CN107098865A - 一种烯唑醇的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种烯唑醇的合成工艺，所述烯唑醇的合成工艺为：以三唑氮为原料合成唑酮盐酸盐，再将唑酮盐酸盐水解制备唑酮，唑酮缩合制备烯酮，烯酮水洗酸化制备烯酮硫酸盐，烯酮硫酸盐经水解、还原制得烯唑醇，本发明中烯唑醇的合成工艺简单，原料来源广泛，价格低廉，且产物烯唑醇的产率高。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及烯唑醇的合成工艺。
背景技术
三唑类杀菌剂即指含有三氮唑五元环的化合物。多数三唑类化合物具有强内吸性、广谱性、长效性和立体选择性等特性，其高效杀菌活性引起国际农药界的高度重视，近40年来被广泛的研究和应用。三唑类杀菌剂是内吸治疗型杀菌剂，作用机制和作用位点单一，长期频繁使用，病害会产生较严重的抗药性，不少品种由于抗性问题已经失去了原有的高效性。同时三唑类杀菌剂只对真菌起作用，对细菌及病毒无活性，但植物病害往往是多种病害同时发生。鉴于此，为使其应用更有效，范围更广泛，对该类杀菌剂进行结构修饰势在必行。已经合成的三唑类衍生物主要有氟康唑衍生物。例如伏立康唑，拉氟康唑，阿伯康唑和普沙康唑等均保留了氟康唑结构中的三唑环、叔醇结构以及2,4-二氟苯基，将3位碳原子上的三唑环用其他较长的侧链取代。Ram Shankar Upadhayaya等以氟康唑为先导化合物，保留氟康唑母体结构中的三唑环、叔醇羟基和2,4-二氟苯基，在3 位碳原子上引入含5-取代四唑环、哌嗪及苄基的含氮结构基团的侧链，或者先在氟康唑2位碳原子上引入一个甲基后，然后再在3位碳原子上引入侧链，共合成了四种结构类型共56个不同的氟康唑类衍生物。高一军等基于前期计算机辅助药物设计结果,以氟康唑为先导化合物，保留2,4-二氟苯基、叔醇羟基和一个三氮唑，在3位C上引入不同的取代氨基，设计经取代，酯化，溴代，缩合，皂化，缩合6步反应合成了13个新化合物。梁爽等也以氟康唑为先导化合物，在化合物中引入含有哌嗪环的侧链，设计合成了13个哌嗪类衍生物。盛春泉等根据酶活性位点的空腔大小、各种力场及关键残基分布，结合三唑化合物的构效关系研究结果，在侧链引入4-取代苄基-1-取代哌嗪基，拼合了19个化合物。体外抗真菌活性的研究发现，这些化合物的抗真菌活性优于或相当于氟康唑，其原因可能是经过结构改造提高了衍生物的水溶性，改善了其理化性质并增强药物与靶酶活性位点的疏水相互作用，从而提高抗真菌活性。N.H.Nam等则利用不同的思路：保留氟康唑的基本结构，仅是将叔醇羟基酯化，引入了脂肪羧基，磷酰基或磷酸糖苷基等，合成了一系列的氟康唑酯类衍生物，目的是提高该化合物被人体的吸收能力，改善药物的理化性质。研究发现，改良后的氟康唑衍生物均具有一定的体外抗菌活性，在SDB培养基中对各种真菌的抗菌活性均比氟康唑强。
烯唑醇，是三唑类杀菌剂中的超高效品种。抑菌效果良好，且持效期长久，药效结果表明，无论是在高度杀菌活性方面还是再应用的广谱性方面，均明显超过已使用的三唑酮和三唑醇等高效杀菌剂，适宜多种作物及其他植物或花卉，可防许多真菌病害，但现有技术的合成工艺中，烯唑醇的产率低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种简单有效的烯唑醇的合成工艺，烯唑醇的产率的高达86.2%。
本发明提供了一种烯唑醇的合成工艺，包括以下步骤：
