DD202702A5 - Verfahren zur herstellung von 2,4-diamino-5-(3',4',5',-trimethoxybenzyl)-pyrimidin - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 2,4-diamino-5-(3',4',5',-trimethoxybenzyl)-pyrimidin Download PDFInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-/3',4',5'-trimethoxybenzyl/-pyrimidin durch die Umsetzung von einem substituierten alpha-/3,4,5-Trimethoxybenzyl/-beta-acrylnitril mit Guanidin. Das 2,4-Diamino-5-/3',4',5'-trimethoxybenzyl/-pyrimidin/Trimethoprim/ findet in der Heilkunde zur Behandlung von bakteriellen Infektionen Verwendung. Das erfindungsgemaesse Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man alpha-/3,4,5-Trimethoxybenzal/-beta-methoxypropionitril mit einem Diaethylenglykolmonoalkylaether bei einer Temperatur von 60 bis 90 Grad C in der Gegenwart von einem Alkalimetallalkoxid umsetzt,und das erhaltene "Benzyl"-Isomer die Formel II, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, - erwuenschtenfalls ohne Abtrennung - mit dem Guanidin in der Gegenwart eines Alkanols mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen cyclisiert. Das erfindungsgemaesse Verfahren ermoeglicht die wirtschaftliche Herstellung von Trimethoprim auch in industriellem Masstab. Die auf 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd bezogene Gesamtausbeute betraegt ungefaehr 80 % der Theorie.
Description
9 A 1 Π R 3 3 ""^ Berlin, den 11.10.1932
AP 0 07 D/241 053 60 969/12
Verfahren zur Herstellung von 2,4-DxaminG-5-(3fi4f »51-trimethoxybenzyl)-pyrimidin
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2,4-ßiamino-5-(3'»4*,5'-trimetho:xybenzyl)-pyrimidin der Formel I
(I)
durch die Umsetzung von einem substituierten oL-(3»4»5-£rimethoxybenzyl)-ß-aorylnitril mit Guanidin·
Das 2,4-Diamino-5-(3' »4' »5'-triinetiioxybenzyl)-pyriinidin der Formel I (Trimethoprim) ist ein wertvolles Arzneimittel von chemotherapeutischer Wirkung, das in der ersten Reihe zur Behandlung von bakteriellen Infektionen Verwendung findet.
Zahlreiche Verfahren wurden schon zur Herstellung der Verbindung der Formel I beschrieben. Ein Teil dieser bekannten Verfahren wird durch die Verwendung von einem substituierten c£ -(3»4,5-Trimethoxybenzyl)-ß-acrylnitril durchgeführt.
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5ο wird 3>4,5-Triinethoxybenzaldehyd mit ß-Alkoxypropionitril kondensiert (GB-PS 957 797). Das Kondensationsprodukt, das siGh in einer Ausbeate von über 80 % der Theorie bildet, besteht aus etwa 80 % o6-.(3,4,5-IrimetiiCKybenzal)-ß-alkoxypropionitril und 20 % c*-(3>4,5-Trimethoxybenzyl)-ß-alkoxyacrylnitril· In der nächsten Heaktionsstufe wird das Kondensationsprodukt mit Guanidin cyelisiert· An dieser Reaktion nimmt nur die "Benzyl"-Verbindung teil, und die "Benzal"-Verbindung isomerisiert sich unterdessen praktisch kaum in die "Benzyl"-Verbindung. So kann eine Ausbeute von höchstens 28 % der Theorie bei der Cyclisation erreicht werden, infolgedessen beträgt die auf 3»4,5-Trimethoxybenzaldehyd bezogene Gesamtausbeute höchstens 20 bis 24 % der Theorie,
Nach der GB-PS 1 261 455 versucht man die Wirtschaftlichkeit des obigen bekannten Verfahrens auf solche Weise zu verbessern, daß das Kondensationsprodukt von 3»4,5-Trimethoxybenzaldehyd und ß-Alkoxypropionitrii mit einem ümin umgesetzt wurde· Das erhaltene *c -(3,4,5-Trimethoxybenzal)-ßaminopropionitril kann in das entsprechende "Benzyl"-Isomer in einer Ausbeute von 40 bis 50 % der Theorie isomerisiert werden· Die letztere Verbindung kann mit Guanidin in einer Ausbeute von 80 % der Theorie cyelisiert werden. Auch in diesem Pail ist die auf 3»4»5-Trimethoxybenzaldehyd bezogene Gesamtausbeute unter 40 % der Theorie·
