CH660184A5 - Verfahren zur herstellung von beta-phenylserinen. - Google Patents

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CH660184A5
CH660184A5 CH3718/84A CH371884A CH660184A5 CH 660184 A5 CH660184 A5 CH 660184A5 CH 3718/84 A CH3718/84 A CH 3718/84A CH 371884 A CH371884 A CH 371884A CH 660184 A5 CH660184 A5 CH 660184A5
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CH
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benzaldehyde
phenylserine
reaction
glycine
acid
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CH3718/84A
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Ryuichi Mita
Toshio Katoh
Chojiro Higuchi
Akihiro Yamaguchi
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Mitsui Toatsu Chemicals
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Description

Gegenstand der Erfindung ist somit das im Patentanspruch 1 definierte Verfahren.
Bessere Resultate können noch erhalten werden, wenn ein Lösungsmittelgemisch verwendet wird, das zusätzlich zu so Wasser und hydrophobem organischem Lösungsmittel, einen Phasenübergangskatalysator oder ein oberflächenaktives Mittel, insbesondere ein nichtionogenes oberflächenaktives Mittel, enthält.
Im erfindungsgemässen Verfahren werden die vorstehend 55 beschriebenen Schwierigkeiten bekannter Methoden hinsichtlich des Rührens des Reaktionsgemischs gelöst. Ausserdem können das ß-Phenylserin und der Benzaldehyd leicht voneinander getrennt werden durch Lösen des ß-Phenylserins in Form eines Mineralsäuresalzes in Wasser und des 60 Benzaldehyds in einem organischen Lösungsmittel mit nachfolgender Trennung der wässrigen und der organischen Schicht. Zusätzlich kann die so abgetrennte organische Lösungsmittelschicht ohne Abtrennung und Rückgewinnung des darin gelösten Benzaldehyds recyclisiert und durch einfa-65 chen Zusatz des in der Reaktion verbrauchten Mengenanteils Benzaldehyd aufgefrischt werden. Dies stellt auch ein wesentliches Merkmal der vorliegenden Erfindung dar.
Wenn in der Reaktion ausserdem im Lösungsmitteige-
misch zusätzlich oberflächenaktives Mittel eingesetzt wird, kann die organische Lösungsmittelschicht ohne Abtrennung und Rückgewinnung des darin gelösten oberflächenaktiven Mittels recyclisiert werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren löst somit nicht nur die nach konventioneller Technik auftretenden Probleme, sondern ermöglicht auch wirksame Recyclisierung des Benzaldehyds und gegebenenfalls des oberflächenaktiven Mittels, ergibt hohe Ausbeute, stellt hohe Wirkungsausbeute sicher und ist damit von hohem industriellem Wert.
Der im erfmdungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete Benzaldehyd kann unsubstituiert oder substituiert sein. Bezeichnende Substituenten für substituierten Benzaldehyd sind beispielsweise Alkyl und Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, Aryloxy, Benzyloxy, Halogene, Nitro, Cyano, Phenyl, Methylendioxy. Hinsichtlich Stellung und Anzahl der Substituenten gibt es keine besonderen Einschränkungen.
Spezifische Beispiele für Benzaldehyd sind Benzaldehyd, o-Tolualdehyd, m-Tolualdehyd, p-Tolualdehyd, p-Ethyl-benzaldehyd, o-Anisaldehyd, m-Anisaldehyd, p-Anisalde-hyd, 3,4-Methylendioxybenzaldehyd, m-Phenoxybenzalde-hyd, m-Benzyloxybenzaldehyd, p-Benzyloxybenzaldehyd, 3,4-Dibenzyloxybenzaldehyd, o-Chlorbenzaldehyd, m-Chlorbenzaldehyd, p-Chlorbenzaldehyd, o-Brombenzal-dehyd, m-Brombenzaldehyd, p-Brombenzaldehyd, 2,4-Di-chlorbenzaldehyd, 3,4-Dichlorbenzaldehyd, o-Nitrobenzal-dehyd, m-Nitrobenzaldehyd, p-Nitrobenzaldehyd, p-Cyano-benzaldehyd, p-Diphenylaldehyd. Der einzusetzende Mengenanteil Benzaldehyd beträgt zweckmässig mindestens 2 mol/mol Glycin und ist nach oben nicht eingegrenzt. Üblicherweise beträgt der Mengenanteil Benzaldehyd 2,0-4,0 mol/mol Glycin.
