholat des als Lösungsmittel verwendeten Glykoläthers in einer Menge von 1 bis 10 Gew.-°/o als basischem Katalysator bei einer Temperatur von 50 bis 1200C kondensiert und die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II)
CH3O
CH3O
CN
CH3O
(Π)
CN
Ar-CH=C
(A)
CN
= Ar— CH2-C (B)
CH-Z
in üblicher Weise mit Guanidin umgesetzt. In dem bei
IO
15 diesem bekannten Verfahren anfallenden Nitrilgemisch liegt jedoch die Benzalverbindung der allgemeinen Formel (A) zu 80% vor, während der Anteil der entsprechenden Benzylverbindung (B) nur ca. 20% beträgt. Da bei der anschließenden Umsetzung mit Guanidin nur die Benzylverbindung den Ringschluß zu dem gewünschten Benzylpyrimidin ergibt, ist bei diesem bekannten Verfahren das 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin nur mit einer unbefriedigenden Ausbeute von ca. 28% erhältlich.
Zur Verbesserung der Ausbeute wird daher bei einem weiteren bekannten Verfahren gemäß der DE-OS 16 20 729 der entsprechend substituierte Benzaldehyd mit einem 0-substituierten Propionitril der Formel
ROCH2CH2CN
worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, zu einer Verbindung mit der allgemeinen Formel
CN
CH3-C=C-O-CH2-CH2-OR
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise mit Guanidin umsetzt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trirnethoxybenzyl)-pyrirnidin durch Kondensation von Trimethoxybenzaldehyd mit einer substituierten Propionitrilverbindung in Gegenwart eines basischen Katalysators und Umsetzung des erhaltenen Kondensationsprodukts mit Guanidin.
Die Verbindung 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin (Trimethoprim) zeigt eine hohe Aktivität gegen verschiedene Keime, wie z. B. proteus vulgaris, und stellt in Kombination mit einem Sulfonamid ein wertvolles Arzneimittel dar.
Zur Herstellung von Benzylpyrimidinverbindungen nach Art des Trimethoprims sind bereits verschiedene Verfahren bekannt.
So wird beim Verfahren gemäß der DE-PS 14 45 176 ein entsprechend substituierter Benzaldehyd mit einem in j3-Stellung alkoxy-, alkylmercapto- oder dialkylaminosubstituierten Propionitril in üblicher Weiss unter stark basischen Reaktionsbedingungen kondensiert und das erhaltene Nitrilgemisch der allgemeinen Formeln (A) und (B) Ar-CH=C-CH2-OCH3
kondensiert und diese Verbindung wird durch 24stündiges Erhitzen in Methanol in Gegenwart von Methylationen in das Acetal der allgemeinen Formel
30 CN
Ar-CH2-C-CH
OCH3
OCH,
umgewandelt, worauf die Acetalverbindung mit Guanidin durch weiteres 20stündiges Erhitzen in Äthanol zu der angestrebten Benzylpyrimidinverbindung umgesetzt wird. Auch dieses bekannte Verfahren ist wegen seiner mäßigen Ausbeute bzw. der sehr langen Reaktionszeiten nicht zufriedenstellend.
Bei beiden bekannten Verfahren wird dem Substituenten des Propionitrils Z bzw. R nur eine geringe praktische Bedeutung beigemessen, da dieser Substituent während der Reaktion mit dem Guanidin eliminiert wird.
In der DE-OS 20 65 367 wird eine Weiterentwicklung des Verfahrens der DE-PS 14 45 176 beschrieben. Bei diesem Verfahren wird zwar eine Verbesserung erhalten, weil das als Zwischenprodukt anfallende Nitrilgemisch hauptsächlich in der Benzylform vorliegt, doch ist dieses Verfahren deswegen noch nicht vollständig zufriedenstellend, weil die als Zwischenverbindung erhaltene Benzylacrylnitrilverbindung vor der Weiterumsetzung gereinigt werden muß, um bei der Weiterumsetzung gute Ausbeuten zu erhalten.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin zur Verfügung zu stellen, das diese Verbindung in einfacher Reaktionsweise innerhalb einer kurzen Reaktionszeit mit hoher Ausbeute liefert.
Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin durch Kondensation von Trimethoxybenzaldehyd mit einer substituierten Propionitrilverbin-
dung in Gegenwart eines basischen Katalysators und Umsetzung des erhaltenen Kondensationsprodukts mit Guanidin, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein j3-A!kyloxy-äthylenoxy-propionitril der Formel (1)
R-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-CN (I)
in der R eine geradkettige Niedrigalkylgruppe bedeutet, mit Trimethoxybenzaldehyd in einem Alkoxyalkanol mit einem Alkoholat des als Lösungsmittel verwendeten Glykoläthers in einer Menge von 1 bis lOGew.-°/o als basischem Katalysator bei einer Temperatur von 50 bis 1200C kondensiert und die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II)
CH3O
CH3O
CN
CH2-C=C-O-CH2-CH2-OR
CH3O
(Π)
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise mit Guanidin umsetzt.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird ein j3-substituiertes Propionitril der allgemeinen Formel (I) verwendet, bei dem R eine geradkettige Niedrigalkylgruppe, z. B. eine Methyl- oder Äthylgruppe, ist.
Die Reaktionstemperatur beträgt in der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens 50 bis 120° C, vorzugsweise 90 bis 100° C. Diese Umsetzung kann im Druckbereich von 0 bis 5 bar durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Atmosphärendruck vorgenommen. Das Molverhältnis substituiertes Propionitril zu Trimethoxybenzaldehyd beträgt 1:1 bis 1:2, vorzugsweise 1:1,3.
