HU181708B

HU181708B - Process for producing treo-bracket-p-nitrophenyl-bracket closed-serin and hydrochloric acid additional salt

Info

Publication number: HU181708B
Application number: HU801310A
Authority: HU
Inventors: Melvin V Koch; Ambrogio Magni
Original assignee: Lepetit Spa
Priority date: 1979-05-24
Filing date: 1980-05-23
Publication date: 1983-11-28
Also published as: DE3019069A1; US4501919A; JPH0115497B2; DE3019069C2; IT8022162A0; JPS5612321A; FR2457280A1; FR2457280B1; IT1196409B

Description

A találmány tárgya új eljárás treo-(p-nitrofenil)-szerin és HC1 addíciós sójának előállítására, amelyek ismert antibiotikumok, mint például a kloramfenikol, tiamfenikol és cetofenikol előállítása során kiindulási anyagokként használhatunk.

Már 1895 óra ismeretes, hogy a fenil-szerint és ennek homológjait a glicin és valamely aromás aldehid lúgos oldatban végbemenő kondenzációja útján elő lehet állítani (Liebig’s Annáién dér Chemie, Vol. 284, 36 (1895)].

így például, ha benzaldehidet vizes nátrium-hidroxid-oldatban glicinnel kondenzálunk, akkor először benzilidén-fenil-szerin keletkezik, majd ennek savas hidrolízise során a kívánt fenil-szerin. Az irodalomból számos más módszer is ismeretes a fenil- és p-nitro-fenil-szerin előállítására, ilyenek például a 839 500 és 1 08 6 242 számú német szabadalmi leírások, amelyek szerint a kondenzációs reakciót valamely alkáliföldfém hidroxidja, mint például kalcium-hidroxid, mint kondenzálószer jelenlétében, vizes alkoholban végzik. Más módszerek is ismeretesek, amelyeknek első lépése során általában a köztitermékként keletkező Schiff-bázis képződik a glicinből és az aldehidből, és ezután ezt a köztiterméket vizes alkoholban, valamely megfelelően kiválasztott aromás aldehiddel kondenzáltatják. Ezután a kondenzáció termékét valamely ásványi savval kezelve a kívánt fenil-szerin-származék keletkezik (lásd például a 960 722, és 1 140 198 számú német, és az 1 017 396 számú francia szabadalmi leírást).

Azt találtuk, hogy a ρ-nitrofenil-szerint és HC1 addíciós sóját előnyösebben elő lehet állítani a jelen találmány szerinti módszerrel, mégpedig oly módon, hogy a glicin nátriumsóját nátrium-hidroxid vizes oldatában oldjuk, és így valamely alkalmas katalizátor jelenlétében, a fázis-transzfer-katalízis körülményei között reagáltatjuk a karbonil-vegyülettel, mely egy másik szerves fázisban, van jelen. A fázis-transzfer-katalízis a preparatív szerves kémia egy új módszere, amelyben a részben egy vizes, részben pedig egy szerves fázisban jelenlevő kiindulási vegyületeket, valamely alkalmas katalizátor jelenlétében reagáltatunk. Ez az új módszer az utóbbi években igen gyorsan fejlődik; mindeddig azonban nem írtak le ilyen módszerrel végzett aldol-kondenzációt, amilyet a jelen leírás ismertet.

A találmány szerinti eljárásnak a hagyományos módszerekhez képest jelentős előnyei vannak, így:

— a hozam magasabb, átlagosan 80 és 90% közötti vagy ennél is magasabb, míg a korábban leírt eljárásokban a hozam általában alacsonyabb mint 80%. Például a 839 500 és 960 722 számú német szabadalmi leírásokban a hozamok 50% körül vannak, az 1 086 242 számú német szabadalmi leírásban körülbelül 75%, és az 1 017 396. számú francia szabadalmi leírásban körülbelül 78%;

- a jelen találmány szerinti módszer alkalmazásánál kevésbé veszélyes anyagokkal kell dolgozni,

-1181708 miután nincs szükség a korábban leírt módszerekben alkalmazott alkoholszerű oldószerekre, és — a reakcióelegy feldolgozása egyszerű, és a feldolgozás műveletei nem időigényesek.

A találmány szerinti eljárásban alkalmazható kvaterner ammóniumsók például a metil-tributil-ammónium-klorid, metil-tributil-ammónium-jodid, tetrabutil-ammóniumhidrogénszulfát, metil-trioktil-ammóniumklorid (a technikai minőségű, nem teljesen egységes termék kereskedelmi neve Andogen 464^R), dedl-trietil-ammónium-bromid, hexil-trietil-ammónium-bromid és más hasonló sók.

A reakciópartnerek mólaránya, tehát a II képletű karbonil-vegyület (p-nitro-benzaldehid) és a III képletű glicin-só mólaránya 2:1, mivel a reakció első lépése a Schiff-bázis képződése; a karbonil-vegyület fölöslegét azonban, amint ezt az A-reakdóegyenlet szemlélteti, a savas hidrolízis útján regeneráljuk; és így egyszerűen visszanyerhetjük és újra reakcióba vihetjük.