Als hydrophobes organisches Lösungsmittel kann im erfmdungsgemässen Verfahren jedes beliebige hydrophobische organische Lösungsmittel verwendet werden, das für die Reaktion inert ist und eine wässrige und eine organische Schicht bildet. Spezifische Beispiele hierfür sind Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und Ethylbenzol; halo-genierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Dichlor-methan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Dichlorethylen, Trichlorethan, Trichlorethylen, Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol, Trichlorbenzol; Alkohole, wie 1-Buta-nol, 2-Butanol, Isobutanol, 1-Pentanol, 2-Pentanol, 3-Penta-nol, 1-Heptanol, 2-Heptanol, 3-Heptanol; Ether, wie Di-ethylether, Dipropylether, Diisopropylether; Ketone, wie Methylisobutylketon, Diisobutylketon; Ester, wie Essigsäure- und Phosphorsäureester, wobei diese nur als erläuternde Beispiele zu betrachten sind.
Diese Lösungsmittel gelangen normalerweise einzeln zum Einsatz, können jedoch auch ohne nachteiligen Einfluss auf die Reaktion in Form eines Gemischs von zwei oder mehreren verwendet werden. Der Mengenanteil an organischem Lösungsmittel soll zwèckmâssig mindestens genügen, um den Ausgangs-Benzaldehyd bei Reaktionstemperatur zu lösen. Hinsichtlich des Reaktionsverlaufs und der volumen-mässigen Leistungsausbeute der Reaktion ist es zweckmässig, das 0,3-20-fache, vorzugsweise 0,5-10-fache Gewicht des Benzaldehyds vom organischen Lösungsmittel einzusetzen.
Nach der Erfindung wird die Reaktion in einem Lösungsmittelgemisch von Wasser und mindestens einem hydrophoben organischen Lösungsmittel ausgeführt. Es gibt keine besondere Einschränkung in bezug auf das Mengenverhältnis von Wasser und organischem Lösungsmittel im Gemisch. Üblicherweise werden pro 100 Gewichtsteilen Wasser 20-500 Gewichtsteile organisches Lösungsmittel eingesetzt.
Der Mengenanteil Wasser im Reaktionsgemisch nach
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dem erfmdungsgemässen Verfahren beträgt zweckmässig mindestens das doppelte, vorzugsweise das 3-20-fache Gewicht des Ausgangs-Glycins. Bei höherem Mengenanteil Wasser als das 20-fache Gewicht des Glycins, wird die Ausbeute an Reaktionsprodukt unerwünscht vermindert.
Das im erfmdungsgemässen Verfahren mitverwendete Alkali ist zweckmässig ein Alkalimetall- oder Erdalkalime-tall-hydroxid, wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium-oder Magnesiumhydroxid. Der Mengenanteil Alkali kann oberhalb des theoretischen Mengenanteils liegen und beträgt vorzugsweise mindestens 1,2 Equivalente, bezogen auf das Ausgangs-Glycin. Hinsichtlich des Mengenanteils Alkali gibt es keine obere Grenze. Wenn jedoch das Alkali in einem zu grossen Mengenanteil eingesetzt wird, steigt der Mengenanteil der für die Säurebehandlung verwendeten Säure. Somit werden üblicherweise pro mol Glycin nicht mehr als 4 mol Alkali eingesetzt.
Grundsätzlich umfasst das erfindungsgemässe Verfahren die Reaktion von Glycin und Benzaldehyd in Gegenwart eines Alkalis in einem Gemisch von Wasser und hydrophobem organischem Lösungsmittel.
Nötigenfalls kann dem Reaktionssystem zusätzlich ein Phasentransferkatalysator zugesetzt werden. Dies regt die Reaktion an und die Ausbeute an ß-Phenylserin steigt. Die Wirkung des Zusatzes eines Phasentransferkatalysators ist besonders bemerkenswert wenn der Mengenanteil Alkali nicht mehr als 1,5 Equivalente, bezogen auf Ausgangs-Glycin beträgt.
Geeignete Phasentransferkatalysatoren sind beispielsweise quaternäre Ammoniumsalze, wie Tetramethyl-, Benzyl-trimethyl-, Benzyl-triethyl-, Benzyl-tributyl-ammoniumchlo-rid, Tetrabutylammonium-hydrogensulfat, Trioctyl-methyl-ammoniumchlorid; quaternäre Phosphoniumsalze, wie Te-trabutyl-phosphonium-chlorid und -bromid, Hexadecyl-tri-butyl-phosphonium-chlorid, Ethyl-trioctyl-phosphonium-bromid. Der Phasentransferkatalysator kann in katalyti-schem Mengenanteil zugesetzt werden. Ein spezifisch genügender Mengenanteil des Phasentransferkatalysators liegt bei 0,01-2,0 g pro 100 g des Ausgangs-Glycins.
