DE3428442A1

DE3428442A1 - Verfahren zur herstellung von ss-phenylserin

Info

Publication number: DE3428442A1
Application number: DE19843428442
Authority: DE
Inventors: Chojiro Higuchi; Toshio Kawasaki Kanagawa Katoh; Ryuichi Mita; Akihiro Kamakura Kanagawa Yamaguchi
Original assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Priority date: 1983-08-01
Filing date: 1984-08-01
Publication date: 1985-02-21
Also published as: CH660184A5; GB2146020A; NL191706C; GB2146020B; NL191706B; IT8422145A0; MX157830A; AU569099B2; AU3123784A; CA1228075A; KR850001728A; GB8419442D0; FR2550190B1; KR870000738B1; DE3428442C2; IT1180208B; US4605759A; FR2550190A1; NL8402400A

Description

ß-Phenylserine sind eine Art α-Aminosäuren und nicht nur als "biologisch aktive Substanzen, sondern auch als Zwischenprodukte für die Herstellung von ß-Phenylalanin-Derivaten wertvoll.

Es gibt ältere Methoden zur Herstellung von ß-Phenylalanin-Derivaten. Beispielsweise gibt es (1) eine Methode, die die Umsetzung eines Kupferkomplexes von Glycin mit einem Benzaldehyd umfaßt (z.B. DE-PS 960 722). Die Verwendung des Kupfersalzes führt jedoch zu einem Verschmutzungsproblem und die Behandlung des Abwassers wird mühsam. Überdies besitzt diese Methode im allgemeinen den Mangel niedriger Ausbeuten. Eine andere, gut bekannte Methode ist (2) eine Methode zur Herstellung eines ß-Phenylserins, das die Umsetzung von Glycin und einem Benzaldehyd in Gegenwart eines Alkalis und dann die Behandlung des Produkts mit einer Säure umfaßt. Beispielsweise wird gemäß Kenneth N.F.Shaw und Sidney W.Fox, Journal of American Chemical Society, 75, 3419 (1953), ß-Phenylserin in einer Ausbeute von 70 Gew.% erhalten, indem man Glycin und Benzaldehyd in Gegenwart von Natriumhydroxid in Wasser umsetzt und das Produkt mit Chlorwasserstoffsäure behandelt. Diese Methode besitzt jedoch ein ernsthaftes Problem. Wie in der vorstehenden Literaturstelle angegeben, wird das Natriumsalz von N-Benzyliden-ß-phenylserin, dem Reaktionsprodukt von Glycin und Benzaldehyd, vorübergehend ausgefällt und die Reaktionsmischung verfestigt sich vollständig. Als Er-

gebnis hiervon wird es schwierig, die Reaktionsmischung mechanisch zu rühren. Entsprechend dem Reaktionsmechanismus, wie in dem nachstehenden Reaktionsschema (1) gezeigt, wird zuerst 1 Mol Glycin mit 1 Mol Benzaldehyd kondensiert, um N-Benzyliden-ß-phenylserin zu bilden. Durch Behandlung von N-Benzyliden-ß-phenylserin mit einer Säure wird das gewünschte ß-Phenylserin gebildet.

NaOH H₂NCH₂CO₂H + (Q)-CHO >

O)-CHO O)-CH=NCH₂CO₂Na

H⁺ O)-CH=NCHCO₀Na ——

O)-CHCHCO₂H + (O)-CHO (1)

OH NH₂

Demzufolge erfordert die Reaktion zumindest 2 Mol Benzaldehyd/Mol Glycin und 1 Mol Benzaldehyd wird in der Stufe der Behandlung des Zwischenprodukts N-Benzyliden-ßphenylserin regeneriert. Bei der älteren Methode werden die ß-Phenylserin-Kristalle mit Alkohol gewaschen, um anhaftenden Benzaldehyd zur Abtrennung des Benzaldehyds aus dem Produkt (ß-Phenylserin) zu entfernen. Dies führt zu dem Mangel, daß die Rückgewinnung des Benzaldehyds aus dem nach der Abtrennung des ß-Phenylserins verbliebenen Filtrat komplex wird. Die herkömmlichen Methoden

zur Bildung von ß-Phenylserinen besitzen die verschiedenartigen, vorstehend beschriebenen Probleme und sind nicht völlig zufriedenstellend für die industrielle Praxis.

Ziel der Erfindung ist es daher, ein industrielles Verfahren zur Herstellung von ß-Phenylserinen zu schaffen. Insbesondere ist Gegenstand der Erfindung die Schaffung eines industriellen Verfahrens zur Herstellung von ß-Phenylserinen in erhöhten Ausbeuten, bei dem während der Umsetzung von Glycin mit einem Benzaldehyd in Gegenwart von einem Alkali die Fließfähigkeit der Reaktionsmischung verbessert ist und ihr Rühren sehr glatt erfolgt.

