DE3789747T2 - Triazol-Verbindungen und deren Herstellung. - Google Patents
Triazol-Verbindungen und deren Herstellung.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft Triazolverbindungen und ihre Herstellung. Insbesondere betrifft sie neue Triazolverbindungen, die als Zwischenstufen bei der Synthese von anti-mikrobiellen Mitteln geeignet sind, und ihre Herstellung.
- Die erfindungsgemäßen Triazolverbindungen werden durch die Formel:
- dargestellt, in der X ein Wasserstoff- oder Chloratom ist, die insbesondere die folgenden zwei Verbindungen einschließt: 1-(4-Chlorphenyl)-1-hydroxy-2-(1,2,4-triazol-1- yl)-4,4-dimethyl-1-pentan-3-on (I: X = H) und 1-(2,4-Dichlorphenyl)-1-hydroxy-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-4,4-dimethyl- 1-pentan-3-on (I: X = Cl).
- Es ist bekannt, daß Triazol-Alkohole der Formel:
- wobei X die vorstehend angegebene Bedeutung hat, wichtige anti-mikrobielle Mittel sind (japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung Nr. 41875/1979).
- Wie in der Literatur beschrieben, werden die Triazol- Alkohole (II) durch Umsetzung von 1-(1,2,4-Triazol-1-yl)- 3,3-dimethyl-2-butanon (nachstehend als "Triazolylpinakolon" bezeichnet) mit 2-Chlorbenzaldehyd oder 2, 4-Dichlorbenzaldehyd und Reduktion des entstandenen Triazolketons der Formel:
- in der X die vorstehend angegebene Bedeutung hat, hergestellt. Jedoch kann das Ausgangstriazolylpinakolon kaum rein erhalten werden, und seine Reinigung erfordert eine teure Destillationsapparatur. Wenn das Triazolylpinakolon im Rohzustand verwendet wird, sind das hergestellte Triazol-Keton (III) und der Triazol-Alkohol (II) natürlich roh. Für die erforderliche Reinigung des Triazol-Ketons (III) oder des Triazol-Alkohols (II) sind Reinigungsverfahren wie Kristallisation erforderlich. Jedoch ist die Reinigung durch Kristallisation wirtschaftlich nachteilig, da die Ausbeute des Triazol-Alkohols (II) als Zielprodukt durch ein solches Verfahren herabgesetzt wird.
- Als Ergebnis einer umfassenden Untersuchung wurde festgestellt, daß die Triazolverbindungen (I) leicht in hochreiner Form durch ihre leichte Kristallisierbarkeit erhältlich sind. Glücklicherweise können die Triazolverbindungen (I) leicht dehydriert und reduziert werden, wobei die entsprechenden Triazol-Alkohole (II) mit hoher Reinheit und hoher Ausbeute erhalten werden. Die Erfindung basiert auf der vorstehenden Feststellung.
- Demgemäß ist eine Hauptaufgabe der Erfindung, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung der Triazol-Alkohole (II) mit hoher Reinheit und hoher Ausbeute bereitzustellen. Eine andere Aufgabe der Erfindung ist, die in einem solchen verbesserten Verfahren als Zwischenprodukte geeigneten Triazolverbindungen (I) bereitzustellen.
- In diesem Zusammenhang kann bemerkt werden, daß bestimmte Triazolverbindungen in der japanischen ungeprüften Patentveröffentlichung Nr. 18734/78, aber nicht die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, offenbart sind. Tatsächlich wurde in der Literatur kein Verfahren offenbart, das praktisch und erfolgreich die Triazolverbindungen (I) liefern kann. Daher sind die Triazolverbindungen (I) neu.
- Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die Triazolverbindung (I) durch Kondensation eines aromatischen Aldehyds der Formel:
- in der X die vorstehend angegebene Bedeutung hat, eines alpha-Halogenpinakolons der Formel:
- in der Hal ein Chlor- oder Bromatom ist, und eines 1,2,4- Triazols in Gegenwart einer Base hergestellt.
