DD202703A5 - Verfahren zur herstellung des 2,4-diamino-5-(3',4',5'-trimethoxy-benzyl)-pyrimidin - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxy-benzyl)-pyrimidin fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines industriell anwendbaren, einfachen und wirtschaftlichen Verfahrens, das gute Ausbeuten in hoher Reinheit liefert. Erfindungsgemaess wird 2,4-Diamino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin der Formel I durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II (worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet) und Guanidin in der Weise herstellt, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel II durch Umsetzung von alpha-(3,4,5-Trimethoxy-benzal)-beta-methoxy-propionitril mit einem Ethylglykolmonoalkylether in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats bei 60 bis 90 Grad C herstellt und mit dem Guanidin, erwuenschtenfalls ohne Isolierung, in Gegenwart eines 5 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkanols umsetzt.
Description
O I 1 Π Φ 7 ^ ' Berlin, 19. 11. 1982
AP C 07 D/241 097/6 60 960 18
Verfahren zur Herstellung von 2,4~Diamino-5-(3!» 4% 51-trimethoxy-benzyl)-pyr.imidin
Die Erfindung betrifft ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3f»4f,5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin der Formel I
(D
durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II
(ID
CH-O-CH2-CH2-OR
(worin R eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet) und Guanidin·
2,4-Diamino-5-( 3f, 4', 5' -trimethoxy-benzyl)-pyrimidin der Formel I ist ein bekanntes Arzneimittel mit chemotherapeutischer Wirkung (Trimethoprim).
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Zur Herstellung der Verbindung der Pormel I (weiterhin Trimethoprim genannt) sind mehrere Verfahren bekannt· Bin Teil dieser Methoden verläuft über Od -(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-ß-( substituierte )-acry !nitrile·
Nach der HU-PS 149 799 wird 3,4,5-Trimethoxy-benzaldehyd mit einem ß-Alkoxy-propionitril umgesetzt· Das mit einer Ausbeute von mehr als 80 % gebildete Kondensationsprodukt besteht aus etwa 80 % oC-(3»4,5-Trimethoxy-benzal)-ßalkoxy-propionitril und etwa 20 % o<>(3,4,5-TrimethoxybenzyD-ß-alkoxy-acrylnitril· Das erhaltene Kondensationsprodukt wird mit Guanidin umgesetzt. An der Reaktion mit Guanidin nimmt jedoch nur die Benzyl verbindung teil, wobei die Benzalverbindung praktisch nur in geringem Maße in die gewünschte Benzylverbindung durch Isomerisierung überführt wird, lach dieser Methode kann das Trimethoprim nur mit einer Ausbeute von höchstens 28 % hergestellt werden und die auf 3,4,5-Trimethozy-benzaldehyd bezogene Ausbeute beträgt höchstens 20 bis 24 %·
Hach der HU-PS 162 316 wird das obige Verfahren vom wirtschaftlichen Standpunkt so verbessert, daß das durch Umsetzung von 3,4,5-Trimethoxy-benzaldehyd und ß-Alkoxypropionitril erhaltene Kondensationsprodukt mit einem Amin (z· B· Morpholin) in öC-(3,4,5-Trimethoxy-benzal)-ß-morpholino-propionitril überführt und das erhaltene Produkt durch Isomerisierung in das entsprechende Benzyl-Isomer umgewandelt wird. Das letztere Produkt kann durch Umsetzung mit Guanidin in Trimethoprim überführt werden. Auch in diesem Falle ist die auf 3,4,5-Trimethozy-benzaldehyd bezogene Gesamtausbeute mäßig.
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Nach der HU-PS 174 318 wird 3,4,5-Trimethoxy-benzaldehyd mit einem ß-(2-Alkoxyethoxy)-propionitril umgesetzt. Das mit einer Ausbeute von mehr als 80 % erhaltene ß-(3,4,5-2riiaethoxy-benzal)-ß~(2-alko2:yetho2:y)-propionitril der allgemeinen Formel Ha
(Ha)
CH2-O-CH2-GH2-OR
(worin R die obige Bedeutung hat) wird nach Isolierung und sorgfältiger und gründlicher Reinigung durch Isomerisierung bei 90 bis 95 °C in Gegenwart einer Base in das entsprechende Benzyl-Isomer der allgemeinen Pormel II überführt (worin R die obige Bedeutung hat) und die letztere Verbindung wird durch Umsetzung mit Guanidin mit einer Ausbeute von etwa 80 % in Trimethoprim umgewandelt· Nach diesem Verfahren kann Trimethoprim in laboratorischen Maßstäben mit einer Ausbeute von 64 bis 72 % hergestellt werden·
Obwohl die letztere Methode wesentlich wirtschaftlicher ist als die früher erörterten Verfahren, ist deren Anwendung im Betrieb mit schwerwiegenden Problemen verbunden· Bei der Umsetzung des 3»4,5-Trimetho3cy-benzaldehyds mit dem ß-(2-Alkoxyethoxy)-propionitril wird Wasser gebildet, welches bei einer höheren Temperatur von etwa 120 0G abdestilliert wird· Bei dieser Temperatur wird das <X-(3>4,5-Trimethoxy-benzal)-ß-(2-alkoxyethoxy)-propionitril durch das anwesende Wasser hydrolysiert· Es wurde gefunden, daß unter solchen Bedingungen die Hydrolyse der Nitrilgruppe stattfindet und die entsprechende
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Carbonsäure in einer Menge von einigen Prozenten gebildet wird· Bei dieser Hebenreaktion werden teerartige Nebenprodukte gebildet, welche insbesondere bei Erhöhung der Chargengröße in den Vordergrund treten· Bei einer Chargengröße von etwa 10 Molen vermindert sich die im Laboratorium erreichte Ausbeute von 64 bis 72 % auf etwa 50 bis 55 %· Es kann auf Grund des Obenangeführten festgestellt werden, daß die Wirtschaftlichkeit dieses Verfahrens im Betrieb nicht befriedigend ist.