Anstelle eines Phasentransferkatalysators kann auch eine bestimmte Art oberflächenaktives Mittel zugesetzt werden. Durch Zusatz des oberflächenaktiven Mittels wird weiterhin die Fliessbarkeit des Reaktionsgemischs bei der Reaktion in Gegenwart von Alkali verbessert und glattes Rühren des Reaktionsgemischs ermöglicht, wodurch die Ausführbarkeit des Verfahrens erleichtert wird. Ausserdem führt dies zu einer Erhöhung der Ausbeute an ß-Phenylserin.
Als oberflächenaktives Mittel kann ein anionisches, kationisches oder nichtionogenes Mittel verwendet werden, das die Trennung der wässrigen und der organischen Lösungsmittelschicht bei der Behandlung des Reaktionsproduktes mit einer Säure, die nach der Reaktion in Gegenwart eines Alkalis erfolgt, nicht beeinträchtigt. Besonders wirksam ist ein nichtionogenes oberflächenaktives Mittel. Geeignete derartige Mittel sind beispielsweise Polyoxyethylen-alkyl- und -arylether, Sorbitanester, Sorbitanesterether und Oxyethy-len/Oxypropylen-Blockcopolymere.
Üblicherweise werden oberflächenaktive Mittel einzeln eingesetzt, wobei jedoch auch ein Gemisch von zwei oder mehr davon verwendet werden kann. Bei zu geringem Mengenanteil an oberflächenaktivem Mittel ergibt sich keine Wirkung. Bei zu hohem Mengenanteil wird die Rühbarkeit des Reaktionsgemischs während der Reaktion eher verschlechtert. Üblicherweise beträgt ein zweckentsprechender Mengenanteil an oberflächenaktivem Mittel 0,2-20 Gew.-%, vorzugsweise 0,5-15 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Ausgangs-Glycins. Die Verwendung von nichtionogenem oberflächenaktivem Mittel bringt den Vorteil, dass dessen
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Gehalt bei Wiederverwendung der organischen Lösungsmit- 20 h bei 20-25 °C ausgeführt. Nach der Reaktion wurden telschicht nach der Säurebehandlung nicht aufgefrischt wer- über einen Zeitraum von 45 min bei einer Temperatur von den muss. Dies rührt im allgemeinen daher, dass das nichtio- nicht mehr als 40 °C 292,0 g 35%ige Salzsäure eingetropft, nogene oberflächenaktive Mittel in organischen Lösungsmit- Das Gemisch wurde weiterhin während 1 h bei Zimmertem-teln lösüch, in Wasser jedoch schlecht löslich ist. 5 peratur gerührt. Nach Stehenlassen wurde die untere wässri-
Im erfmdungsgemässen Verfahren besteht keine besonde- ge Schicht abgetrennt und durch Hochleistungs-Flüssigchro-re Einschränkung hinsichtlich der Reihenfolge der Einlei- matographie analysiert. Die Ausbeute an ß-Phenylserin betung der Ausgangsmaterialien, des Lösungsmittels und der trug 92,6 mol%, bezogen auf Glycin. Die wässrige Schicht anderen Materialien. Beispielsweise können ein organisches wurde mit 45%iger Natronlauge auf pH-Wert 6 gestellt, auf Lösungsmittel, in welchem Glycin gelöst ist, Wasser und der 10 0-5 °C gekühlt, bei dieser Temperatur während 1 h gerührt, Aldehyd und gegebenenfalls der Phasenübergangskatalysa- filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und dann bei 50 °C tor eingeleitet und das Alkali in Form eines Festkörpers oder unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 131,4 g ß-Phe-einer wässrigen Lösung zur Reaktion unter Rühren eingelei- nylserin in Form von weissen Kristallen erhalten wurden, tet oder eingetropft werden. Alternativ ist es möglich, Glycin Die durch Hochleistungs-Flüssigchromatographie festge-in Wasser und Alkali zu lösen und dann zur Ausführung der 15 stellte Reinheit des erhaltenen Produktes betrug 90,5%. Dif-Reaktion eine Lösung von Benzaldehyd und oberflächenak- ferential-Thermalanalyse zeigte, dass das erhaltene Produkt tivem Mittel in einem organischen Lösungsmittel einzutrop- 1 Molekül Kristallwasser enthielt. Die Ausbeute des End-fen. Eine andere Möglichkeit besteht in der Zugabe oder im produktes betrug 82,0 mol%, bezogen auf Glycin. Eintropfen des Alkalis in Form eines Festkörpers bzw. einer F. 198-200 °C (Zers.).
