DE3019069A1

DE3019069A1 - Verfahren zur herstellung eines serinderivats

Info

Publication number: DE3019069A1
Application number: DE19803019069
Authority: DE
Inventors: Melvin Vernon Koch; Ambrogio Magni
Original assignee: Lepetit SpA
Current assignee: Gruppo Lepetit SpA
Priority date: 1979-05-24
Filing date: 1980-05-19
Publication date: 1980-12-04
Also published as: FR2457280B1; IT8022162A0; JPH0115497B2; IT1196409B; HU181708B; JPS5612321A; FR2457280A1; US4501919A; DE3019069C2

Description

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B ©Schreibung

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Serinderivaten und insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Serinderivats der Formel

R» R"
R - c-C- COOH (I)

Oh nh₂

R für Phenyl, substituiertes Phenyl, wie Methylphenyl, Methoxyphenyl, Äthoxyphenyl, Halogenophenyl, Hydroxyphenyl, Acetylphenyl, Nitrophenyl, Cyanophenyl, Biphenylyl, SuIfamöylphenyl und Methylsulfonylphenyl, tert.-Alkyl, wie tert.-Butyl- oder eine heteroaromatische mono- oder bicyclische Gruppe, wie Pyrrolyl, Thienyl, Furyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Chinolinyl, Phthalazinyl und dergl. steht; R¹ Wasserstoff oder^^)-Alkyl bedeutet und R" Wasserstoff, (C-J_-^) -Alkyl oder Phenyl darstellt.

Das in der vorliegenden Erfindung beschriebene Verfahren kann geeigneterweise für die Herstellung von threo-Phenylserin, threo-p-Nitrophenylserin, threo-p-Acetylphenylserin und threo-p-Methylsulfonylphenylserin verwendet werden, die beispielsweise als Ausgangsmaterialien für die Herstellung bekannter antibiotischer Verbindungen, wie Chloramphenicol, Thiamphenicol und Cetophenicol, eingesetzt werden.

Seit 1895 ist es bekannt, daß Phenyl-Serin und Homologe dieser Verbindung durch Kondensation von Glycin mit einem aromatischen Aldehyd in alkalischer Lösung hergestellt werden können [vergl. Liebig's Annalen der Chemie, Band 284 (1895), Seiten 36ff.]. ~

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Beispielsweise kann Benzaldehyd mit Glycin in' wäßriger Natriumhydroxidlösung kondensiert werden, wobei zuerst ein Benzylidenphenylserin erhalten wird. Nach der sauren Hydrolyse wird das gewünschte Phenylserin erhalten. Verschiedene andere Verfahren sind in der Literatur für die Herstellung von Phenyl- und p-Nitrophenylserin bekannt, wie z.B. solche, die in den DE-PSen 839 500 und 1 086 242 beschrieben werden, wo die Kondensationsreaktion in wäßrigem Alkohol in Anwesenheit eines Erdalkalihydroxids, wie Calciumhydroxid, als Kondensationsmittel durchgeführt wird. Andere Verfahren sind bekannt, bei denen im allgemeinen bei der ersten Reaktionsstufe die Bildung einer Schiff'sehen Base als Zwischenprodukt aus Glycin mit einem Aldehyd erfolgt. Die Schiffsche Base wird danach in einem wäßrigen Alkohol mit dem geeigneten, ausgewählten aromatischen Aldehyd kondensiert. Die Behandlung des Kondensationsproduktes mit Mineralsäuren ergibt dann das gewünschte Phenylserinderivat (vergl. beispielsweise DE-PSen 960 722 und 1 Ϊ40 198 sowie FR-PS 1 017 396).

Es wurde nun gefunden, daß erfindungsgemäß Serine auf verbesserte Art hergestellt werden können, indem man ein Alkalisalz von Glycin, gelöst in einer wäßrigen Lösung eines Alkalimetallhydroxide, mit einer auf geeignete Weise ausgewählten. Carbonylverbindung, die sich in einer organischen Phase befindet, in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators gemäß dem "Phasenübertragungskatalyse"-Verfahren kondensiert. Die Phasenübertragungskatalyse ist ein neues Verfahren in der präparativen organischen Chemie, bei dem Verbindungen, die sich teilweise in einem wäßrigen und teilweise in einem organischen Medium befinden, in Anwesenheit geeigneter Katalysatoren zur Reaktion gebracht werden. Dieses neue Verfahren hat sich in den letzten paar Jahren sehr schnell entwickelt. Bis jetzt wurde jedoch noch kein Beispiel für eine Aldoi-Kondensation, wie sie erfindungsgemäß durchgeführt wird, beschrieben.