Dieses Ziel wird durch ein Verfahren zur Herstellung von ß-Phenylserin erreicht, das die Umsetzung von Glycin mit einem Benzaldehyd in Gegenwart eines Alkalis und die Behandlung des Produkts mit einer Säure umfaßt, wobei die Reaktion in einem aus Wasser und einem hydrophoben, organischen Lösungsmittel bestehenden gemischten Lösungsmittel durchgeführt wird. Das vorstehende Ziel wird auch mit besseren Ergebnissen erreicht, indem man die obige Reaktion in zusätzlicher Gegenwart eines Phasentransferkatalysators oder eines oberflächenaktiven Mittels, insbesondere eines nichtionischen, oberflächenaktiven Mittels, durchführt.

Entsprechend dem erfindungsgemäßen Verfahren kann das Problem des Rührens in wäßriger Lösung bei den vorstehenden, bekannten Methoden gelöst werden. Weiterhin können das ß-Phenylserin und der Benzaldehyd voneinander leicht getrennt werden, indem man das ß-Phenylserin als Mineralsäuresalz in Wasser und den Benzaldehyd in einem organischen Lösungsmittel löst und die wäßrige Schicht

von der organischen Schicht trennt. Zusätzlich kann die so abgetrennte, organische Lösungsmittelschicht ohne Abtrennung und Rückgewinnung des hierin gelösten Benzaldehyds recyclisiert werden, indem man einfach eine Menge des Benzaldehyds zuführt, die der durch die Reaktion verbrauchten entspricht. Dies ist auch ein wesentliches Merkmal der vorliegenden Erfindung.

Wird auch das oberflächenaktive Mittel bei der Reaktion verwendet, kann die organische Lösungsmittelschicht ohne Abtrennung und Rückgewinnung des hierin gelösten, oberflächenaktiven Mittels recyclisiert werden.

Somit löst das Verfahren zur Herstellung von ß-Phenylserinen gemäß der Erfindung nicht nur die Probleme der herkömmlichen Techniken, sondern ermöglicht es auch, den Benzaldehyd und das oberflächenaktive Mittel als fakultative Komponente effizient zu recyclisieren, ergibt hohe Reaktionsausbeuten und ermöglicht eine gute Effizienz. Daher ist es von hohem industriellen Wert.

Der als Ausgangsmaterial bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Benzaldehyd ist Benzaldehyd (unsubstituiert) oder Benzaldehyd mit einem Substituenten. Beispiele für den Substituenten des substituierten Benzaldehyds sind Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aryloxygruppen, eine Benzyloxygruppe, Halogenatome, eine Nitrogruppe, eine Cyanogruppe, eine Pheny!gruppe und eine Methylendioxygruppe. Hinsich-tiLich der Positionen und der Anzahl der Substituenten besteht keine spezielle Eins chränkung.

Spezielle Beispiele für den Benzaldehyd umfassen Benzaldehyd, o-Tolualdehyd, m-Tolualdehyd, p-Tolualdehyd,

p-Ethylbenzaldehyd, o-Anisaldehyd, m-Anisaldehyd, p-Anisaldehyd, 3»4-Methylendioxybenzaldehyd, m-Phenoxybenzaldehyd, m-Benzyloxybenzaldehyd, p-Benzyloxybenzaldehyd, 3,4-Dibenzyloxybenzaldehyd, ο-Chlorbenzaldehyd, m-Chlorbenzaldehyd, p-Chlorbenzaldehyd, o-Brombenzaldehyd, m-Brombenzaldehyd, ρ-Brombenzaldehyd, 2,4-Dichlorbenzaldehyd, 3_f4-Dichlorbenzaldehyd, ο-Nitrobenzaldehyd, m-Nitrobenzaldehyd, p-Nitrobenzaldehyd, p-Cyanobenzaldehyd und p-Diphenylaldehyd. Die Menge an verwendetem Benzaldehyd beträgt mindestens 2 Mol/Mol Glycin, und es besteht keine spezielle, obere Grenze. Gewöhnlich kann die Menge an Benzaldehyd 2,0 bis 4,0 Mol/Mol Glycin betragen.

Das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete, hydrophobe, organische Lösungsmittel kann irgendein hydrophobes, organisches Lösungsmittel sein, das gegenüber der Reaktion inert ist und eine wäßrige Schicht und eine organische Schicht bildet. Spezielle Beispiele umfassen Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und Ethylbenzol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid bzw. Methylchlorid, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Dichlorethylen, Trichlorethan, Trichlorethylen, Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol und Trichlorbenzol; Alkohole, wie 1-Butanol, 2-Butanol, Isobutanol, 1-Pentanol, 2-Pentanol, 3-Pentanol, 1-Heptanol, 2-Heptanol und 3-Heptanol; Ether, wie Diethylether, Dipropylether und Diisopropylether; Ketone, wie Methylisobutylketon und Diisobutylketon; und Ester, wie Essigsäureester und Phosphorsäureester. Dies sind jedoch nur der Veranschaulichung dienende Beispiele.