wässrigen Lösung zu einem Gemisch von Glycin, Wasser, 2o
Benzaldehyd, organischem Lösungsmittel und Oberflächen- Werte der Elementaranalyse (%) für C9H13N04 aktivem Mittel, wobei die Reaktion erfolgt. Die Reaktion C H N
kann bei 0-80 °C während 1-50 h, vorzugsweise bei errechnet: 54,26 6,57 7,03
10-60 °C während 3-30 h ausgeführt werden. Auf diese Art gefunden: 54,18 6,37 7,15
wird das Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz des N-Ben- 25
zyliden-ß-phenylserins gebildet. Beispiel 2
Das erhaltene Reaktionsprodukt wird danach ohne Iso- Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehen wurden lation des Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalzes des N- 130,6 g ß-Phenylserin mit der Ausnahme hergestellt, dass die Benzyliden-ß-phenylserins mit einer Mineralsäure behandelt, in Beispiel 1 zurückgewonnene Lösung von Benzaldehyd in um die N-Benzylidengruppe zu hydrolysieren und ß-Phenyl- 30 Toluol durch Zusatz von 89,0 g Benzaldehyd aufgefrischt serin zu bilden. Spezifischer wird die Mineralsäure in einem wurde.
dem Gesamtäquivalent des in der Reaktion eingesetzten
Glycins und Alkalis äquivalenten Mengenanteil in das Reak- Beispiel 3
tionsgemisch eingetropft und das Gemisch bei 0-80 °C, vor- Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehen wurden zugsweise 10-60 °C behandelt. Hierbei wird das N-Benzyli- 35 129,5 g ß-Phenylserin mit den Ausnahmen hergestellt, dass den-ß-phenylserin leicht zum entsprechenden ß-Phenylserin anstelle von Toluol 200 g Dichlorethan, anstelle von hydrolysiert. Das Produkt löst sich in Form eines Mineral- 45%iger Natronlauge 224 g 50%iger Kalilauge verwendet säuresalzes in der wässrigen Schicht durch Einwirkung des wurden, die Reaktionstemperatur auf 30-35 °C und die ReÜberschusses an Mineralsäure. Die hierbei verwendete Säure aktionsdauer auf 18 h abgeändert wurden. Die Reinheit des ist eine Mineralsäure, wie Salz-, Phosphor- oder Borsäure. 40 erhaltenen Endproduktes betrug 90,9% und die Ausbeute Der Mengenanteil Mineralsäure ist genügend, um das resul- 81,2 mol%, bezogen auf Glycin.
tierende ß-Phenylserin in dessen Mineralsäuresalz umzuwandeln, nämlich äquivalent oder mehr als das Gesamtäquivalent von in der Reaktion eingesetztem Glycin und Alkali. Inzwischen lösen sich der in der Reaktion nicht verbrauchte 45 Beispiel 4 überschüssige Benzaldehyd und der bei der Säurebehandlung 60 g Glycin und 48 g Natriumhydroxid wurden in 500 g durch Hydrolyse der N-Benzylidengruppe gebildete Benzal- Wasser gelöst. Dann wurde 0,5 g Trioctyl-methylammoni-dehyd in der organischen Lösungsmittelschicht. Nach der umchlorid zugesetzt und unter Rühren bei 25-30 °C über ei-Säurebehandlung wird die wässrige von der organischen Lö- nen Zeitraum von etwa 1 h eine Lösung von 169,6 g Benzal-sungsmittelschicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wird mit so dehyd in 150 g Toluol eingetropft. Die Reaktion wurde bei einem Alkali, wie Natriumhydroxid, neutralisiert um Kri- 25—35 °C während 20 h weitergeführt. Nach der Reaktion stalle des ß-Phenylserins auszufällen. Die Kristalle können wurden bei einer Temperatur unterhalb 40 °C 209 g 35%ige durch Filtration abgetrennt werden. Die organische Lö- Salzsäure eingetropft. Das Gemisch wurde bei Zimmertem-sungsmittelschicht enthält den unreagierten Benzaldehyd peratur während 1 h gerührt. Nach Stehenlassen wurde die und gegebenenfalls zugesetztes oberflächenaktives Mittel 55 wässrige untere Schicht abgetrennt, bei Zimmertemperatur und kann ohne Rückgewinnung dieser Materialien recycli- mit 45%iger Natronlauge auf pH-Wert 6 gestellt, bei 0-5 °C siert werden durch einfaches Auffrischen des Benzaldehyds während 1 h gerührt, filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen in einem dem durch die Reaktion verbrauchten Mengenan- und getrocknet, wobei mit 78,3 mol% Ausbeute, bezogen teil entsprechenden Mengenanteil. auf Glycin, 125,3 g ß-Phenylserin einer Reinheit von 90,6%
Die nachfolgenden prozentualen Konzentrationsangaben 60 erhalten wurden.
sind gewichtsmässig.