- Jede der drei Ausgangssubstanzen, d. h. der aromatische Aldehyd (IV), das alpha-Halogenpinakolon (V) und das 1,2,4- Triazol muß nicht notwendigerweise hochrein sein und kann eine Reinheit, wie in üblichen Industriesubstanzen angegeben, aufweisen. Als aromatischer Aldehyd (IV) kann 4-Chlorbenzaldehyd oder 2,4-Dichlorbenzaldehyd verwendet werden. Als alpha-Halogenpinakolon (V) kann alpha-Chlorpinakolon oder alpha-Brompinakolon verwendet werden. Die Mengen des für die Kondensation verwendeten aromatischen Aldehyds (IV) und 1,2,4-Triazols können jeweils üblicherweise etwa 0,7 bis 1,5 Äquivalente, vorzugsweise etwa 0,8 bis 1,2 Äquivalente, bezogen auf das alpha-Halogenpinakolon (V), betragen. Normalerweise werden die drei Ausgangssubstanzen im Äquivalenzverhältnis verwendet.
- Für die Art der Base ist keine besondere Einschränkung vorhanden. Beispiele der Base sind Alkalimetallhydroxide (z B. Natriumhydroxid), Alkalimetallcarbonate (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat), Erdalkalimetallhydroxide (z B. Calciumhydroxid, Bariumhydroxid) oder Erdalkalimetallcarbonate (z. B. Calciumcarbonat). Diese Basen werden üblicherweise in Form von wäßrigen Lösungen verwendet. Die Menge der zu verwendenden Base beträgt nicht weniger als etwa 0,5 mol, vorzugsweise etwa 1 bis 3 mol, bezogen auf ein Mol des alpha-Halogenpinakolons.
- Die Kondensation kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels vonstatten gehen. Für einen leichten Ablauf der Reaktion und eine leichte Abtrennung des Endprodukts wird jedoch die Verwendung einem Lösungsmittels bevorzugt. Als Lösungsmittel kann jedes bei der Reaktion inerte Lösungsmittel verwendet werden, wie ein aromatischer Kohlenwasserstoff (z. B. Benzol, Toluol), ein halogenierter aromatischer Kohlenwasserstoff (z. B. Monochlorbenzol) oder ein halogenierter aliphatischer Kohlenwasserstoff (z. B. Chloroform, Dichlorethan). Diese können allein oder in einem Gemisch verwendet werden. Wird ein nicht-polares Lösungsmittel (z. B. Benzol, Monochlorbenzol) als Lösungsmittel verwendet, kann ein Phasentransferkatalysator (z . B. Tetra-n-butylammoniumbromid) zusätzlich beigemischt werden, um die Reaktion zu beschleunigen. Die Menge des Lösungsmittels kann beliebig gewählt werden und ist üblicherweise nicht geringer als etwa 0,3 Gew.-Teile, vorzugsweise etwa 0,5 bis 10 Gew.-Teile, bezogen auf ein Gew.-Teil des Gemisches der gesamten Ausgangssubstanzen. Die Temperatur der Umsetzung beträgt üblicherweise etwa -10 bis 100ºC, vorzugsweise etwa 0 bis 50ºC.
- Mit fortschreitender Reaktion wird die Tetrazol-Zielverbindung (I) auskristallisiert. Falls gewünscht, können Impfkristalle zur Beschleunigung der Kristallisation zum Reaktionssystem gegeben werden. Wird Wasser in kleiner Menge verwendet oder nicht als Lösungsmittel verwendet, können sich die als Nebenprodukt gebildeten Salze abtrennen, aber solche anorganischen Salze können durch nachfolgendes Waschen mit Wasser leicht beseitigt werden.
- Die Gewinnung der kristallisierten Triazolverbindung (I) kann mit einem an sich herkömmlichen Abtrennungsverfahren, wie Filtration, Zentrifugation oder Dekantieren, durchgeführt werden.