Diese Lösungsmittel werden normalerweise einzeln verwendet, jedoch kann eine Mischung von zwei oder mehreren von ihnen ohne irgendeine nachteilige Wirkung im Hinblick

auf die Reaktion eingesetzt werden. Die Menge des organischen Lösungsmittels kann zumindest eine sein, die den Ausgangs-Benzaldehyd bei der Reaktionstemperatur lösen kann. Im Hinblick auf die Durchführung der Reaktion und die Volumeneffizienz der Reaktion beträgt sie gewöhnlich das 0,3- bis 2Ofache, vorzugsweise das 0,5- bis 1Ofache, des Gewichts des Benzaldehyds.

Erfindungsgemäß wird die Reaktion in einem aus Wasser und zumindest einem der hydrophoben, organischen Lösungsmittel bestehenden, gemischten Lösungsmittel durchgeführt. Im Hinblick auf das Verhältnis zwischen Wasser und dem organischen Lösungsmittel in der Mischung besteht keine spezielle Einschränkung. Gewöhnlich ist es ausreichend, daß 20 bis 500 Gew.Teile organisches Lösungsmittel je 100 Teile Wasser verwendet werden.

Die Menge des bei der Reaktion der Erfindung verwendeten Wassers beträgt zumindest das 2fache, vorzugsweise 3-bis 2Ofache, des Gewichts des Ausgangs-Glycine. Überschreitet die Wassermenge das 2Ofache des Gewichts des Glycins, wird die Ausbeute an Reaktionsprodukt in unerwünschter Weise vermindert.

Das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Alkali ist ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid, wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid oder Magnesiumhydroxid. Die Menge an Alkali kann mehr als die theoretische Menge, vorzugsweise mindestens 1,2 Äquiv., bezogen auf das Ausgangs-Glycin, betragen. Im Hinblick auf die Menge an Alkali besteht keine obere Grenze. Wird jedoch das Alkali in zu großer Menge verwendet, wird die Menge der bei der Säurebehandlung zu verwendenden Säure erhöht. Daher wird es gewöhnlich in einer Menge von nicht mehr als 4 Mol/Mol Glycin eingesetzt.

Im Prinzip umfaßt das erfindungsgemäße Verfahren die Durchführung der Umsetzung von Glycin und des Benzaldehyds in Gegenwart eines Alkalis in einer Mischung aus Wasser und dem hydrophoben, organischen Lösungsmittel.

Erforderlichenfalls kann ein Phasentransferkatalysator zu dem Reaktionssystem zugegeben werden. Dies beschleunigt die Reaktion und die Ausbeute an ß-Phenylserin wird erhöht. Die Wirkung einer Zugabe des Phasentransferkatalysators ist besonders bemerkenswert, wenn die Menge an verwendetem Alkali nicht mehr als 1,5 Äquiv., bezogen auf das Ausgangs-Glycin, beträgt.

Beispiele für den Phasentransferkatalysator umfassen quaternäre Ammoniumsalze, wie Tetramethyl-ammoniumchlorid, Benzyltrimethyl-ammoniumchlorid, Benzyltriethylammoniumchlorid, Benzyltributyl-ammoniumchlorid, Tetrabutyl-ammoniumhydrogensulfat und Trioctylmethyl-ammoniumchlorid; und quaternäre Phosphoniumsalze, wie Tetrabutyl-pho sphoniumchlo rid, Tetrabutyl-pho sphoniumbromid, Hexadecyltributyl-phosphoniumchlorid und Ethyltrioctylphosphoniumbromid. Die Menge des Phasentransferkatalysators kann eine katalytische Menge sein. Im einzelnen beträgt die ausreichende Menge an Phasentransferkatalysator 0,01 bis 2,0 g/100 g Ausgangs-GIyein.

Anstelle des Phasentransferkatalysators kann eine bestimmte Art an oberflächenaktivem Mittel zugegeben werden. Die Zugabe des oberflächenaktiven Mittels verbessert weiter die Fließfähigkeit der Reaktionsmischung bei der Umsetzung in Gegenwart von Alkali und macht das Rühren der Reaktionsmischung sehr glatt, was die Operabilität erhöht. Überdies führt dies zu einer Zunahme der Ausbeute an ß-Phenylserin.