Das Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines auch im Betrieb günstig und wirtschaftlich durchführbaren Verfahrens zur Herstellung des Trimethoprims·
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Ausgangsverbindungen und neue Reaktionspartner für die einfache und wirtschaftliche Herstellung von Trimethoprim aufzufinden·
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-4-(3f > 4',5'-trimethoxy-benzyl)-pyrimidin der Formel I durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II (worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet) und Guanidin, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel II durch Umsetzung voncC -(3»4,5-Trimethoxy-benzal)-ßmethoxy-propionitril der Formel III
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CH^O
(III)
CH2-OCH3
mit einem Ethylenglykolmonoalkylether der allgemeinen Formel IY :
HO - CH2 - GH2 - OR . (17)
(worin E die obige Bedeutung hat) in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholate bei 60 bis 90 0C herstellt und mit dem Guanidin erwünschtenfalls ohne Isolierung in Gegenwart eines 4 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkanols umsetzt· -
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß bei der Umsetzung des OC-(3,4,5-Trimethoxy-benzal)-ß-methoxy-propionitrils der Formel III mit einem Ethylenglykolmonoalkylether der allgemeinen Formel IY das durch Urnetherung mit praktisch theoretischer Ausbeute gebildete Benaal-Isomer der allgemeinen Formel Ha leicht und mit beinahe quantitativer Ausbeute in das entsprechende Benzyl-Isomer der allgemeinen Formel II überführt wird· Das so erhaltene Benzyl-Isomer ist von einer solchen Reinheit, daß es ohne Isolierung und Reinigung unmittelbar der zum Trimethoprim führenden Umsetzung mit Guanidin unterworfen werden kann·
Unter dem Ausdruck "1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe" sind geradkettige oder verzweigte gesättigte aliphatisch^ Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen (z· B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, . Isopropyl usw·)·
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Als Verbindung der allgemeinen Formel 17 kann vorzugsweise Bthylenglykolmonomethylether eingesetzt v/erden (in der Formel 17, E steht für Methyl). Die 7erbindung der allgemeinen Formel 17 wird im allgemeinen in einem Überschuß verwendet und dient auch als Lösungsmittel·
Als Alkalimetallalkoholat kann vorteilhaft Natriummethylat verwendet werden.
Es ist nicht notwendig, das bei der Umsetzung des oC-(3»4,5-Trimetho2y-benzal)-ß-methoxy-propionitrils der Formel III mit dem Ethylenglykolmonoalkylether der allgemeinen Formel 17 gebildete Benzal-Isomer der allgemeinen Formel Ha zu isolieren· Unter den angewendeten Reaktionsbedingungen wird das Benzal-Isomer der allgemeinen Formel Ha bei 60 bis 90 0C, insbesondere bei 80 bis 90 0C, innerhalb von einigen Stunden quantitativ in das Benzyl-Isomer der allgemeinen Formel II überführt, welches ohne oder nach Isolierung mit Guanidin umgesetzt werden kann·
Das Benzyl-Isomer der allgemeinen Formel II wird mit Guanidin in Gegenwart eines 4-8 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkanols umgesetzt· Als 4-8 Kohlenstoffatome enthaltendes Alkanol kann vorzugsweise tert. Butanol oder Isobutanol verwendet werden. Bei der Umsetzung des Benzyl-Isomers mit Guanidin kann neben dem 4-8 Kohlenstoff atome enthaltenden Alkanol auch sin weiteres organisches Lösungsmittel anwesend sein (z· B. ein anderes Alkanol, wie Methanol)·
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen 7erfahrens wird die 7erbindung der allgemeinen Formel II ohne Isolierung mit Guanidin umgesetzt. In diesem Falle ist der bei der Herstellung der Benzylverbindung im Überschuß verwendete Ethylenglykolmonoalkylether auch bei dem Rihgschluß anwesend·
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Das Guanidin kann vorteilhaft in Form eines Säureadditionssalzes (z. B· als Hydrochlorid) der Benzylverbindung zugegeben werden· In diesem Falle wird das Guanidin aus seinem Salz im Reaktionsgemisch mit Hilfe einer Base (vorteilhaft mit einem Alkalimetallalkoholat) in situ freigesetzt·