Beispiel 1
Zu 400 g Wasser, 212 g Benzaldehyd und 120 g Toluol wurden 60 g Glycin gegeben und dann wurden über einen Zeitraum von 2 h unter Rühren bei 10-15 °C 177,8 g 45%ige Natronlauge eingetropft. Dann wurde die Reaktionstemperatur graduell auf 20 °C erhöht und die Reaktion während
Beispiele 5-8
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehen wurde es aus Glycin und Benzaldehyd ß-Phenylserin mit der Ausnahme hergestellt, dass das organische Lösungsmittel gewechselt wurde, wie in Tabelle 1 angegeben. Die erhaltenen Resultate sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
5
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Beispiele 9-13 substituierten Benzaldehyde verwendet wurde. Die erhalte-
Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass an- nen Resultate sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
stelle von Benzaldehyd jeder der in Tabelle 2 angegebenen
Tabelle 1
Beispiel organisches Lösungsmittel Wasser Benzalde- 45%- Reaktionsbedingungen ß-Phenylserin
Art
Menge
(g)
hyd ige Na
Temperatur
Dauer
Menge (g)
Reinheit Ausbeu
(g)
(g)
tron
(°C)
(h)
te)
te mol%
lauge
(*)
^
(g)
5
iso-Butanol
150
400
212
150
30-35
16
118,2
98,9
73,4
6
Diisobutylketon
150
400
212
150
30-35
16
123,6
99,5
77,2
7
Dipropylether
150
400
212
150
20-25
20
129,4
99,6
80,9
8
Tributylphosphat 200
400
212
150
10-15
24
125,9
99,2
78,3
(*): Reinheit als Monohydrat (**): Ausbeute, bezogen auf Glycin
Tabelle 2
Reaktion mit verschiedenen substituierten Benzaldehyden (Glycin 15 g (0,2 mol) )
Beispiel substituierter Benzaldehyd organisches Lösungsmittel Reaktionsbedingungen
Art
Menge
Art
Menge
Temperatur
Dauer
(9)
(g)
(°C)
(h)
9
p-Chlorbenzaldehyd
61,8
Toluol
60
20-25
12
10
m-Phenoxybenzaldehyd
83,2
Toluol
80
30-35
15
11
m-Benzyloxybenzaldehyd
89,0
Toluol
90
30-35
15
12 (**)
p-Benzyloxybenzaldehyd
89,0
Dichlor-
20
40-45
20
ethan
13 (**)
3,4-Dibenzyloxybenzaldehyd
133,6
Dichlor-
150
40-45
20
ethan
(*): Als Alkali wurden 44,4 g 45%ige Natronlauge verwendet. Der Mengenanteil des verwendeten Wassers betrug 100 g. (**): Als Katalysator wurde Trioctyl-methylammoniumchlorid verwendet.
Tabelle 2 (Forts.) Beispiel
9
10
11
12
13
Art substituiertes ß-Phenylserin
Ausbeute (mol%, bezogen auf Glycin)
ß-(p-Chlorphenyl)serin 84,5
ß-(m-Phenoxyphenyl)serin 77,6
ß-(m-Benzyloxyphenyl)serin 68,5
ß-(p-Benzyloxyphenyl)serin 60,5
ß-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)se- 62,8 rin
F.
(°C)
176-177
(Zers.)
178-179
(Zers.)
183-184
(Zers.)
188-190
(Zers.)
178-180
(Zers.)
Beispiel 14
Beispiel 1 wurde mit den Ausnahmen wiederholt, dass der Mengenanteil Natriumhydroxid auf 1,5 bzw. 2,1 Equivalente, bezogen auf Glycin, verändert und die Reaktion in Gegenwart von 0,5 g Trioctyl-benzylammoniumchlorid als Phasenübergangskatalysator ausgeführt wurde. Das Molverhältnis, bezogen auf Glycin, des durch Behandlung des Reaktionsgemischs mit Salzsäure in der wässrigen Schicht ge-65 bildeten ß-Phenylserins wurde bestimmt. Für Vergleichszwecke wurde die Reaktion auch in Abwesenheit des Phasenübergangskatalysators ausgeführt. Die erhaltenen Resultate sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
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Tabelle 3 Menge NaOH (mol/mol Glycin)
1,5 1,5 2,1 2,1
Phasenübergangskatalysator mit ohne mit ohne
Reaktionsbedingungen Temperatur Dauer (°C) (h)
25-35 25-35 25-35 25-35
20 20 20 20
Verhältnis der Bildung von ß-Phenylserin (mol%, bezogen auf Glycin)
86,8 77,6 90,5 89,3
Beispiel 15
30 g Glycin wurden in 90 g Wasser und 88,9 g 45%iger Natronlauge gelöst. In die Lösung wurde unter Rühren bei 25 °C über einen Zeitraum von etwa 30 min eine Lösung von 110,2 g Benzaldehyd und 3,0 g «Rheodol» AO-15, ein oberflächenaktives Mittel vom Sorbitanestertyp der Kao Soap Co., Ltd., in 150 g Toluol eingetropft und die Reaktion während 8 h bei 30-35 °C ausgeführt. Während der Reaktion konnte das Reaktionsgemisch gut gerührt werden. Danach wurden bei einer Temperatur unterhalb 40 °C in einem Zeitraum von etwa 40 min 146 g 35%ige Salzsäure eingetropft und das Gemisch wurde weiterhin während 1 h bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Stehenlassen wurde die untere wässrige Schicht abgetrennt und durch Hochleistungs-Flüs-sigchromatographie analysiert. Die Ausbeute an ß-Phenylse-rin betrug 95,7 mol%, bezogen auf Glycin.