Az alkalmazott fázis-transzfer-katalizátor mennyisége széles határok között változhat, de figyelembe kell vennünk egyrészt azt, hogy a reakció sebessége egyenesen arányos a jelenlevő katalizátor mennyiségével, másrészt pedig azt, hogy a katalizátor nagy mennyisége nemkívánatos mellékreakciókat is idézhet elő, és így a hozam kisebb lesz; ezért előnyösen körülbelül 5 és 10 mólszázalék közötti mennyiségű katalizátort alkalmazunk.

A tömény alkálifém-hidroxid-oldatot általában a katalizátorra számítva legalább ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk. Kényelmesebb azonban, ha a glidn alkálifémsóját közvetlenül, in situ készítjük glicinből és a kiválasztott alkálifém-hidroxidból; ilyen esetben az alkálifém-hidroxid mennyisége a glicin és a katalizátor mólszámának összegével egyenlő, vagy ennél nagyobb.

A fázis-transzfer-katalízis módszerének megfelelően, az egyik reagenst, esetünkben a glidn sóját feloldjuk vízben, mégpedig előnyösen a szükséges legkisebb mennyiségű vízben, mivel a fázis-transzfer-katalízis körülményei között végzett reakdókat általában célszerű a lehető legtöményebb oldatokkal végrehajtani, a másik reakdópartnert pedig, esetünkben a karbonil-vegyületet valamely szerves fázisban oldjuk. Az alkalmazott szerves oldószert, amelyet koszolvensnek nevezünk, különös gonddal kell kiválasztanunk, a következő szempontok alapján:

— a fázis-transzfer-katalízis körülményei között végzett reakcióknál általában az a követelmény, hogy a koszolveils ne elegyedjék a vizes fázissal; a jelen esetben azonban figyelembe kell vennünk azt is, hogy a vizes fázis nagyon tömény oldat, amelyben a glicin-só és az alkálifém-hidroxid van jelen, és így olyan oldószereket is alkalmazhatunk, amelyek részben elegyednek vízzel, mint például tetrahidro-furánt vagy dioxánt;

— az oldószernek nem szabad reagálnia a tömény, vizes lúggal; nem használhatunk például ebben az esetben kloroformot, habár ezt az oldószert számos, a fázis-transzfer-katalízis körülményei között végzett reakcióhoz használják, ugyanis a klo- roform a fázis-transzfer-katalizátor jelenlétében reagál az alkálifém-hidroxiddal, és e reakcióban a nagyon reakcióképes, és esetünkben nemkívánatos diklór-karbén keletkezik; és végül

- az oldószernek nem szabad gátolnia a reakciót; ismeretes ugyanis, hogy egyes oldószerek, mint például a nitrobenzol, és egyes alkoholok meglepő módon gátolják a fázis-transzfer-katalízis körülményei között lefolytatott reakciókat (lásd J. Dockx. Quaternary ammonium compounds in organic synthesis /kvaterner ammónium-vegyületek a szerves szintézisben/, Synthesis, 1973, 441—456).

. így a fenti követelményeknek megfelelően alkalmazhatunk például diklór-metánt, dioxánt, tetrahidro-furánt, toluolt, benzolt, klórbenzolt, szén-tetrakloridot és más alkalmas szerves oldószereket.

A reakció általában 4-8 óra alatt lejátszódik, a reakció hőmérsékletét 0 °C és 25 °C hőmérséklet között előnyösen 5 °C és 10 °C között tartjuk.

A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint a reakciót úgy végezzük, hogy a III képletű glicin-só és valamely alkálifém-hidroxid tömény, vizes oldatát belekeverjük a II képletű karbonil-vegyület (p-nitro-benzaldehid) és a kiválasztott fázis-transzfer-katalizátor valamely szerves oldószerrel készült, hűtött oldatába. A vizes oldatot 5 perc és 5 óra közötti időtartam alatt adagoljuk be, de előnyösen 3-4 óra alatt. A reakcióelegyet hűtés közben keverjük, míg a reakció le nem játszódik, majd enyhe melegítés mellett hozzáadagoljuk valamely erős ásványi sav, előnyösen vizes sósav oldatát. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a két fázist szétválasztjuk. A vizes oldatot kis térfogatra betöményítjük, és lehűtjük; ilyenkor a kívánt I képletű szerin-származék [treo-(p-nitro-fenil)-szerin] sósavas addídós sója formájában kristályosán kiválik, a szerves fázisból pedig a savas hidrolízis során szabaddá vált fölös karbonil-vegyületet nyerhetjük vissza.

A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük.