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Das in der vorliegenden Anmeldung beschriebene Verfahren besitzt gegenüber den bekannten Verfahren wesentliche Vorteile, nämlich

erhöhte Ausbeuten, die im Durchschnitt im Bereich von 80 bis 90%und noch höher liegen, während bei den bekannten Verfahren die Ausbeuten im allgemeinen unter 80% liegen. Beispielsweise betragen die Ausbeuten in den DE-PSen 839 500 und 960 722 etwa 50%, in der DE-PS 1 086 242 etwa 75% und in der FR-PS 1 017 396 etwa 78%;

es müssen weniger gefährliche Materialien gehandhabt werden, da z.B. die Verwendung alkoholischer Lösungsmittel, die bei den bekannten Reaktionen im allgemeinen verwendet werden, vermieden werden kann; und

eine einfachere Aufarbeitung ist möglich, bei der keine zeitaufwendigen Verfahren durchgeführt werden müssen.

Das in der vorliegenden Erfindung beschriebene Verfahren verläuft gemäß dem folgenden Reaktionsschema.

R' · OH-2 R—C-=0 + R" CH-COOM r-

(II) ""2 Λ*"^{1 R}4 ^NX j

R—C —C—C00M ' (IV) OH N.

R' R¹ R"

R-C=O. + R- O- ί—COOH "* H ⁺ Y ~

I I ffl D

pt r> H

(VI) I ^R

R— C— C— COOM

R R·

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worin R, R¹ und R" die oben gegebene Definition besitzen; M für ein Alkalimetall, wie Natrium, Lithium oder Kalium, steht; jeder der vier Substituenten R"¹, die gleich oder unterschiedlich sein können, je einen Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet; und das Anion X~ ein normales Anion bedeutet, das sich von einer anorganischen oder organischen Säure ableitet, wie Chlorid, Jodid, Bromid, Hydrogensulfat, Perchlorat, Nitrat, Acetat, Benzoat, p-Toluolsulfonat, Naphthalinsulfοnat u.a..

Geeignete quaternäre Ammoniumsalze, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, sind beispielsweise Methyltributyl-ammoniumchlorid, Methyltributylammoniumjodid, Tetrabutyl-ammoniumhydrogensulfat, Methyltrioctyl-ammoniumchlorid [Andogen 464 ^ ', Warenzeichen für ein nicht völlig einheitliches Produkt mit p.a.-Qualität], Decyltriäthyl-ammoniumbromid, Hexyltriäthyl-ammoniumbromid und dergl

H Y" steht für eine starke Mineralsäure.

Das molare Verhältnis der. Reaktionspartner, d.h. der Carbonylverbindung der Formel (II) und des Glycinsalzes der Formel (III), beträgt 2:1 bei der ersten Stufe der Reaktion, d.h. bei der Bildung der Schiff'sehen Base. Die überschüssige Carbonylverbindung, die, wie im obigen Schema erläutert wurde, durch Säurehydrolyse regeneriert wird, kann leicht gegen Ende der Reaktion wiedergewonnen und recyclisiert werden.

Die Menge an Phasenübertragungskatalysator, die verwendet wird, kann im Bereich großer Grenzen liegen. Man muß jedoch die Tatsache ausgleichen, daß die Reaktionsgeschwindigkeit proportional zu der Menge des Katalysators ist und daß große Mengen an Katalysator unerwünschte Nebenreaktionen

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ν-/ ""■■'. -, ■ ν -9 -

ergeben können, wodurch die Ausbeuten erniedrigt werden. Der Katalysator wird daher bevorzugt in einer Menge zwischen etwa 5und 10 Mol-% verwendet.

Das konzentrierte Alkalimetallhydroxid wird im allgemeinen mindestens in einem molaren Verhältnis, bezogen auf den Katalysator, verwendet. Es kann jedoch auch zweckdienlich sein> das Glycinsalz direkt in situ aus Glycin und dem ausgewählten Alkalimetallhydroxid herzustellen. In diesem Fall wird das Alkalimetallhydroxid, in mindestens dem molaren Verhältnis, bezogen auf das Glycinsubstrat + Katalysator, verwendet.

Entsprechend dem Phäsenübertragungskatalyseverfähren wird einer der Reaktionsteilnehmer, in diesem Fall das Glycinsalz, in Wasser gelöst und bevorzugt in der minimalen Menge an Wasser, da es im allgemeinen für das Phasenübertragungsverfahren optimal ist, daß die Arbeitskonzentrationen so hoch wie möglich sind. Der Reaktionspartner, in diesem Fall die Carbonylverbindung, wird in der organischen Phase gelöst. Das organische Lösungsmittel, das auch als Co-Lösungsmittel bezeichnet wird und das bei dieser Reaktion verwendet wird, muß mit besonderer Sorgfalt ausgewählt werden, wobei die folgenden Tatsachen beachtet werden müssen:

Entsprechend den Flüssigkeit-Flüssigkeit-Phasenübertragungskatalysebedingungen muß das Co-Lösungsmittel im wesentlichen mit der wäßrigen Phase unmischbar sein. Im-vorliegendenFall wurde jedoch in Betracht gezogen, daß die wäßrige Phase eine sehr salzhaltige Lösung ist, die das Glycinsalz und das Alkalimetallhydroxid enthält, und daß daher auch Lösungsmittel, die teilweise mit Wasser mischbar sind, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, geeigheterweise verwendet werden können.