- Wie vorstehend erklärt, sind die Triazolverbindungen (I) in hoher Reinheit und mit hoher Ausbeute erhältlich. Da die hergestellten Triazolverbindungen (I) so hochrein sind, sind die durch Dehydrierung und Reduktion hergestellten Triazol-Alkohole (II) auch mit hoher Reinheit erhältlich.
- Praktische und gegenwärtig bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind in den folgenden Beispielen gezeigt.
- 1,2,4-Triazol (69 g), alpha-Brompinakolon (162,2 g), 2,4-Dichlorbenzaldehyd (121,5 g), Tetra-n-butylammoniumbromid (3 g) und Monochlorbenzol (300 g) wurden in einen Kolben gegeben und auf eine Temperatur unterhalb 5ºC abgekühlt. Zum entstandenen Gemisch wurde bei einer Temperatur von 0 bis 5ºC unter Rühren eine 50%ige wäßrige Lösung von Kaliumhydroxid (108 g) getropft. Nach vollständiger Zugabe wurde 3 Stunden weiter bei einer Temperatur von 25 bis 30ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und die abgetrennte pulverförmige Substanz wurde mit Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet, wobei 1-(2,4-Dichlorphenyl)-1- hydroxy-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-4,4-dimethylpentan-3-on erhalten wurde (Gehalt: 97,6%; Ausbeute: 98,5%). Schmp. 139 -141ºC.
- 1,2,4-Triazol (6,9 g), alpha-Brompinakolon (179,1 g), Tetra-n-butylammoniumbromid (0,3 g) und 4-Chlorbenzaldehyd (11,3 g) und Monochlorbenzol (30 g) wurden in einen Kolben gegeben und auf eine Temperatur unterhalb 5ºC abgekühlt. Zum entstandenen Gemisch wurde bei einer Temperatur von 0 bis 5ºC unter Rühren eine 50%ige wäßrige Lösung von Kaliumhydroxid (10,8 g) getropft. Nach vollständiger Zugabe wurde 10 Stunden weiter bei der gleichen Temperatur und 6 Stunden bei einer Temperatur von 20 bis 25ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und die abgetrennte pulverförmige Substanz wurde mit Wasser gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet, wobei 1-(4-Chlorphenyl)-1-hydroxy-2- (1,2,4-triazol-1-yl)-4,4-dimethylpentan-3-on erhalten wurde (Gehalt: 97,4%; Ausbeute: 88,3%). Schmp. 86 - 87,5ºC.
- Zu 1-(2,4-Dichlorphenyl)-1-hydroxy-2-(1,2,4-triazol-1- yl)-4,4-dimethylpentan-3-on (1230 g; Gehalt: 98,0%), hergestellt wie in Beispiel 1, wurde Monochlorbenzol (689 g) gegeben, und Propionsäure (13,4 g) und Piperidin (15,3 g) wurden zugegeben. Das entstandene Gemisch wurde bei einer Temperatur von 90 bis 100ºC 8 Stunden unter reduziertem Druck destilliert, um das Wasser azeotrop zu entfernen. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und hintereinander mit 20%iger Schwefelsäure und Wasser gewaschen. Die Benzolschicht wurde abgetrennt und konzentriert, wobei 1-(2, 4-Dichlorphenyl) -2- (1,2,4-triazol-1-yl)-4,4-dimethyl-1-penten-3-on (1089 g) erhalten wurde (Gehalt: 93,7%; Ausbeute: 89,2%; E/Z-Verhältnis: 42,8/57,2).
