DE2635765A1 - Verfahren zur herstellung von 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimethoxy-benzyl)- pyrimidin - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimethoxy-benzyl)- pyrimidin

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DE2635765A1 DE19762635765 DE2635765A DE2635765A1 DE 2635765 A1 DE2635765 A1 DE 2635765A1 DE 19762635765 DE19762635765 DE 19762635765 DE 2635765 A DE2635765 A DE 2635765A DE 2635765 A1 DE2635765 A1 DE 2635765A1
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Description

rßele.
KRAUS & WEISERT 2635765
PATENTANWÄLTE
. WOLTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER . DR.-ING.ANNFKÄTE WEISERT DIPL.-INQ. FACHRICHTUNG CHEMIE D-S MÜNCHEN 19 · FLÜGGENSTRASSE 17 · TELEFON Ο89/177Ο61 -TELEX O5-21S145 ZEUS
TELEGRAMM KRAUSPATENT
WK/rm
Ludwig Heumann & Co GmbH, Nürnberg
Verfahren zur Herstellung: von 2, 4-Diamino-5- ( 3', 4' ,5' ■ trimethoxybenzyl)-pyrimidin
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3f,4·,5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin.
Die Verbindung 2,4-Diamino-5-(3'»4! f 5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin (Trimethoprim) zeigt eine hohe Aktivität gegen verschiedene Keime, wie z.B. proteus vulgaris, und stellt in Kombination mit einem Sulfonamid ein wertvolles Arzneimittel dar.
Zur Herstellung von Benzylpyrimidinverbindungen nach Art des Trimethoprims sind bereits verschiedene Verfahren bekannt.
So wird beim Verfahren gemäß der DT-PS 1 445 176 ein entsprechend substituierter Benzaldehyd mit einem in ß-Stellung alkoxy-, alkylmercapto- oder dialkylaminosubstituierten Propionitril in üblicher Weise unter stark basischen
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Reaktionsbedingungen kondensiert und das erhaltene Nitrilgemisch der allgemeinen Formeln (A) und (B)
CN
(A) Ar-CH=C^
CH2-Z
^,CN
(B)
-Z
in üblicher Weise mit Guanidin umgesetzt. In dem bei diesem bekannten Verfahren anfallenden Nitrilgemisch liegt jedoch die Benzalverbindung der allgemeinen Formel (A) zu 80 % vor, während der Anteil der entsprechenden Benzylverbindung (B) nur ca. 20 % beträgt. Da bei der anschließenden Umsetzung mit Guanidin nur die Benzylverbindung den Ringschluß zu dem gewünschten Benzylpyrimidin ergibt, ist bei diesem bekannten Verfahren das 2,4-Diamino-5-(3'>4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin nur mit einer unbefriedigenden Ausbeute von ca. 28 % erhältlich«
Zur Verbesserung der Ausbeute wird daher bei einem weiteren bekannten Verfahren gemäß der DT-OS 1 620 729 der entsprechend substituierte Benzaldehyd mit einem ß-substituierten Propionitril der Formel
ROCH2CH2CN
worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, zu einer Verbindung mit der allgemeinen Formel
CN
Ar-CH=C-CH2-OCH3
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kondensiert und diese Verbindung wird durch 24-stündiges Erhitzen in Methanol in Gegenwart von Methylationen in das Acetal der allgemeinen Formel
CN
Ar-CH2-C-CH
H
umgewandelt, worauf die Acetalverbindung mit Guanidin durch weiteres 20-stündiges Erhitzen in Äthanol zu der angestrebten Benzylpyrimidinverbindung umgesetzt wird. Auch dieses bekannte Verfahren ist wegen seiner mäßigen Ausbeute bzw. der sehr langen Reaktionszeiten nicht zufriedenstellend.
Bei beiden bekannten Verfahren wird dem Substituenten des Propionitrils Z bzw. R nur eine geringe praktische Bedeutung beigemessen, da dieser Substituent während der Reaktion mit dem Guanidin eliminiert wird.
In der DT-OS 2 065 367 wird eine Weiterentwicklung des Verfahrens der DT-PS 1 445 176 beschrieben. Bei diesem Verfahren wird zwar eine Verbesserung erhalten, weil das als Zwischenprodukt anfallende Nitrilgemisch hauptsächlich in der Benzylform vorliegt, doch ist dieses Verfahren deswegen noch nicht vollständig zufriedenstellend, weil die als Zwischenverbindung erhaltene Benzylacrylnitrilverbindung vor der Weiterumsetzung gereinigt werden muß, um bei der Weiterumsetzung gute Ausbeuten zu erhalten.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin zur Verfügung zu stellen, das diese Verbindung in einfacher Reaktionsweise innerhalb einer kurzen Reaktionszeit mit hoher Ausbeute liefert.