Das oberflächenaktive Mittel kann ein anionisches, kationisches oder nichtionisches, oberflächenaktives Mittel sein, das nicht die Trennung der wäßrigen Schicht und der organischen Lösungsmittelschicht bei der Stufe der Behandlung des Reaktionsproduktes mit einer Säure, die im Anschluß an die Umsetzung in Gegenwart von Alkali durchgeführt wird, behindert. Das nichtionische, oberflächenaktive Mittel ist besonders wirksam. Spezielle Beispiele umfassen Polyoxyethylen-alkylether, Polyoxyethylenalkyl-arylether, Sorbitanester, Sorbitanesterether und Oxyethylen-Oxypropylen-Blockcopolymere.

Gewöhnlich werden die oberflächenaktiven Mittel einzeln verwendet, jedoch kann eine Mischung von zwei oder mehreren von ihnen eingesetzt werden. Ist die Menge an oberflächenaktivem Mittel zu gering, tritt seine Wirkung nicht zutage. Ist sie zu groß, wird die Rührfähigkeit der Reaktionsmischung während der Reaktion ziemlich verschlechtert. Gewöhnlich beträgt die geeignete Menge an oberflächenaktivem Mittel 0,2 bis 20 Gew.%, vorzugsweise 0,5 bis 15 Gew.%, bezogen auf das Ausgangs-Glycin. Die Verwendung des nichtionischen, oberflächenaktiven Mittels bringt den Vorteil, daß keine zusätzliche Zufuhr an oberflächenaktivem Mittel erforderlich ist, wenn die nach der Säurebehandlung erhaltene, organische Lösungsmittelschicht wiederverwendet wird. Der Grund hierfür ist der, daß im allgemeinen das nichtionische, oberflächenaktive Mittel in organischen Lösungsmitteln löslich, jedoch in Wasser schwierig löslich ist.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren besteht keine spezielle Einschränkung im Hinblick auf die Reihenfolge der Zufuhr der Ausgangsmaterialien,des Lösungsmittels und der anderen Materialien. Beispielsweise werden ein organisches Lösungsmittel, das gelöst Glycin enthält, Wasser

und der Aldehyd und gegebenenfalls der Phasentransferkatalysator zugeführt,und unter Rühren wird das Alkali als Feststoff oder wäßrige Lösung zugeführt oder tropfenweise für die Durchführung der Reaktion zugegeben. Alternativ ist es möglich, das Glycin in Wasser und dem Alkali zu lösen und dann eine Lösung des Benzaldehyds und des oberflächenaktiven Mittels in einem organischen Lösungsmittel zuzutropfen, um die Reaktion durchzuführen. Eine andere Methode umfaßt die Zufuhr oder das Zutropfen des Alkalis als Feststoff oder wäßrige Lösung in oder zu einer Mischung von Glycin, Wasser, dem Benzaldehyd, dem organischen Lösungsmittel und dem oberflächenaktiven Mittel, um hierdurch die Reaktion durchzuführen. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von 0 bis 80⁰C während 1 bis 50 Stunden, vorzugsweise 10 bis 60 C während 3 bis 30 Stunden, durchgeführt werden. Auf diese Weise wird das Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz des N-Benzyliden-ß-phenylserins gebildet.

Das Reaktionsprodukt wird ohne Isolierung des Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalzes von N-Benzyliden-ß-phenylserin anschließend mit einer Mineralsäure behandelt, um die N-Benzylidengruppe zu hydrolysieren und ein ß-Phenylserin zu bilden. Im einzelnen wird die Mineralsäure zu der Reaktionsmischung in einer Menge entsprechend oder größer als das Gesamtäquivalent von bei der Reaktion verwendetem Glycin und Alkali zugetropft und die Mischung bei 0 bis 80°C, vorzugsweise 10 bis 60°C, behandelt. Als Ergebnis wird N-Benzyliden-ß-phenylserin leicht hydrolysiert, um das entsprechende ß-Phenylserin zu ergeben. Das Produkt löst sich als Mineralsäuresalz in der wäßrigen Schicht durch den Überschuß der Mineralsäure. Die hierbei verwendete Säure ist eine Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Borsäure. Die Menge der Mineralsäure ist ausreichend, um das ent-

standene ß-Phenylserin in sein Mineralsäuresalz zu überführen, nämlich eine solche, die dem Gesamtäquivalent von bei der Reaktion verwendetem Glycin und Alkali entspricht oder größer als dieses ist. In der Zwischenzeit lösen sich der Überschuß an durch die Reaktion nicht verbrauchtem Benzaldehyd und der durch die Hydrolyse der N-Benzylidengruppe durch die Säurebehandlung gebildete Benzaldehyd in der organischen Lösungsmittelschicht. Nach der Säurebehandlung wird die wäßrige Schicht von der organischen Lösungsmittelschicht getrennt. Die wäßrige Schicht wird mit einem Alkali, wie Natriumhydroxid, neutralisiert, um ß-Phenylserin-Kristalle auszufällen. Die Kristalle können durch Filtrieren isoliert werden. Die organische Lösungsmittelschicht enthält nichtumgesetzten Benzaldehyd und das gegebenenfalls zugesetzte, oberflächenaktive Mittel. Die organische Lösungsmittelschicht kann als solche ohne Rückgewinnung dieser Materialien recyclisiert werden, indem man einfach eine Benzaldehydmenge zuführt, die der durch die Reaktion verbrauchten entspricht.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung eingehender.