Die wässrige Schicht wurde mit 45%iger Natronlauge bei Zimmertemperatur auf den pH-Wert 5,6 gestellt, auf 0-5 °C gekühlt, bei dieser Temperatur während 1 h gerührt, dann filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und bei 60-70 °C unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 69,8 g ß-Phenyl-serin in Form von weissen Kristallen erhalten wurden, dessen Reinheit, analysiert durch Hochleistungs-Flüssigchroma-tographie, 90,6% betrug. Als Resultat von Differential-Thermalanalyse und Bestimmung des Feuchtigkeitsgehalts nach der Karl-Fischer-Methode enthielt das Produkt 1 Molekül Kristallisationswasser.
Die Ausbeute an isoliertem Produkt betrug 87,2 mol%, bezogen auf Glycin und das Produkt zeigte F. 197-199 °C (Zers.).
Die prozentualen Werte der Elementaranalyse für 15 C9H13N04 betrugen:
C H N
gefunden: 54,10 6,78 6,81
errechnet: 54,26 6,57 7,03
20
Vergleichsversuch 1
Im Vorgehen nach Beispiel 15 wurden das organische Lösungsmittel Toluol und das oberflächenaktive Mittel nicht eingesetzt und die Reaktion in Wasser als Lösungsmit-25 tel ausgeführt. Nach dem Eintropfen des Benzaldehyds verfestigte sich das gesamte Gemisch und konnte nicht gerührt werden.
Beispiel 16
30 Zu der in Beispiel 15 rückgewonnenen Lösung von Benzaldehyd in Toluol wurden 44,5 g frischer Benzaldehyd gegeben und dann die gleiche Reaktion ausgeführt, wie in Beispiel 15 beschrieben. Die nach der Säurebehandlung erhaltene wässrige Schicht wurde durch Hochleistungs-Flüssigchro-35 matographie analysiert. Es wurde eine Ausbeute von 95,1 mol% ß-Phenylserin, bezogen auf Glycin, ermittelt. Die Fliessbarkeit des Reaktionsgemischs während der Reaktion war praktisch gleich wie in Beispiel 15.
40 Beispiele 17-21
Beispiel 15 wurde mit der Ausnahme wiederholt, dass die Art und der Mengenanteil des oberflächenaktiven Mittels verändert wurden, wie in Tabelle 4 angegeben. Der Mengenanteil Glycin betrug 30 g. Die erhaltenen Resultate sind in 45 Tabelle 4 zusammengefasst.
Tabelle 4 Beispiel oberflächenaktives Mittel
Art
Menge (g)
Analysenwert der abgetrennten wässrigen Schicht (mol%, bezogen auf Glycin)
ß-Phenylserin erhaltene Menge (g)
Reinheit
(e)
Ausbeute an isoliertem Endprodukt mol%
17
«Rheodol» AO-15
0,3
93,8
18
«Emuigen» 404a)
1,5
93,6
19
«Emuigen» 905b)
1,5
94,1
20
«Emuigen» PP-150c)
1,5
92,6
21
«Rheodol» Tw-810d)
4,5
94,7
68.2
67.4 67,6
67.5
68.3
98,9
99.3 99,0 98,6
99.4
84,6 84,0 84,9 83,5 85,2
a): Polyoxyethylen-oleylether der Kao Soap Co., Ltd.
b): Polyoxyethylen-nonylphenylether der Kao Soap Co., Ltd.
c): Oxyethylen/Oxypropylen-Blockcopolymer der Kao Soap Co., Ltd.
d): Polyoxyethylen-Sorbitan-monostearat der Kao Soap Co., Ltd.