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R-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-CN (I)
in der R eine Alkyl-, eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder eine Benzylgruppe bedeutet, mit Trimethoxybenzaldehyd mit basischen Reagenzien in katalytischen Mengen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)
5 \CN
CH3O
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, kondensiert, und daß man das erhaltene Kondensationsprodukt (II) mit Guanidin in an sich bekannter Weise zu 2,4-Diamino-5-(3f, 4', 5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin umsetzt.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird vorzugsweise ein ßsubstituiertes Propionitril der allgemeinen Formel (I) verwendet, bei dem R eine geradkettige Niedrigalkylgruppe, z.B. eine Methyl- oder Äthylgruppe oder eine Phenyl- oder Benzylgruppe ist, obgleich die Reaktion auch abläuft, wenn R für eine langkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe steht, wobei die Phenylgruppe z.B. durch ein Halogenatom, eine Nitro-, Niedrigalkyl- und/oder Alkoxygruppe substituiert sein kann.
Die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens, d.h. die Kondensation des ß-substituierten Propionitrils mit Trimethoxybenzaldehyd, wird vorzugsweise in einem Lösungsmit-
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* 2 6 ? 5 7 R 3
tel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Alkoxyalkanole, wie Methylglycol, Äthylglycol, Phenylglycol und dergleichen.
Die Reaktionstemperatur beträgt 50 bis 120°C, vorzugsweise 90 bis 1000C. Diese Umsetzung kann im Druckbereich von 0 bis 5 bar durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Atmosphärendruck vorgenommen. Das Molverhältnis substituiertes Propionitril zu Trimethoxybenzaldehyd beträgt 1:1 bis 1:2, vorzugsweise 1:1,3.
Als basische Reagenzien kommen folgende Verbindungen in Betracht: Alkoholate, wasserfreie Basen, z.B. Natriummethylat, -äthylat, Kalium-tert.-butylat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid,und auch organische Basen, wie z.B. Benzyltrimethylammoniumhydroxid.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung stellt man das basische Reagens durch Umsetzung von Natrium mit dem als Lösungsmittel verwendeten Glycoläther, z.B. Methylglycol, her. Der Anteil des basischen Reagens beträgt 1 bis 10 Gew.-96, vorzugsweise 3 bis 6 Gew.-%.
Nach beendigter Umsetzung wird das restliche Lösungsmittel abdestilliert und das Kondensationsprodukt wird in bekannter Weise isoliert, beispielsweise durch Aufnahme des beim Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltenen Rückstandes mit einem Lösungsmittel, wie z.B. Dichloräthan, Neutralwaschen der organischen Phase mit Wasser, Trocknen mit einem Trockenmittel, wie z.B. Calciumchlorid, Abdampfen des Lösungsmittels und Destillation des erhaltenen Rückstandes.
Das so erhaltene Kondensationsprodukt wird nun in der zweiten Stufe in üblicher Weise mit Guanidin zu dem angestreb-
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ORIGINAL INSPEGTED
ten 2,4-Diamino-5-(3' ,4',5 '-trimethoxybenzyl)-pyrimidin umgesetzt. Auch diese Umsetzung erfolgt in einem Lösungsmittel, wie z.B. Methylglycol,oder den oben genannten Lös ungsmi tt ein.
Die Reaktionstemperatur beträgt .65 bis 145 Q, vorzugsweise 100-1200C. Diese Umsetzung kann im Druckbereich von Null bis 5.bar durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei Atmosphärendruck vorgenommen.
Das Molverhältnis II zu Guanidin beträgt 1:1 bis 1:5».vorvorzugsweise 1:2 bis 1:3·.
Das in dieser Stufe verwendete Guanidin wird zv/eckmäßigerweise zuvor aus Guanidinhydrochlorid durch Umsetzung mit einer Base, z.B.einer 'Natriummethylatlösung, hergestellt.
Nach beendigter Umsetzung wird das Lösungsmittel abdestilliert und das gewünschte Produkt wird aus dem abgekühlten Reaktionsgemisch durch Zugabe von Wasser ausgefällt und gegebenenfalls durch Umkristallisation gereinigt.