Beispiel 1

400 g Wasser, 212 g Benzaldehyd und 120 g Toluol wurden zu 60 g Glycin zugegeben. Unter Rühren bei 10 bis 15°C wurden 177,8 g 45%iges Natriumhydroxid während 2 h zugetropft. Hiernach wurde die Reaktionstemperatur allmählich auf 20⁰C gesteigert und die Umsetzung 20 h bei 20 bis 25⁰C durchgeführt. Nach der Umsetzung tropfte man 292,0 g 35%ige Chlorwasserstoffsäure bei einer Temperatur von nicht mehr als 40⁰C während 45 min zu. Die Mischung.wurde 1 h bei Raumtemperatur weitergerührt. Nach dem Stehenlassen wurde die wäßrige Schicht abgetrennt und durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie analysiert. Das

Verhältnis der Bildung von ß-Phenylserin betrug 92,6% (bezogen auf Glycin). Die wäßrige Schicht wurde mit 45%igem Natriumhydroxid auf pH 6 neutralisiert, auf 0 bis 5°C abgekühlt, bei der gleichen Temperatur 1 h gerührt, filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und dann unter vermindertem Druck bei 50°C getrocknet, um 131,4 g weiße ß-Phenylserin-Kristalle zu ergeben. Die Reinheit dieses Produktes, analysiert durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) betrug 90,5%, Die thermische Differentialanalyse zeigte, daß das Produkt ein Molekül Kristallisationswasser enthielt. Die Produktausbeute (bezogen auf Glycin) betrug 82,0%; Fp.198 bis 200⁰C (Zers.).

Elementaranalyse: für CgH₁^ berechnet: C 54,26% H 6,57% N 7,03% gefunden : 54,18 6,37 7,15.

Beispiel 2

Man erhielt 130,6 g ß-Phenylserin, indem man die gleiche Reaktion wie in Beispiel 1 durchführte, wobei man jedoch zusätzlich 89,0 g Benzaldehyd in die Toluollösung des in Beispiel 1 zurückgewonnenen Benzaldehyds zuführte.

Beispiel 3

Man erhielt 129,5 g ß-Phenylserin in der gleichen Weise wie in Beispiel 1, wobei jedoch 200 g Dichlorethan anstelle von Toluol verwendet wurden, 224 g 50%iges Kaliumhydroxid anstelle von 45%igem Natriumhydroxid verwendet wurden, die Reaktionstemperatur auf 30 bis 35°C geändert wurde und die Reaktionsdauer in 18 h geändert wurde. Die Reinheit des Produktes betrug 90,9% und die Ausbeute, bezogen auf Glycin, 81,2%.

Beispiel 4

Man löste 60 g Glycin und 48 g Natriumhydroxid in 500 g Wasser. Hiernach gab man 0,5 g Trioctylmethyl-ammoniumchlorid und unter Rühren bei 25 bis 30⁰C eine Lösung von 169|6 g Benzaldehyd in 150 g Toluol tropfenweise im Verlauf von etwa 1 h zu. Die Umsetzung wurde 20 h bei 25 bis 35⁰C fortgesetzt. Nach der Umsetzung tropfte man 209 g 35%ige Chlorwasserstoffsäure bei einer Temperatur von weniger als 40°C zu. Die Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Stehen wurde die untere wäßrige Schicht abgetrennt, mit 45%igem Natriumhydroxid auf pH 6 bei Raumtemperatur neutralisiert, 1 h bei 0 bis 5⁰C gerührt, filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, um 125,3 g ß-Phenylserin zu ergeben. Die Reinheit des Produkts betrug 90,6% und die Ausbeute, bezogen auf Glycin, 78,3%.