Es sollte in Anwesenheit konzentrierten, wäßrigen Alkalis nicht reaktiv sein; z.B. Chloroform, welches als

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- ίο -

Lösungsmittel der Wahl bei verschiedenen Phasenübertragungsreaktionen betrachtet wird, sollte in diesem Fall nicht verwendet werden, da es mit dem Alkalimetallhydroxid in Anwesenheit eines Phasenübertragungskatalysators reagiert und das sehr reaktive und unerwünschte Dichlorcarben ergibt. Schließlich

sollte es die Reaktion nicht inhibieren. Es wurde in der Tat gefunden, daß einige Lösungsmittel, wie z.B. Nitrobenzol und einige Alkohole, überraschenderweise Phasenübertragungsreaktionen inhibieren (vergl. J.Dockx. Quaternary ammonium compounds in organic synthesis Synthesis 1973, 441-456).

Lösungsmittel, die geeigneterweise verwendet werden können, sind somit Methylenchlorid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Toluol, Benzol, Chlorbenzol, Tetrachlorkohlenstoff und andere organische Lösungsmittel, die die obigen Erfordernisse erfüllen.

Die Temperatur bei der Reaktion, die im allgemeinen innerhalb von 4 bis 8 Stunden beendet ist, wird zwischen O und 25⁰C und vorzugsweise zwischen 5 und 1O°C gehalten.

Insbesondere wird die erfindungsgemäße Reaktion durchgeführt, indem man eine konzentrierte wäßrige Lösung des Glycinsalzes der Formel (III) und eines Alkalimetallhydroxids in einer gekühlten organischen Lösung der Carbonylverbindung der Formel (II), die den ausgewählten Phasenübertragungskatalysator enthält, rührt. Die Zugabe kann 5 Minuten bis 5 Stunden dauern, bevorzugt erfolgt sie jedoch innerhalb von 3 "bis 4 Stunden. Das Rühren bei niedriger Temperatur wird verlängert, bis die Reaktion beendigt ist. Dann wird eine wäßrige Lösung einer starken Mineralsäure und bevorzugt wäßrige Chlorwasserstoffsäure zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, das mäßig erhitzt wird. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur werden die zwei Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wird auf ein geringes Volumen konzentriert

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und abgekühlt, wobei man das gewünschte Serinderivat der Formel (I) in Form seines Säureadditionssalzes als kristallinen Niederschlag erhält. Aus der organischen Phase wird die überschüssige Carbonylverbindung durch saure Hydrolyse freigesetzt und wiedergewonnen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

60,4 g (0,4 Mol) p-Nitrobenzaldehyd und 4,8 g (0,02 Mol) Methyltributyl-ammoniumchlorid in 200 ml CH₂Cl₂ werden auf 5 bis 7°C gekühlt. 15 g (0,2 Mol) Glycin und 8,8 g (0,22 Mol) Natriumhydroxid werden in 30 ml Wasser gelöst und die erhaltene Lösung wird innerhalb von 4 h in die gerührte Methylenchlorid-Phase eingetropft. Man rührt weitere 3 h bei 5 bis 7° C und gibt dann 35 ml konz. Chlorwasserstoffsäure und 200 ml Wasser zu. Die Mischung wird 30 min auf 35°C erhitzt und dann auf 20°C abgekühlt. Die beiden Phasen werden getrennt, und die wäßrige Phase wird konzentriert, indem man ein Volumen von 200 g Wasser abdestilliert. Der Rückstand wird 2 h auf 5°C gekühlt, der sich bildende, kristalline Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet; Ausbeute 42,2 g threo-(p-Nitrophenyl)-serinhydrochlorid. Unter Beachtung, daß die CH₂C1₂-Phase 34 g p-Nitrobenzaldehyd (bestimmt durch GLC-Analyse) enthält, welcherrecyclisiert wird, beträgt die Ausbeute an threo-(p-Nitrophenyl)-serin-hydrochlorid 92%, berechnet auf p-Nitrobenzaldehyd. Weiterhin werden 1,6 g threo-(p-Nitrophenyl)-serin-hydrochlorid und 1,5 g der erithro-Form aus der Mutterlauge, die man bei der Filtration erhält, gewonnen.