- Zum vorstehend hergestellten 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2- (1,2,4-triazol-1-yl)-4,4-dimethyl-1-penten-3-on (1089 g) wurden Monochlorbenzol (3687 g), Brom (15 g) und 98%ige Schwefelsäure (315 g) gegeben und das entstandene Gemisch 5 Stunden bei 85ºC gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und zweimal mit Monochlorbenzol gewaschen. Zu den so gewaschenen Kristallen wurde Monochlorbenzol (4027 g) und Wasser (735 g) gegeben und das entstandene Gemisch 1 Stunde bei 50ºC gerührt. Die Monochlorbenzolschicht wurde abgetrennt und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei das E-Isomer von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2- (1,2,4-triazol-1-yl)-4,4-dimethyl-1-penten-3-on (991 g) erhalten wurde (Gehalt: 98,4%; Ausbeute: 95,6%).
- Zu d-Norephedrinhydrochlorid (832 g) und Monochlorbenzol (2343 g) wurde eine Dimethylformamidlösung von Natriumborhydrid (166 g) gegeben und das entstandene Gemisch 1 Stunde bei einer Temperatur von 20 bis 30ºC gerührt. Eine Monochlorbenzollösung des E-Isomers von 1-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-4,4-dimethyl-1-penten-3-on (991 g) wurde zugegeben, anschließend bei der vorstehenden Temperatur 10 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit verdünnter Salpetersäure behandelt. Die Monochlorbenzolschicht wurde abgetrennt und konzentriert, wobei das E-Isomer von 1-(2,4-Dichlorphenyl) -2-(1,2,4-triazol-1-yl) -4,4-dimethyl-1-penten-3-ol (1000 g) erhalten wurde (Gehalt: 97,0 %; Ausbeute: 97,0%).
Claims (14)
1. Triazolverbindung der Formel I:
in der X ein Wasserstoff- oder Chloratom ist.
2. Verfahren zur Herstellung einer Triazolverbindung der
Formel I:
in der X ein Wasserstoff- oder Chloratom ist, umfassend
die Kondensation eines aromatischen Aldehyds der Formel
IV:
in der X die vorstehend angegebene Bedeutung hat, eines alpha-Halogenpinakolons der Formel V:
in der Hal ein Chlor- oder Bromatom ist, und eines
1,2,4-Triazols in Gegenwart einer Base.
3. Verfahren nach Anspruch 2, in dem der aromatische
Aldehyd bzw. das 1,2,4-Triazol in Mengen von 0,7 bis 1,5
Äquivalenten, bezogen auf das alpha-Halogenpinakolon,
verwendet werden.
4. Verfahren nach Anspruch 2, in dem die Base ein Hydroxid
oder Carbonat eines Alkalimetalls ist.
5. Verfahren nach Anspruch 2, in dem die Base ein Hydroxid
oder Carbonat eines Erdalkalimetalls ist.
6. Verfahren nach Anspruch 2, in dem die Base in einer
Menge von 0,5 bis 3 Mol, bezogen auf ein Mol des alpha-
Halogenpinakolons, verwendet wird.
7. Verfahren nach Anspruch 2, in dem die Base in Form
einer wäßrigen Lösung verwendet wird.
8. Verfahren nach Anspruch 2, in dem die Kondensation in
Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, in dem das Lösungsmittel ein
aromatischer Kohlenwasserstoff oder ein halogenierter
aromatischer Kohlenwasserstoff ist.
10. Verfahren nach Anspruch 8, in dem die Kondensation in
Gegenwart eines Phasentransferkatalysators durchgeführt
wird.
11. Verfahren nach Anspruch 10, in dem der
Phasentransferkatalysator Tetra-n-butylammoniumbromid ist.
12. Verfahren nach Anspruch 2, in dem die Kondensation bei
einer Temperatur von -10 bis 100ºC durchgeführt wird.
13. Verfahren nach Anspruch 12, in dem die Kondensation bei
einer Temperatur von 0 bis 50ºC durchgeführt wird.
14. Verwendung der Triazolverbindungen von Anspruch 1 zur
Herstellung von anti-mikrobiellen Triazolalkoholen II,
wobei X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat,
durch Dehydrierung und Reduktion auf an sich bekannte
Weise.
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