e): Reinheit als Monohydrat
Beispiele 22-25 Beispiel 15 wurde mit den Ausnahmen wiederholt, dass Art und Mengenanteil des Lösungsmittels, Reaktionstemperatur und -dauer variiert wurden, wie in Tabelle 5 angege-
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ben. Der Mengenanteil Glycin betrug 30 g und als oberflächenaktives Mittel wurden 50 g «Rheodol» AO-15 eingesetzt. Die erhaltenen Resultate sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
Tabelle 5
Beispiel organisches Lösungsmittel
Reaktionsbedingung
ß-Phenylserin
Art
Menge
Temperatur,
Dauer (h)
Analysewert der erhaltene
Reinheit
Ausbeute an
(g)
"C
abgetrennten
Menge (g)
(%) (*)
isoliertem End
wässrigen Schicht
produkt (mol%,
(mol%, bezogen
bezogen auf Gly
auf Glycin)
cin)
22
iso-Butanol
150
20-25
10
86,5
61,5
98,6
76,1
23
1,2-Dichlor-
150
30-35
8
94,8
68,6
99,5
85,7
ethan
24
Diisobutyl-
120
45-50
5
91,7
66,9
99,3
83,4
keton
25
Xylol
300
30-35
10
92,3
67,4
99,0
83,8
(*): Reinheit als Monohydrat
Beispiel 26
30 g Glycin wurden in 90 g Wasser und 112,2 g 50%iger Natronlauge gelöst. Die Lösung wurde auf 10 °C gekühlt und bei 10-15 C wurde über einen Zeitraum von 1 h eine Lösung von 127,2 g Benzaldehyd und 15 g «Rheodol» AO-15, Sorbitansesquioleat der Kao Soap Co., Ltd., in 150 g Toluol eingetropft. Die Reaktion wurde bei dieser Temperatur während 20 h weitergeführt. Nach der Reaktion wurden bei einer Temperatur von weniger als 20 °C 146 g 35%ige Salzsäure eingetropft. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur während 1 h gerührt. Nach Stehenlassen wurde die untere wässrige Schicht abgetrennt und durch Hochleistungs-Flüssigchromatographie analysiert. Die Ausbeute an in der wässrigen Schicht gebildetem ß-Phenylserin betrug 86,0 mol%, bezogen auf Glycin.
Tabelle 6
Die wässrige Schicht wurde mit 45%iger Natronlauge auf den pH-Wert 5,6 gestellt, auf 5 C gekühlt, bei 0-5 C 25 während 1 h gerührt, filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und bei 70 C unter vermindertem Druck getrocknet, wobei mit einer Ausbeute von 72,7 mol%, bezogen auf Glycin, 58,9 g weisses ß-Phenylserin mit einer Reinheit als Monohydrat von 98,4% erhalten wurden.
Beispiele 27-30 Beispiel 15 wurde mit den Ausnahmen wiederholt, dass 35 anstelle von Benzaldehyd die in Tabelle 6 angegebenen substituierten Benzaldehyde verwendet wurden. Die Resultate sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
Beispiel substituierter Benzaldehyd organisches Lösungsmittel
Reaktionsbedingung
Art Menge
Art
Menge
Temperatur Dauer
(g)
(g)
( °C) (h)
27
p-Chlorbenzaldehyd 124,5
Toluol
150
20-25 5
28
m-Phenoxybenzaldehyd 174,2
Toluol
200
30-35 8
29
m-Benzyloxyben- 212
1,2-Dichlor-
200
40-45 10
zaldehyd ethan
30
3,4-Dibenzyloxyben- 302
1,2-Dichlor-
250
40-45 10
zaldehyd ethan
Tabelle 6 (Forts.) Beispiel substituiertes ß-Phenylserin Art
Ausbeute an isoliertem Endprodukt (mol%, bezogen auf Glycin)
Schmelzpunkt
(°C)
27
28
29
30
ß-(p-Chlorphenyl) 88,5 serin
ß-(m-Phenoxyphenyl)- 82,1 serin
ß-(p-Benzyloxyphe- 66,5 nyl)serin
ß-(3,4-Dibenzyloxy- 65,4 phenyl)serin
175,5-176,5 (Zers.)
178-179,5 (Zers.) 188-190 (Zers).
179-180 (Zers.)
C

Claims (6)

  1. 660 184
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Verfahren zur Herstellung eines ß-Phenylserins, dadurch gekennzeichnet, dass man Glycin in Gegenwart eines Alkalis mit einem Benzaldehyd zur Reaktion bringt und das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer Säure behandelt, und dass man die Reaktion in einem Lösungsmittelgemisch von Wasser und einem hydrophoben organischen Lösungsmittel ausführt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als hydrophobes organisches Lösungsmittel einen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol, Ethylbenzol; einen halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Dichlor-ethylen, Trichlorethylen, Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol, Tri-chlorbenzol; einen Alkohol, wie 1-Butanol, 2-Butanol, Iso-butanol, 1-Pentanol, 2-Pentanol, 3-Pentanol, 1-Heptanol, 2-Heptanol, 3-Heptanol; einen Ether, wie Diethylether, Di-propylether, Diisopropylether; ein Keton, wie Methylisobu-tylketon, Diisobutylketon; oder einen Ester, wie einen Essigsäure- oder Phosphorsäureester, verwendet.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Lösungsmittelgemisch mit 20-500 Gewichtsteilen organischem Lösungsmittel pro 100 Gewichtsteile Wasser verwendet.