Beispiele 5 bis 8

Man synthetisierte ß-Phenylserin aus Glycin und Benzaldehyd in der gleichen Weise wie in Beispiel 1, wobei jedoch das organische Lösungsmittel, wie in Tabelle 1 gezeigt, geändert wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Beispiele 9 bis 13

Man wiederholte Beispiel 1, wobei jedoch ein jeder der in Tabelle 2 angegebenen, substituierten Benzaldehyde anstelle von Benzaldehyd verwendet wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 1
Synthese von ß-Pheny!serin (Glycin: 60 g Maßstab)

Beisp. Organ.Lösungsmittel Wasser Benzal- 45#. Reaktionsbedingungen ß-Pheny!serin

Menge Rein- Ausbeu-

Art

Menge (g)

NaOH Tem
Cg)

Zeit (h)

g) heit te

(+) Reinheit als Monohydrat
(++) Ausbeute, bezogen auf Glycin

5	iso-Butanol	150	400	212	150	30-35	Il	118.2	98.9	73.4
6	Dlisobutylketon	150	Il	Il	Il	Il	20	123.6	99.5	77.2
7	Dipropyl-ether	150	It	M	Il	20-25	24	129.4	99.6	80.9
8	Tributyl-	200	Il	Il	Il	10-15		125.9	99.2	78.3
	phosphat

Tabelle 2

Ergebnisse der Umsetzung mit verschiedenen, substituierten Benzaldehyden '

(Glycin: 1,50 g (0,2 Mol) Maßstab)

Beisp. Substituierter Benzaldehyd

Art

Menge
(g)

Org.Lösungsmittel Reaktionsbedingungen

Art

Menge (g)

Temp. (⁰C)

Zeit (h)

9	p-Chlorobenzaldehyd	61.8	Toluol	60	20-25	12
10	m-Phenoxybenzaldehyd	83.2	Il	80	30-35	15
11	m-Benzyloxybenzaldehyd	89.0	Il	90	30-35	15
12	p-Benzyloxybenzaldehyd	Il	Dichlor-	20	40-15	20
(++)			ethan
13	3,4-Dibenzyloxybenzaldehyd	133.6	Il	150	Il	11

(+) Als Alkali wurden 44,4 g 45%iges Natriumhydroxid verwendet; die Menge des verwendeten Wassers betrug 100 g.

(++) Trioctylmethyl-ammoniumchlorid wurde als Katalysator verwendet.

Tabelle 2 (Fortsetzung)

Beispiel Substituiertes ß-Phenylserin

Art Ausbeute bez.auf Glycin)

Fp.

O_n

ß-(p-Chlorphenyl)-serin

ß-(m-Phenoxyphenyl)-serin

ß-(m-Benzyloxyphenyl)-serin

ß-(p-Benzyloxyphenyl)-serin

ß-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-serin 84,5 77,6 68,5 60,5 62,8

176-177 (Zers.) 178-179 (Zers.) 183-184 (Zers.) 188-190 (Zers.) 178-180 (Zers.)

Beispiel 14

Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch die Menge an Natriumhydroxid in 1,5 oder 2,1 Äquiv., bezogen auf Glycin, geändert wurde und die Umsetzung in Gegenwart von 0,5 g Trioctylbenzyl-ammoniumchlorid als Phasentransferkatalysator erfolgte. Das Verhältnis der Bildung von ß-Phenylserin in der durch Behandlung der Reaktionsmischung mit Chlorwasserstoffsäure erhaltenen, wäßrigen Schicht wurde gemessen. Zu Vergleichszwecken wurde die Umsetzung in Abwesenheit des Phasentransferkatalysatorsdurchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3

Menge an NaOH Phasentrans- Reaktionsbe- Verhältnis der

(Mol/Mol GIy- ferkataly- dingungen Bildung von ß-

cin) sator Temp. Zeit Phenylserin(MoI-

(h) %.bez.auf Glycin)

1,5	anwesend	25-35	20	86,8
1,5	abwesend	Il	Il	77,6
2,1	anwesend	Il	It	90,5
2,1	abwesend	Il	It	89,3
B e i s ρ i	el 15

Man löste 30 g Glycin in 90 g Wasser und 88,9 g 45%igem Natriumhydroxid. Unter Rühren der Lösung bei 25⁰C wurde eine Lösung von 110,2 g Benzaldehyd und 3,0 g Rheodol AO-15 (Sorbitanester-Typ)-oberflächenaktives Mittel (Produkt der Kao Soap Co., Ltd.) in 150 g Toluol bei 25 bis 30°C während etwa 30 min zugetropft und die Reaktion 8 h bei 30 bis 35⁰C durchgeführt. Während der Umsetzung konnte die Reaktionsmischung gut gerührt werden. Hiernach gab man 146 g 35&Lge Chlorwasserstoffsäure tropfenweise bei einer Temperatur unterhalb 40⁰C während etwa 40 min zu und rührte die Mischung 1 h bei Raumtemperatur weiter. Nach dem Stehenlassen wurde die untere, wäßrige Schicht abgetrennt und durch HPLC analysiert. Für das Verhältnis der Bildung

von ß-Phenylserin, bezogen auf Glycin, ermittelte man 95,7 Mol-%.