1. példa

60,4 g (0,4 mól) p-nitro-benzaldehid és 4,8 g (0,02 mól) metil-tributil-ammónium-klorid 200 ml diklór-metánnal készült oldatát 5-7 °C hőmérsékletre hűtjük. 15 g (0,2 mól) glicin és 8,8 g (0,22 mól) nátrium-hidroxid 30 ml vízzel készült oldatát 4 óra alatt, keverés közben hozzácsepegtetjük a fenti diklór-metánós oldathoz. Ezután az elegyet további 3 órán át 5-7 °C hőmérsékleten keveijük, majd hozzáadjuk 35 ml tömény sósav és 200 ml víz elegyét. Az elegyet fél órán át 35 °C hőmérsékleten keveijük, majd 20 °C hőmérsékletre hűtjük. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázisról ledesztillálunk 200 g vizet. A maradék oldatot 2 órán át 5 °C hőmérsékletre hűtjük és a kristályos csapadékot kiszűijük, majd csökkentett nyomáson megszánjuk. Hozam: 42,2 g treo-(p-nitro-fénil)-szerin-hidroklorid. Figyelembe véve, hogy a diklór-metános oldatban (a gázkromatográfiás analízis szerint) 34 g p-nitro-benz-2181708 aldehid van jelen, amit újra reakcióba vihetünk, a treo-(p-nitro-fenil)-szerin-hidroklorid hozama a p-nitro-benzaldehidre számítva 92%. A vizes anyalúgból további 1,6 g treo-(p-nitro-fenil)-szerin-hidrokloridot és 1,5 g eritro-formát nyerhetünk. 5

2,5 g (0,01 mól) treo-(p-nitrofenil)-szerin HCl-ot feloldunk kis mennyiségű vízben és részletekben adagolt In NaOH-dal a pH-t 8-ra beállítjuk. A kivált szabad bázist ezután kiszűrjük és vákuumban szárítjuk. Kitermelés 2,1 g, olvadáspont 184—185 °C. 10

2-4. példa

Az 1. példában leírt módon eljárva, és különböző fázis-transzfer-katalizátorokat használva a treo-(p-nitro-fenil)- szerin-hidroklorídot az alábbi hozammal nyerjük:

2. példa

Katalizátor: tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát. Hozam a p-nitro-benzaldehidre számítva: 87%. 25

3. példa

Katalizátor: metil-tributil-ammónium-jodid. Ho- 30 zam a p-nitro-benzaldehidre számítva: 79%.

4. példa

Katalizátor: Andogen 464 . Hozam a p-nitro-benzaldehidre számítva: 73%.

5. példa ⁴⁰

Az 1. példában leírt eljárást megismételjük azzal az eltéréssel, hogy szerves oldószerként dioxánt alkalmazunk, és így termékként a treo-(p-nitrofenil)-szerint HCl-t nyerjük. Kitermelés 86% a p-nitro-benz- ⁴⁵aldehidre számítva.

6. példa

Az 1. példában leírt eljárást megismételjük, azzal az eltéréssel, hogy oldószerként tetrahidro-furánt alkalmazunk és a treo-(p-nitrofenil)-szerint HC1 kinye résekor a tetrahidro-furán/víz elegyet szárazra pároljuk, a maradékot kismennyiségű vízben és metilén-kloridban felvesszük, a szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist lehűtjük és ebből a kívánt termék, a treo-(p-nitrofenil)-szerin HC1 kicsapódik. Kitermelés 77% a p-nitro-benzaldehidre számítva.

Claims

Szabadalmi igénypontok:

1. Eljárás treo-(p-nitrofenil)-szerin és HC1 addíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy glicin-nátriumsót molárisán kétszeres mennyiségű p-nitro-benzaldehiddel reagáltatunk, mégpedig valamely vizes fázisból és szerves fázisból álló kétfázisú rendszerben, tömény nátrium-hidroxid-oídat jelenlétében, és valamely (R₄ N)⁺X általános képletü kvaterner ammóniumsó katalizátor jelenlétében, aho[

R jelentése 1—10 szénatomos alkilcsoport,

X^- jelentése szervetlen savból .leszármaztatható anion,

0°C és 25 °C közötti hőmérsékleten, majd az ily módon nyert köztiterméket sósavval hidrolizáljuk és a treo-(p-nitrofenil)-szerm HC1 addíciós sóját szokásos módszerekkel elkülönítjük, és ’ adott esetben nátrium-hidroxiddal a szabad bázissá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal ’ jellemezve, hogy a glicin-nátriumsóra számítva körülbelül 0,05 mól· és körülbelül'0,1 mól mennyiségű kvaterner ammóniumsót használunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a' nátrium-hidroxidot a katalizátor mennyiségére számítva legalább ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a glicin-nátriumsót in situ készítjük a glicin és vele ekvimoláris mennyiségű nátrium-hídroxid reagáltatása útján.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kvaterner ammóniumsóként metil-tributil-ammónium-kloridot, metil-tributil-ammónium-jodidot, tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot vagy metil-trioktil-ammónium-kloridot használunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként diklór-metánt, dioxánt vagy tetrahidro-furánt használunk.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként diklór-metánt használunk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakció végén a p-nitro-benzaldehid fölöslegét visszanyeljük.