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Beispiele 2 bis 4

Die Reaktion wird mehrere Male durchgeführt, wobei man gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 arbeitet. Es werden jedoch unterschiedliche Phasenübertragungskatalysatoren und threo-(p-Nitrophenyl)-serin-hydrochlorid in den folgenden Ausbeuten erhalten:

2 - mit Tetrabutylammoniumhydrogensulfat - Ausbeute 87%, berechnet auf p-Nitrobenzaldehyd.

3 - mit Methyltributylammoniumjodid - Ausbeute 79%, berechnet auf p-Nitrobenzaldehyd.

4 - mit Adogen 464^· ' - Ausbeute 73%, berechnet auf p-Nitrobenzaldehyd.

Ende der Beschreibung.

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Claims

KRAUS & WEI3ERT 3Qi₉Q₆₉

."■■.-.. PATENTANWÄLTE

DaWALTERKRAUSDIPLOMCHEMKER · DR.-ING. ANNEKÄTE WEISERT DIPL.-ING. FACHRICHTUNG CHEMIE IRMGARDSTRASSE 15 · D-8OOO MÜNCHEN 71 · TELEFON 089/797077-797078 · TELEX O5-212156 kpatd - TELEGRAMM KRAUSPATENT

2599 AW/My

GRUPPO LEPETIT S.p.A. Mailand, Italien

Verfahren zur Herstellung eines Serinderivats

Patentansprüche

\^JX* Verfahren zur Herstellung eines Serinderivats der Formel

RV R"

R- c- C- COOH (I)

ι »

Un JMHo

worin

: R für Phenyl, substituiertes Phenyl, "wie Methylphenyl, Methoxyphenyl, Äthoxyphenyl, Halogenphenyl, Hydroxyphenyl, Ac e ty lphenyl, Nitrophenyl, Cyanophenyl, Biphenyl.yl, Sulfamoyiphenyl und Methylsulfonylphenyl, oder tert.-Alkyl, wie tert.-Butyl, oder eine heteroaromatische mono- oder bicyclische Gruppe, wie Pyrrolyl, Thienyl, Furyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und Phthalazinyl, steht,

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R¹ Wasserstoff oder (C_1-^)-AIkVl bedeutet und

R" Wasserstoff oder (C_1-^)-AIkVl oder Phenyl darstellt,

dadurch gekennzeichnet , daß man ein Alkalimetallsalz eines Glycinderivats der Formel

R"

CH - COOM (III)

NH₂

worin R" die oben gegebene Definition besitzt und M für Natrium, Lithium oder Kalium steht, mit 2 äquimolaren Anteilen einer Carbonylverbindung der Formel

R'
R-C=O (II)

worin R und R¹ die oben gegebene Bedeutung besitzen, in einem wäßrigen organischen Zwei-Phasen-System in Anwesenheit eines konzentrierten Alkalimetallhydroxids und eines quaternären Ammoniumsalzes der Formel

RJl[¹N⁺ X"

worin jeder der vier Substituenten R"', die gleich oder unterschiedlich sein können, je eine Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet und X" für ein normales Anion steht, das sich von einer organischen oder anorganischen Säure ableiten kann, bei einer Temperatur zwischen und 25°C umsetzt, das so erhaltene Zwischenprodukt mit einer starken Mineralsäure hydrolysiert und die Verbindung der Formel (I) in Form ihres Säureadditionssalzes nach an sich bekannten Verfahren gewinnt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß etwa 0,05 bis etwa 0,1 Mol quaternäres Ammoniumsalz/Mol Glycinsalz verwendet werden.

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3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalimetallhydroxid in mindestens dem molaren Verhältnis, bezogen auf den Katalysator, verwendet wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Glycinalkalimetallsalz in situ durch Umsetzung von Glycin mit einer äquimolaren Menge an Alkalimetallhydroxid hergestellt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das quaternäre Ammoniumsalz ausgewählt wird unter Methyltributyl-ammoniumchlorid, Methyltributyl-ammoniumjodid, Tetrabutyl-ammoniumhydrogensulfat und Methyltrioctylammoniumchlorid.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Lösungsmittel ausgewählt wird unter Methylenchlorid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Toluol, Benzol, Chlorbenzol und Tetrachlorkohlenstoff.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel Methylenchlorid verwendet.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß nach Beendigung der Reaktion überschüssige Carbonylverbindung wiedergewonnen wird.
9. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (J),worin R für Phenyl, p-Acetylphenyl, p-Nitrophenyl oder p-Methylsulfonylphenyl steht und R' und R" Wasserstoff bedeuten.

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10. Verfahren nach Anspruch 9 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R für p-Nitrophenyl steht, R¹ und R" Wasserstoff bedeuten und die Konfiguration im wesentlichen threo ist.

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