①唑酮盐酸盐的制备：将碱性物质与三氮唑混合均匀，加入甲苯，升温至90~110℃，回流切水，然后降温到50～60℃，依次加入乙醇和一氯频呐酮，然后升温到70～80℃，并保温6小时，然后冷却至20~40℃，抽滤得到滤液，对滤液进行酸化，得固体唑酮盐酸盐；
②唑酮盐酸盐水解：将唑酮盐酸盐溶解于水和有机溶剂的混合溶液中，加入碱性物质调节溶液pH=7，静置、分去水层，得到唑酮；
③烯酮缩合：将唑酮的甲苯溶液加入唑酮中，混合均匀后，加入哌啶和乙酸，再滴加2，4-二氯苯甲醛，滴加结束后，在70～85℃保温1~3h，然后升温回流脱水，得到烯酮；
④烯酮水洗；
⑤转位：将水洗后的烯酮与氯苯混合均匀，然后滴加浓硫酸和溴，然后在80~100℃压力为1~6×105Pa的条件下反应2~3h，得到烯酮硫酸盐；
⑥烯酮硫酸盐水解：将烯酮硫酸盐转入水解釜后，加入混合溶剂，升温到45～55℃，搅拌2~3小时后静置30分钟分去水层，得到烯酮甲醇液；
⑦还原：将烯酮甲醇液转入还原釜后，降温到4～6℃，分2~10次加入还原剂，然后在冰水浴中保温1~5小时，然后调节pH=1～2后，得到烯唑醇固体。
优选的，在步骤①中，所述抽滤酸化工艺为在滤液中滴加酸性物质，然后在45～55℃保温2小时，保温结束，转料到冷冻釜降温，冷却到0℃以下放料抽滤，得固体唑酮盐酸盐；优选的，所述酸性物质为浓盐酸。
优选的，在步骤④中，所述烯酮的水洗工艺为：在烯酮水洗釜中依次加入水、浓硫酸和甲苯，然后，将烯酮缩合釜里物料转入水洗釜，调温到50～55℃，搅拌0.5小时后，静置0.5小时，分去水层，升温常压脱溶，待釜内物料温℃达到110℃时，改为减压脱溶。
优选的，在步骤⑥中，所述混合溶剂为水与非水溶性有机溶剂的混合液，所述非水溶性有机溶剂为苯、甲苯、二硫化碳、四氯化碳、正己烷、乙酸乙酯中的至少一种。
优选的，在步骤⑦中，所述还原剂为硼氢化钠、水合肼和抗坏血酸中的至少一种。
与现有技术相比，本发明的技术效果为：本发明中烯唑醇的合成工艺简单，原料来源广泛，价格低廉，且产物烯唑醇的产率高。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1：
①唑酮缩合：在唑酮缩合釜中投入烧碱和三氮唑搅拌20分钟，加入甲苯，在100℃下回流切，然后降温到50℃，依次加入乙醇和一氯频呐酮，然后在80℃下保温6小时，保温结束后，冷却到40℃以下放料抽滤，滤液常压脱溶，脱溶结束，降温至40℃，想滤液中滴加浓盐酸，并在45℃保温2小时，保温结束，转料到冷冻釜降温，冷却到0℃以下放料抽滤，得固体唑酮盐酸盐；
②唑酮盐酸盐水解：在唑酮盐酸盐水解釜里投入甲苯、唑酮盐酸盐，调温到35℃，滴加氢氧化钠溶液至pH=7，滴加结束，调温到60℃，搅拌1小时，然后于该温度静置半小时，分去水层，分层结束后，升温常压脱溶，110℃脱溶结束，降温转料到烯酮缩合釜；
③烯酮缩合：将唑酮甲苯溶液转入烯酮缩合釜后，加入2，4-二氯苯甲醛，哌啶，冰乙酸，升温到70℃，于75℃保温1小时，保温结束后，升温回流脱水，当反应液温度达到112℃，而且无水脱出时，为脱水终点，脱水结束后，降温到50℃以下转料到烯酮水洗釜中；
④烯酮水洗：在烯酮水洗釜中先加入水，然后慢慢加入浓硫酸（后面的烯酮酸洗直接套用前一个批量的转位废水，不需要再另外配制稀硫酸），加入硫酸后，搅拌20分钟，再加入甲苯，然后，将烯酮缩合釜里物料转入水洗釜，调温到55℃，搅拌0.5小时后，静置0.5小时，分去水层，升温常压脱溶，待釜内物料温℃达到110℃时，改为减压脱溶，脱溶结束后，抽入氯苯，加完后搅拌30分钟，放料秤重，并取样分析含量；