Aufgrund der Tatsache, daß in der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens zu 80% die Benzylverbindung (II) entsteht, gelingt es, das angestrebte 2,4-Diamino-5-(3'»41, 5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin in über 80%iger Ausbeute schon im Verlauf einer Reaktionszeit von 1 bis 2 Stunden zu erhalten. Demgegenüber beträgt beim Verfahren der DTPS 1 445 176 im Fall der Verwendung von ß-Äthoxypropionitril als Ausgangsverbindung die Ausbeute an 2,4-Diamino-5-(3',4-'f 5!-trimethoxybenzyl)-pyrimidin nur 40%.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.
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Beispiel
a) Herstellung vonct - (3 ,4 ,5-Trimethoxybenzyl) -ß-(2-methoxyäthj!xy) acrylnitril
In einem 101-Kolben werden 51 Methylglycol vorgelegt und unter Stickstoff und Rühren 46g Natrium in kleinen Stücken eingetragen. Ist alles Natrium gelöst, läßt man bei 500C 878g (6,8 Mol) ß-(Methoxyäthoxy)-propionitril zufließen. Die Innentemperatur steigt auf 95°C. Bei dieser Temperatur gibt man 1170g (6,0 Mol) Trimethoxybenzaldehyd portionsweise hinzu und destilliert innerhalb von ca. 45 Min. bei 127°C 1,61 Lösungsmittel ab. Im Wasserstrahlvakuum wird der Rest des Lösungsmittels abdestilliert. Den Rückstand nimmt man dann in 41 Dichloräthan auf, wäscht die organische Phase neutral mit Wasser, trocknet anschließend mit Calciumchlorid und dampft das Dichloräthan im Wasserstrahlvakuum ab.
Der bräunliche ölige Rückstand ergibt eine Ausbeute von 1545g.
Das Produkt destilliert im Siedebereich von 165 bis 185°C bei 0,1 Torr als ein Gemisch von cis-Trans-Isomeren.
Ausbeute an destilliertem Produkt: 1450g = 79% d.Th.
b) Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin
Zunächst wird durch Auflösen von 476g (5,0 Mol) Guanidinhydrochlorid in 800 ml Methanol, Zugeben von 920 ml einer 5,5-molaren Natriummethylatlosung und Filtration des ausgefallenen Natriumchlorids eine Guanidinlösung hergestellt.
Diese Lösung wird bei 95°C zu einer Lösung von 460g (1,5 Mol) des oben erhaltenen o< -(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-ß-(2-methoxyäth-
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5,5-molaren Natriummethylatlösung und Filtration des ausgefallenen Natriumchlorids eine Guanidinlösung hergestellt.
Diese Lösung wird bei 95°C zu einer Lösung von 460 g (1,5 Mol) α-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)ß-(2-methoxyäthoxy)acrylnitril in 1 1 Methylglycol zugetropft, wobei gleichzeitig das Methanol aus der Reaktionslösung abdestilliert. Nach Zugabe der Guanidinlösung und Entfernung des Methanols wird auf 1200C erhitzt und bei dieser Temperatur die Reaktionslösung 1 Stunde gehalten. Bis zu einem festen Rückstand wird das Lösungsmittel abdestilliert. Zu der abgekühlten Reaktionsmischung gibt man 3,5 1 Wasser und saugt das gewünschte Produkt ab. .
Ausbeute: 360 g
Schmelzpunkt 199 bis 2000C.
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Claims (3)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von 2,4-DIaInInO-S-(^1,4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin durch Kondensation von Trimethoxybenzaldehyd mit einer substituierten Propionitrilverbindung und Umsetzung des erhaltenen Kondensationsprodukts mit Guanidin, dadurch gekennzeichnet, daß man ein ß-Alkyl--(Aryl-, Benzyl-)-oxy-äthylenoxy-propionitril der Formel (I)
R-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-CN (i)
in der R eine Alkyl-, eine gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet, mit Trimethoxybenzaldehyd mit basischen Reagenzien in katalytischen Mengen zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)
CN
CH3O-/ V-CH2-C=C-O-CH2-CH2-OR (II) ;
W ' H
CH3O
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, kondensiert, und daß man das erhaltene Kondensationsprodukt (II) mit Guanidin in an sich bekannter Weise zu 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein ß-substituiertes Propio-
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ORJGiMAL INSPECTED
263576S **
nitril der allgemeinen Formel (I) verwendet, in der R eine geradkettige Niedrigalkylgruppe ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des ß-substituierten Propionitrils mit Trimethoxybenzaldehyd und/oder die Umsetzung des Kondensationsprodukts (II) mit Guanidin in einem Lösungsmittel vornimmt.
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DE2635765A 1976-08-09 1976-08-09 Verfahren zur Herstellung von 2,4-EMamino-5-(3',4'r5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin Expired DE2635765C3 (de)

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