Hach der GB-PS 1 554 493 wird & -(3,4,5-Tr3jaethoxybenzal)-ß-(2-alkoxyäthozy)-propionitril durch die Kondensation von 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd mit ß-(2-Alkoxyätho2:y)-propionitril in einer Ausbeute von über SO % der Theorie hergestellt, dann nach Trennung und gründlicher Reinigung bei
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einer Temperatur· von 90 bis 95 0G und in Gegenwart einer Base in das entsprechende "Benzyl"-Isomer isomerisiert· Daa erhaltene "Benzyl"-Isomer wird mit Guanidin in Trimethoprim in einer Ausbeute von ungefähr 80 % der Theorie umgewandelt. So wird das Trimethoprim im Labormaßstab in einer Ausbeute von 64 bis 72 % der Theorie erhalten*
Obgleich das letztere bekannte Verfahren schon von höherer Wirtschaftlichkeit ist, gibt es verschiedene Schwierigkeiten bei der industriellen Anwendung, So entwickelt sich Wasser bei der Kondensation von 3»4»5-Trimethoxybenzaldehyd mit ß-(2-Alkoxyäthoxy)-propionitril, und dieses V/asser wird bei einer hohen Temperatur von ungefähr 120 0G abdestilliert· Bei dieser Temperatur wird das tfj-(3»4»5-irimethoxybenzal.)-ß-(2-alkoxyäthoxy)-propionitril in Gegenwart eines Wassers hydrolysiert, iiach unseren Untersuchungen wird die iiitrilgruppe tatsächlich hydrolysiert, und es bildet sich die entsprechende Garbonsäure in einer Menge von einigen Prozent, Diese Hebenraktion, die teerige Hebenprodukte ergibt, tritt besonders bei der Herstellung in großtechnischem Maßstab in den Tordergrund· So wird die Gesamtausbeute, die im Labormaßstab noch 64 bis 72% der Theorie beträgt, schon bei einem Maßstab von ungefähr 10 Molen auf 50 bis 55 % der Theorie fallen, folglich ist die Wirtschaftlichkeit des letzteren bekannten Verfahrens im industriellen Maßstab unzureichend· .
Ss ist Ziel der Erfindung, die Ausbeute bei der Herstellung von Trimethoprim wesentlich zu steigern und dies- auch bei Herstellung im industriellen Maßstab beizubehalten.
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Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3f »4' ,S'-trimethoxybenzyl).-pyriraidin bereitzustellen,
Ss wurde gefunden, daß das 2,4-Dianiino-5-(3t»41,5'-trißiethoxybenzyD-pyrijaidin auch in industriellem Maßstab wirtschaftlich hergestellt werden kann, wenn man das οϋ-(3»4,5-TrimethoxybenzaJL)-ß-2iethoxypropionitril der Formel III
(III)
mit einem Diäthylenglykolmonoalkyläther der Formel 17
Ho-CH2GH2-O-OH2CH2-OR (17),
worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, bei einer Temperatur von 60 bis 90 0G in Gegenwart eines Alkalimetallalkosides um^setzf und das erhaltene "Benzyl"-Isomer der Formel II
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GH GH3O
Gh-O-GH2GH2-O-GH2GH2-OR (II),
worin R die obige Bedeutung hat - erwünschtenfalia ohne Abtrennung - mit dem Guanidin in Gegenwart eines Alkanols mit 4 bis 8 Kohlenatoffatomen oyclisiert.
Das bei der Umsetzung von öL -(3,4,5-ri-^iniethos:ybenzal)- -ß-aethoxypropionitrii der Formel III mit dem Diäthylenglykolmonoalkyläther der Pormel IT praktisch in theoretischer Ausbeute gebildete "Benzal"-Isomer der IPorniel Ha
GI
GH3O
GH2-O-OH2GH2-O-CH2GH2-Or
GH3O
worin R die obige Bedeutung hat, wird schon bei einer Temperatur von 60 bis 90 0G in fast theoretischer Ausbeute in das entsprechende "Benzyl"-Isomer der l?ormel II umgewandelt, das von hoher Reinheit ist und auch ohne Abtrennung und Reinigung mit Guanidin cyclisiert werden kann.