Der Anteil des basischen Reagens beträgt vorzugsweise 3 bis 6 Gew.-°/o.
Nach beendigter Umsetzung wird das restliche Lösungsmittel abdestilliert und das Kondensationsprodukt wird in bekannter Weise isoliert, beispielsweise durch Aufnahme des beim Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltenen Rückstandes mit einem Lösungsmittel, wie z. B. Dichloräthan, Neutralwaschen der organischen Phase mit Wasser, Trocknen mit einem Trockenmittel, wie z. B. Calciumchlorid, Abdampfen des Lösungsmittels und Destillation des erhaltenen Rückstandes.
Das so erhaltene Kondensationsprodukt wird nun in der zweiten Stufe in üblicher Weise mit Guanidin zu dem angestrebten 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin umgesetzt. Auch diese Umsetzung erfolgt in einem Lösungsmittel, wie z. B. Methylglykol.
Die Reaktionstemperatur beträgt 65 bis 145° C, vorzugsweise 100—1200C. Diese Umsetzung kann im Druckbereich von Null bis 5 bar durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Atmosphärendruck vorgenommen.
Das Molverhältnis II zu Guanidin beträgt 1:1 bis 1: 5, vorzugsweise 1:2 bis 1:3.
Das in dieser Stufe verwendete Guanidin wird zweckmäßigerweise zuvor aus Guanidinhydrochlorid durch Umsetzung mit einer Base, z. B. einer Natriummethylatlösung, hergestellt.
Nach beendigter Umsetzung wird das Lösungsmittel
abdestilliert und das gewünschte Produkt wird aus dem abgekühlten Reaktionsgemisch durch Zugabe von Wasser ausgefällt und gegebenenfalls durch Umkristallisation gereinigt.
Aufgrund der Tatsache, daß in der ersten Stufe des
erfindungsgemäßen Verfahrens zu 80% die Benzylverbindung (II) entsteht, gelingt es, das angestrebte 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin in
ίο über 80%iger Ausbeute schon im Verlauf einer Reaktionszeit von 1 bis 2 Stunden zu erhalten.
Demgegenüber beträgt beim Verfahren der DT-PS
14 45 176 im Fall der Verwendung von jS-Äthoxypropionitril als Ausgangsverbindung die Ausbeute an 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin nur40%.
Die Erfindung wird in dem Beispiel erläutert.
45
60
Beispiel
a) Herstellung von a-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-/?-(2-methoxyäthoxy)-acrylnitril
In einem 10-1-Kolben werden 51 Methylglykol vorgelegt und unter Stickstoff und Rühren 46 g Natrium in kleinen Stücken eingetragen. Ist alles Natrium gelöst, läßt man bei 50° C 878 g (6,8 Mol) ß-(Methoxyäthoxy)-propionitril zufließen. Die Innentemperatur steigt auf 95° C. Bei dieser Temperatur gibt man 1170 g (6,0 Mol) Trimethoxybanzaldehyd portionsweise hinzu und destilliert innerhalb von ca. 45 Min. bei 127°C 1,61 Lösungsmittel ab. Im Wasserstrahlvakuum wird der Rest des Lösungsmittels abdestilliert. Den Rückstand nimmt man dann in 4 1 Dichloräthan auf, wäscht die organische Phase neutral mit Wasser, trocknet anschließend mit Calciumchlorid und dampft das Dichloräthan
J5 im Wasserstrahlvakuum ab.
Der bräunliche ölige Rückstand ergibt eine Ausbeute von 1545 g.
Das Produkt destilliert im Siedebereich von 165 bis 1850C bei 0,1 Torr als ein Gemisch von cis-Trans-Isome-
40 ren.
Ausbeute an destilliertem Produkt: 1450 g = 79% d.Th.
b) Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin
Zunächst wird durch Auflösen von 476 g (5,0 Mol) Guanidinhydrochlorid in 800 ml Methanol, Zugeben von 920 ml einer 5,5molaren Natriummethylatlösung und Filtration des ausgefallenen Natriumchlorids eine Guanidinlösung hergestellt.
Diese Lösung wird bei 950C zu einer Lösung von 460 g (1,5MoI) des oben erhaltenen «-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-j?-(2-methoxyäthoxy)-acrylnitrils in 1 I Methylglykol zugetropft, wobei gleichzeitig das Methanol aus der Reaktionslösung abdestilliert. Nach Zugabe der Guanidinlösung und Entfernung des Methanols wird auf 1200C erhitzt und bei dieser Temperatur die Reaktionslösung 1 h gehalten. Bis zu einem festen Rückstand wird das Lösungsmittel abdestilliert. Zu der abgekühlten Reaktionsmischung gibt man 3,5 1 Wasser und saugt das gewünschte Produkt ab.
Ausbeute: 360g = 65,5% d.Th., bezogen auf den eingesetzten Trimethoxybenzaldehyd.
Schmelzpunkt 199 bis 200° C.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin durch Kondensation von Trimethoxybenzaldehyd mit einer substituierten Propionitrilverbindung in Gegenwart eines basischen Katalysators und Umsetzung des erhaltenen Kondensationsprodukts mit Guanidin, dadurch gekennzeichnet, daß man ein j3-Alkyloxy-äthylenoxy-propionitril der Formel (I)
DE2635765A 1976-08-09 1976-08-09 Verfahren zur Herstellung von 2,4-EMamino-5-(3',4'r5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin Expired DE2635765C3 (de)

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