⑤转位：将烯酮-氯苯液秤量后，抽入到转位釜中，加入适量的浓硫酸，并降温到40℃，加入溴，加完溴后，升温到50℃，然后在100℃压力为6×105Pa的条件下反应3h，反应结束后放料抽滤得到烯酮硫酸盐固体，将该烯酮硫酸盐固体转入到烯酮硫酸盐水解釜里；
⑥烯酮硫酸盐水解：将烯酮硫酸盐转入水解釜后，加入甲苯、水，升温到55℃，搅拌2小时，然后静置30分钟分去水层，分层结束后，升温减压脱溶（真空度-0.09Mpa以上，温度控制在60℃以内），脱溶结束，加入甲醇，搅拌1小时，放料秤重并取样分析，然后转料到还原釜里；
⑦还原：将烯酮甲醇液转入还原釜后，降温到6℃，开始加入硼氢化钾，接着，每隔10分钟加硼氢化钾，并控制好温度6℃，直到一定数量的硼氢化钾加完，加完硼氢化钾后，于10℃保温3小时，保温结束，取样定性分析，如果烯酮还原没有完全，根据烯酮的定性结果，补加适量的硼氢化钾，直到烯酮还原完全，还原定性分析合格后，将物料从还原釜转入到蒸馏釜，升温，减压脱溶（真空度不低于-0.09Mpa，温℃不高于50℃），脱溶结束，加入适量30%盐酸调节pH值，到pH=1后，加盐酸结束，加入水，开始常压脱溶，100℃脱溶结束，加入水，搅拌1小时，冷却到室温，放料抽滤，离心甩干，得到烯唑醇固体；
⑧干燥、包装入库：干燥温度50～60℃，时间10小时，取样化验合格后包装入库。
实施例2
①唑酮缩合：在唑酮缩合釜中投入烧碱和三氮唑搅拌20分钟，加入甲苯，在110℃下回流切，然后降温到60℃，依次加入乙醇和一氯频呐酮，然后在70℃下保温6小时，保温结束后，冷却到20℃以下放料抽滤，滤液常压脱溶，脱溶结束，降温至40℃，想滤液中滴加浓盐酸，并在55℃保温2小时，保温结束，转料到冷冻釜降温，冷却到0℃以下放料抽滤，得固体唑酮盐酸盐；
②唑酮盐酸盐水解：在唑酮盐酸盐水解釜里投入甲苯、唑酮盐酸盐，调温到35℃，滴加氢氧化钠溶液至pH=7，滴加结束，调温到60℃，搅拌1小时，然后于该温度静置半小时，分去水层，分层结束后，升温常压脱溶，110℃脱溶结束，降温转料到烯酮缩合釜；
③烯酮缩合：将唑酮甲苯溶液转入烯酮缩合釜后，加入2，4-二氯苯甲醛，哌啶，冰乙酸，升温到70℃，于75℃保温1小时，保温结束后，升温回流脱水，当反应液温度达到112℃，而且无水脱出时，为脱水终点，脱水结束后，降温到50℃以下转料到烯酮水洗釜中；
④烯酮水洗：在烯酮水洗釜中先加入水，然后慢慢加入浓硫酸（后面的烯酮酸洗直接套用前一个批量的转位废水，不需要再另外配制稀硫酸），加入硫酸后，搅拌20分钟，再加入甲苯，然后，将烯酮缩合釜里物料转入水洗釜，调温到55℃，搅拌0.5小时后，静置0.5小时，分去水层，升温常压脱溶，待釜内物料温℃达到110℃时，改为减压脱溶，脱溶结束后，抽入氯苯，加完后搅拌30分钟，放料秤重，并取样分析含量；
⑤转位：将烯酮-氯苯液秤量后，抽入到转位釜中，加入适量的浓硫酸，并降温到40℃，加入溴，加完溴后，升温到50℃，然后在80℃压力为1×105Pa的条件下反应2h，反应结束后放料抽滤得到烯酮硫酸盐固体，将该烯酮硫酸盐固体转入到烯酮硫酸盐水解釜里；
⑥烯酮硫酸盐水解：将烯酮硫酸盐转入水解釜后，加入甲苯、水，升温到55℃，搅拌2小时，然后静置30分钟分去水层，分层结束后，升温减压脱溶（真空度-0.09Mpa以上，温度控制在60℃以内），脱溶结束，加入甲醇，搅拌1小时，放料秤重并取样分析，然后转料到还原釜里；