Die wäßrige Schicht wurde mit 45%igem Natriumhydroxid auf pH 5,6 bei Raumtemperatur neutralisiert, auf 0 bis 5⁰C abgekühlt, bei der gleichen Temperatur 1 h gerührt, hiernach filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei 60 bis 70⁰C getrocknet, um 69,8 g weiße ß-Phenylserin-Kristalle zu ergeben. Die Reinheit des durch HPLC analysierten Produktes betrug 90,6%. Als Ergebnis der thermischen Differentialanalyse und der Bestimmung der Feuchtigkeit nach der Karl-Fischer-Methode wurde gefunden, daß das Produkt 1 Molekül Kristallisationswasser enthielt.

Die Ausbeute an isoliertem Produkt betrug 87,2% (bezogen auf Glycin) und das Produkt besaß einen Schmelzpunkt von 197 bis 199⁰C (Zers.).

Elementaranalyse: für CgH_-. ,NOi gefunden : C 54,10% H 6,78% N 6,81% berechnet: 54,26 6,57 7,03.

Vergleichsbeispiel 1

Bei dem Verfahren des Beispiels 15 wurden das organische Lösungsmittel (Toluol) und das oberflächenaktive Mittel nicht verwendet und die Umsetzung wurde in Wasser als Lö sungsmittel durchgeführt. Nach der tropfenweisen Zugabe von Benzaldehyd verfestigte sich die gesamte Mischung und konnte nicht gerührt werden.

Beispiel 16

Man gab 44,5 g Benzaldehyd frisch zu der in Beispiel 15 zurückgewonnenen Toluollösung von Benzaldehyd und führte die gleiche Reaktion wie in Beispiel 15 durch. Die nach

der Säurebehandlung erhaltene, wäßrige Schicht wurde durch HPLC analysiert. Für das Verhältnis der Bildung von ß-Phenylserin fand man 95,1%, bezogen auf Glycin. Die Fließfähigkeit der Reaktionsmischung während der Reaktion war im wesentlichen die gleiche wie in Beispiel

Beispiele 17 bis 21

Man wiederholte Beispiel 15, wobei jedoch die Art und Menge des oberflächenaktiven Mittels, wie in Tabelle 4 gezeigt, geändert wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 aufgeführt (Glycin: 30 g Maßstab).

Tabelle 4

Beisp.Oberflächenaktives ß-Phenylserin

Mittel Analysen- Erziel-Keln-Ausbeu-

Art Menge wert d. te heit te an (g) abgetrenn- Menge (%) isol.

ten,wäßr. (gj (e) Produkt Schicht (%) (Mol-%,bez. auf Glycin)

17 Rheodol AO-15

18 Emuigen 404^a'

19 Emuigen 9O5^b'

20 Emuigen PP-15O^C^

21 Rheodol TW-810^d^

a) Polyoxyethylen-oleylether (Kao Soap Co., Ltd.)

b) Polyoxyethylen-nonylphenylether (Kao Soap Co., Ltd.)

c) Oxyethylen/Oxypropylen-Blockcopolymeres (Kao Soap Co.,

Ltd.)

d) Polyoxyethylen-sorbitanmonostearat (Kao Soap Co.,Ltd.)

e) Reinheit als Monohydrat.

Beispiele 22 bis 25

Man wiederholte Beispiel 15, variierte jedoch die Art des Lösungsmittels, die Menge an Lösungsmittel, die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit gemäß Tabelle 5. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 angegeben(Glycin:30 g Maßstab; 15 g Rheodol AO-15 wurden als oberflächenaktives Mittel verwendet).

0,3	93,8	68,2	98,9	84,6
1,5	93,6	67,4	99,3	.84,0
1,5	94,1	67,6	99,0	84,9
1,5	92,6	67,5	98,6	83,5
4,5	94,7	68,3	99,4	85,2

Tabelle 5

Beisp. Organ.Lösungsmittel Art Mei

Reaktionsbedingungen ß-Pheny!serin

Temp. (⁰C) Analysenwert d.Menge an Kein- Ausbeute an Zeit abgetrennten, isoliert.heit isoliertem
(h) wäßr. Schicht Produkt (%) Produkt

(Mol-#,bez. (g) (+) (Mol-#,bez.

auf Glycin) auf Glycin)

22	iso-Butanol	150	20-25	10	86.5	61.5	98.6	76.1
23	1,2-Dichlor-	150	30-35	8	91.8	68.6	99.5	85.7
	ethan
2t	Diisobutyl-	120	U5-50	5	91.7	66.9	99.3	83.¹J
	ketoni
25	Xylol:	300	30-35	10	92.3	67. M	99.0	83.8

(+) Reinheit als Monohydrat

Beispiel 26

Man löste 30 g Glycin in 90 g Wasser und 112,2 g einer 50%igen wäßrigen Natxiunihydraxidlösung. Die Lösung wurde auf 10⁰C abgekühlt und eine Lösung von 127,2 g Benzaldehyd und 15 g Rheodol AO-15 (Sorbitan-sesquioleat, Kao Soap Co., Ltd.) in 150 g Toluol wurde während etwa 1 h bei 10 bis 15⁰C zugetropft. Die Reaktion wurde 20 h bei der gleichen Temperatür fortgesetzt. Nach der Reaktion tropfte man 146 g 35%ige Chlorwasserstoffsäure bei einer Temperatur unterhalb 20⁰C zu. Die Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur weitergerührt. Nach dem Stehenlassen wurde die untere, wäßrige Schicht abgetrennt und durch HPLC analysiert. Das Verhältnis von in der wäßrigen Schicht gebildetem ß-Phenylserin betrug 86,0 Mol-?6,bezogen auf Glycin.