Die Umsetzung zwischen dem Benzyl-Isomer und dem Guanidin kann vorteilhaft bei 70 bis 100 0C, insbesondere bei Siede punkt des Reaktionsgemisches, durchgeführt werden·
Das als Ausgangsstoff verwendete £KL-(3»4,5-Trimetho:xybenzal)-ß-metho2cy-propionitril der Formel III kann durch Umsetzung von 3»4>5-Trimethoxy-benzaldehyd und ß-Methoxypropionitril in bekannter Weise hergestellt werden· Die Herstellung des ß-Hethoxy~propionitrils erfolgt durch Umsetzung von Acrylnitril und Methanol in basischem Medium·
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die wirtschaftliche Herstellung von Trimethoprim auch im Betrieb und behebt die Nachteile des in der HU-PS 174 318 beschriebenen Verfahrens· Die auf 3,4,5-Trimethoxy-benzaldehyd bezogene Gesamtausbeute beträgt etwa 80 %· Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann Trimethoprim aus der Verbindung der Formel III in einer einzigen Reaktionsstufe hergestellt werden. Die Reinheit des erhaltenen Trimethoprims entspricht den Forderungen der Pharmazie·
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert, ohne daß der Schutzumfang auf diese Beispiele beschränkt werden soll·
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241097 6Beiapiel 1
1,75 g Kaliumhydroxid werden in 115 ml Methanol gelöst· Der lösung werden innerhalb von 20 Minuten bei einer temperatur unter 40 0C 55 g Acrylnitril zugefügt· Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang bei 40 0C gerührt, worauf 100 g 3,4,5-irimethoxybenzaldehyd zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden lang bei 60 0C gerührt, dann auf 30 0C abgekühlt· Dem Gemisch werden 55 ml Methanol und in Portionen 30 g Kaliumhydroxyd zugegeben· Die erhaltene Suspension wird 5 Stunden lang gerührt und auf 20 0C gekühlt· Es werden binnen 15 Minuten 500 ml Wasser zugegeben· Das Gemisch, wird bei 5 bis 10 0C kristallisiert, das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, dreimal mit je 15 ml Methanol und dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 116 g des °^-(3»4,5-Trimethoxy-benzal)-ß-methoxy-propionitrils erhalten· Ausbeute: 86 %9 F.: 81 bis 83 °C·
Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3'»4*,5f-trimethoxybenzyl) -pyrimidin
Bin Gemisch von 100 g 0(,-(3,4,5-Trimethoxy-benzal)-ßmethoxy-propionitril, 100 ml wasserfreiem Ethylenglykolmonomethylether und 5 g Natriummethylat wird bei 82 bis 84 0C 3 Stunden lang gerührt· Each Abkühlen auf 30 0O werden 160 ml Isobutanol, 40 ml Methanol, 85 g Guard, dinhydrochlorid und 50 g gepulvertes Uatriummethylat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang bei 35 bis 40 0C
241097 6 .,.
und 7 Stunden lang bei 90 bis 92 0C gerührt. Die entstandene Kristallsuspension wird auf 20 0C gekühlt, filtriert und auf dem Filter dreimal mit je 20 ml Methanol gewaschen« Die erhaltene feuchte Substanz wird mit 500 ml Wasser (30 bis 35 0O) gewaschen und getrocknet. Es werden 102,5 g des 2,4-Diamino-5-(3f»4'»5 f-Trimethoxy-benzyl)-pyrimidin erhalten· Ausbeute: 93,6 %9 F.: 198 bis 201 0O.
Claims (3)
1· Verfahren zur Herstellung von 2,4-D.iamino-5-(3f i4' ,5 f<
trimethozy-benzyD-pyrimidin der Formel I
trimethozy-benzyD-pyrimidin der Formel I
(D
durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II
CH
(ID
H-O-CH2-CH2-OR
(worin E eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet) und Guanidin, gekennzeichnet dadurch, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel II durch Umsetzung von o6-(3»4,5-Trimethoxy-benzal)-ß-methoxy-propionitril der Formel III
(III)
mit einem Ethylenglykolmonoalkylether der allgemeinen Formel IV
HO-CH2-CH2-OR
(IV)
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- 11 -
(worin R die obige Bedeutung hat) in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholate bei 60 bis 90 0C herstellt und mit dem Guanidin erwünschtenfalls ohne Isolierung in Gegenwart eines 4 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkanols umsetzt·
2* Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung der Verbindung der lOrmel III mit dem Ethylglykolmonoalkylether der allgemeinen Formel IV bei 80 bis 90 0C durchführt·
3· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Alkalimetallalkoholat Hatriummethylat verwendet·
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