⑦还原：将烯酮甲醇液转入还原釜后，降温到6℃，开始加入硼氢化钾，接着，每隔10分钟加硼氢化钾，并控制好温度6℃，直到一定数量的硼氢化钾加完，加完硼氢化钾后，于10℃保温3小时，保温结束，取样定性分析，如果烯酮还原没有完全，根据烯酮的定性结果，补加适量的硼氢化钾，直到烯酮还原完全，还原定性分析合格后，将物料从还原釜转入到蒸馏釜，升温，减压脱溶（真空度不低于-0.09Mpa，温℃不高于50℃），脱溶结束，加入适量30%盐酸调节pH值，到pH=1后，加盐酸结束，加入水，开始常压脱溶，100℃脱溶结束，加入水，搅拌1小时，冷却到室温，放料抽滤，离心甩干，得到烯唑醇固体；
⑧干燥、包装入库：干燥温度50～60℃，时间10小时，取样化验合格后包装入库。
上述描述仅是对本发明部分实施例的描述，并非对本发明范围的任何限定，本行业的普通技术人员可根据本发明对上述实施例做出改进或修改，但均属于本发明保护范围。
Claims (5)
1.一种烯唑醇的合成工艺，其特征在于，制备步骤如下：
①唑酮盐酸盐的制备：将碱性物质与三氮唑混合均匀，加入甲苯，升温至90~110℃，回流切水，然后降温到50～60℃，依次加入乙醇和一氯频呐酮，然后升温到70～80℃，并保温6小时，然后冷却至20~40℃，抽滤得到滤液，对滤液进行酸化，得固体唑酮盐酸盐；
②唑酮盐酸盐水解：将唑酮盐酸盐溶解于水和有机溶剂的混合溶液中，加入碱性物质调节溶液pH=7，静置、分去水层，得到唑酮；
③烯酮缩合：将唑酮的甲苯溶液加入唑酮中，混合均匀后，加入哌啶和乙酸，再滴加2，4-二氯苯甲醛，滴加结束后，在70～85℃保温1~3h，然后升温回流脱水，得到烯酮；
④烯酮水洗；
⑤转位：将水洗后的烯酮与氯苯混合均匀，然后滴加浓硫酸和溴，然后在80~100℃压力为1~6×105Pa的条件下反应2~3h，得到烯酮硫酸盐；
⑥烯酮硫酸盐水解：将烯酮硫酸盐转入水解釜后，加入混合溶剂，升温到45～55℃，搅拌2~3小时后静置30分钟分去水层，得到烯酮甲醇液；
⑦还原：将烯酮甲醇液转入还原釜后，降温到4～6℃，分2~10次加入还原剂，然后在冰水浴中保温1~5小时，然后调节pH=1～2后，得到烯唑醇固体。
2.根据权利要求1所述的烯唑醇的合成工艺，其特征在于，在步骤①中，所述抽滤酸化工艺为在滤液中滴加酸性物质，然后在45～55℃保温2小时，保温结束，转料到冷冻釜降温，冷却到0℃以下放料抽滤，得固体唑酮盐酸盐；优选的，所述酸性物质为浓盐酸。
3.根据权利要求2所述的烯唑醇的合成工艺，其特征在于，在步骤④中，所述烯酮的水洗工艺为：在烯酮水洗釜中依次加入水、浓硫酸和甲苯，然后，将烯酮缩合釜里物料转入水洗釜，调温到50～55℃，搅拌0.5小时后，静置0.5小时，分去水层，升温常压脱溶，待釜内物料温℃达到110℃时，改为减压脱溶。
4.根据权利要求1所述的烯唑醇的合成工艺，其特征在于，在步骤⑥中，所述混合溶剂为水与非水溶性有机溶剂的混合液，所述非水溶性有机溶剂为苯、甲苯、二硫化碳、四氯化碳、正己烷、乙酸乙酯中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的烯唑醇的合成工艺，其特征在于，在步骤⑦中，所述还原剂为硼氢化钠、水合肼和抗坏血酸中的至少一种。
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