Die wäßrige Schicht wurde mit 45$>igem Natriumhydroxid bei pH 5,6 neutralisiert, auf 5⁰C gekühlt, 1 h bei 0 bis 5⁰C gerührt, filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei 70⁰C getrocknet, um 58,9 g weißes ß-Phenylserin zu ergeben. Die Reinheit des ß-Phenylserins in Form seines Monohydrats betrug 98,4%. Die Ausbeute an isoliertem Produkt betrug 72,7 MoI- % (bezogen auf GIycir).

Beispiele 27 bis 30

Man wiederholte Beispiel 15, wobei jedoch ein jeder der in Tabelle 6 angegebenen, substituierten Benzaldehyde anstelle von Benzaldehyd verwendet wurde. Die Ergebnisse, sind in Tabelle 6 aufgeführt.

Tabelle 6

Beispiel Substituierter Benzaldehyd

Organ.Lösungsmittel Reaktionsbedingungen

	ATX	Menge	Art	Menge	Temp.	Zeit	5
		(g)		(gT	(°c)	(H)	8
27	p- Ghlor—^benzaldehyd	124.5	Toluol	150	20-25	10
28	m-Phenoxybenzaldehyd	174.2	Il	200	30-35
29	m-Benzyloxybenzaldehyd	212	1,2-Di-	200	110-15
			chlori-			It
			etharr.
30	3 ,il-Dibenzyloxybenzaldehyd.	302	Il	250	Il

Beispiel

Tabelle 6 (Fortsetzung) Substituiertes ß-Phenylserin

Art Ausbeute an isoliertem Produkt(Mo1-%,bezogen auf Glycin)

Fp.,⁰C

ß-(p-Chlorphenyl)-serin

ß-(m-Phenoxyphenyl)-serin

ß-(p-Benzyloxyphenyl)-serin

ß-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-serin 88,5 82,1 66,5 65,4

175,5-176,5(Zers.) 178-179,5 (Zers.) 188-190 (Zers.) 179-180 (Zers.)

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung eines ß-Phenylserins, bei dem man Glycin und einen Benzaldehyd in Gegenwart eines Alkalis umsetzt und dann das Reaktionsprodukt mit einer Säure behandelt, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem aus Wasser und einem hydrophoben, .organischen Lösungsmittel bestehenden, gemischten Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelmischung durchgeführt wird.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophobe, organische Lösungsmittel ein Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Ethylbenzol; ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid bzw. Methylchlorid, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen, Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol oder Trichlorbenzol; ein Alkohol, wie 1-Butanol, 2-Butanol_t Isobutanol, 1-Pentanol, 2-Pentanol, 3-Pentanol, 1-Hep-

tanol, 2-Heptanol oder 3-Heptanol; ein Ether, wie Diethylether, Dipropylether oder Diisopropylether; ein Keton, wie Methylisobutylketon oder Diisobutylketon; oder ein Ester, wie ein Essigsäureester oder ein Phosphorsäureester, ist.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge des organischen Lösungsmittels 20 bis 500 Gew.Teile/100 Gew.Teile Wasser beträgt.

4. Verfahren zur Herstellung eines ß-Phenylserins, dadurch gekennzeichnet, daß man Glycin und einen Benzaldehyd in Gegenwart eines Alkalis behandelt und dann das Reaktionsprodukt mit einer Säure umsetzt, wobei die Reaktion in einem aus Wasser und einem hydrophoben, organischen Lösungsmittel bestehenden gemischten Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelmischung in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators durchgeführt wird.

5. Verfahren zur Herstellung eines ß-Phenylserins, dadurch gekennzeichnet, daß man Glycin und einen Benzaldehyd in Gegenwart eines Alkalis umsetzt und dann das Reaktionsprodukt mit einer Säure behandelt, wobei die Reaktion in einem aus Wasser und einem hydrophoben, organischen Lösungsmittel bestehenden gemischten Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelmischung in Gegenwart eines oberflächenaktiven Mittels durchgeführt wird.

6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das oberflächenaktive Mittel ein nichtionisches, oberflächenaktives Mittel ist.