  4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Lösungsmittelgemisch verwendet, das zusätzlich einen Phasentransferkatalysator enthält.
  5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Lösungsmittelgemisch verwendet, das zusätzlich ein oberflächenaktives Mittel enthält.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittelgemisch ein nichtionogenes oberflächenaktives Mittel enthält.
    ß-Phenylserine sind eine Art von a-Aminosäuren und nützlich nicht nur als biologisch wirksame Substanzen, sondern auch als Zwischenprodukte für die Herstellung von ß-Phenylalanin-Derivaten.
    Es gibt bekannte frühere Methoden für die Herstellung von ß-Phenylalanin-Derivaten. Beispielsweise gibt es eine Methode (1), nach welcher ein Kupferkomplex von Glycin mit einem Benzaldehyd zur Reaktion gebracht wird, wie in der DE-A-960 722 beschrieben. Die Verwendung des Kupfersalzes führt jedoch zu einem Problem der Umweltverschmutzung und die Behandlung des Abwassers ist mühsam. Ausserdem zeigt diese Methode im allgemeinen den Nachteil geringer Ausbeute. Eine weitere, wohlbekannte Methode (2) zur Herstellung eines ß-Phenylserins umfasst Reaktion von Glycin und einem Benzaldehyd in Gegenwart eines Alkalis und dann Behandlung des erhaltenen Produktes mit einer Säure. Beispielsweise wird nach Kenneth N.F. Shaw and Sidney W. Fox, wie in «Journal of American Chemical Society», 75, 3419 (1953) beschrieben, ß-Phenylserin in einer Ausbeute von 70% erhalten durch Reaktion von Glycin und Benzaldehyd in Gegenwart von Natriumhydroxid inWasser und Behandlung des erhaltenen Produktes mit Salzsäure. Diese Methode führt jedoch zu einem ernsthaften Problem. Wie in der vorstehend genannten Veröffentlichung erwähnt, wird das Natriumsalz von N-Benzyliden-ß-phenylserin, das Reaktionsprodukt von Glycin und Benzaldehyd, temporär ausgefällt und das Reaktionsgemisch vollständig verfestigt. Als Resultat wird es verunmöglicht, das Reaktionsgemisch mechanisch zu rühren. Nach dem im nachstehenden Reaktionsschema (1) dargestellten Reaktionsmechanismus wird zuerst 1 mol Glycin mit 1 mol Benzaldehyd in Gegenwart von Natriumhydroxid unter des Natriumsalzes Bildung von
    N-Benzyliden-ß-phenylserin kondensiert. Durch Behandlung des erhaltenen Natriumsalzes von N-Benzyliden-ß-phenylse-rins mit einer Säure wird das gewünschte ß-Phenylserin gebildet.
    /—\ OH H2NCH2C02H + m)-CH0 >
    10 <^O/-CII=NCII2C02Na
    ^C?>-CH=NCIIC02Na 15 CHOH
    è
    20 <o)-ÇHÇHC02H + (Ö)-CHO OH NH2
    Demzufolge verlangt die Reaktion mindestens 2 mol 25 Benzaldehyd pro mol Glycin und 1 mol Benzaldehyd wird in der Behandlungsstufe des Zwischenproduktes N-Benzyliden-ß-phenylserins regeneriert. In der früheren Methode werden die ß-Phenylserin-Kristalle zur Entfernung des anhaftenden Benzaldehyds mit Alkohol gewaschen, um den Benzaldehyd 30 vom Endprodukt ß-Phenylserin abzutrennen. Dies führt zum Nachteil, dass die Rückgewinnung des Benzaldehyds aus dem nach der Abtrennung von ß-Phenylserin erhaltenen Filtrat komplex wird.
    Die konventionellen Methoden zur Herstellung von ß-35 Phenylserinen führen zu den vorstehend beschriebenen zahlreichen Problemen und sind für industrielle Anwendung nicht vollständig befriedigend.
    Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von ß-Phenylserinen zu schaffen, das in in-40 dustriellen Massstab ausführbar ist und die Herstellung von ß-Phenylserinen mit erhöhter Ausbeute ermöglicht, wobei während der Reaktion von Glycin mit einem Benzaldehyd in Gegenwart eines Alkalis die Fliessbarkeit des Reaktionsge-mischs verbessert ist und dieses sehr glatt gerührt werden 45 kann.
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