Der Diäthylenglykolmonoalkyläther der. Formel IV ist vorteilhaft Diäthylenglykolmonomethylather. Die Verbindung der
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Formel IV wird im allgemeinen im Überschuß verwendet· In diesem Pail spielt diese Reaktionskomponente auch die Rolle des Lösungsmittels·
Das Alkalimetallalkoxid ist zweckmäßig eine anorganische Base, 25· B, ftatriummethoxid, itfatriumäthoxid, Kaliummethoxid usw ·
Das "Benzyl"-Isomer der Formel II und das "Benzal"-Isomer der formel Ha sind neue Verbindungen, Es ist nicht notwendig, das "Benzal"-Isomer abzutrennen, diese Verbindung wird meistens während 1 bis 2 Stunden unter den erfindungsgemäßen fteaktionsverhältnissen in theoretischer Ausbeute in das "Benzyl"-Isomer überfuhrt. Das erhaltene "Benzyl"-Isomer kann auch abgetrennt werden, erwünschtenfalls wird es"aber ohne Abtrennung mit Guanidin umgesetzt.
Das "Benzyl"-Isomer der Formel II wird zweckmäßig in Gegenwart eines Alkanols mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen mit Guanidin cyclisiert· Als ein Alkahol mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen werden vorteilhaft tertiäres Butanol oder Isobutanol verwendet. Selbstverständlich können auch weitere Lösungsmittel, ζ· B, weitere Alkanole, wie Methanol, neben dem Alkanol mit 4 bis". 8 Kohlenstoffatomen bei der Umsetzung des "Benzyl"-Isomers mit Guanidin anwesend sein·
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens Wird die Verbindung der Formel II ohne Abtrennung mit Guanidin umgesetzt· In diesem Fäll ist auch der Diäthylenglykolmonoalkyläther der Formel IV anwesend, wenn er "bei der Herstellung der "Benzyl"-Verbindung im Überschuß verwendet wurde.
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Das Guanidin-wird zweckmäßig als das Säureadditionssalz, z. B. Hydrochloride der "Benzyl"-Verbindung zugesetzt, und im Reaktionsgeniisch mit einer Base, vorteilhaft einem Älkalimetallalkoxid aus dem 3alz freigesetzt.
Die Umsetzung der "Benzyl"-Verbindung mit dem Guanidin wird Vorteilhaft bei einer Temperatur von 70 bis 100 0G, meistern auf dem Siedepunkt dee"Reaktionsgemisches durchgeführt·
Das als Ausgangsverbindung verwendete«no-(3,4»5-^rimethoxybenzal)-ß-methoxypropionitril wird in an sich bekannter «'/eise durch die Umsetzung von 3,4 ,5-^rimetho3cybenzaldehyd mit ß-Methozypropionitril hergestellt. Das ß-Methoxypropionitril erhält man aus Acrylnitril mit Methanol in alkalischem Medium·
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die wirtschaftliche Herstellung von trimethoprim aus der Verbindung der Formel III in einem Schritt auch in industriellem Maßstab, Die auf 3,4,5-irimethoxybenaaldehyd bezogene Gesamtausbeute beträgt ungefähr 80 % der Theorie. Die Reinheit des Produktes ist ausreichend für die therapeutische Anwendung·
Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
1,75 g Kaliumhydroxy werden in 115 ml Methanol gelöst, und der erhaltenen Lösung werden 55 g Acrylnitril innerhalb 20 Mi-
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nuten zugesetzt, wobei die 'Temperatur durch Kühlung unter 40 0C gehalten wird· Das Reaktionsgemisch wird dann bei 40 0G eine Stunde lang gerührt· Zum Gemisch werden 100 g 3,4r5-Trimetho3:ybenzaldehyd zugegeben, und die Umsetzung wird bei 60 0C 8 Stunden lang durchgeführt. Dem auf 30 0G gekühlten Gemisch werden 55 ml Methanol und in mehreren Teilen 30 g Kaliumhydroxid zugesetzt· Die gebildete Kristallsuspension wird 5 Stunden lang gerührt, dann auf 20 0G gekühlt, und 500 ml Wasser werden der Kristallmasse innerhalb von 15 Minuten zugesetzt· Das Produkt wird bei einer Temperatur von 5 bis 10 0G kristallisiert, die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, dreimal mit je 15 ml Methanol und dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, schließlich getrocknet.
116 g Ä,'-(3»4,5-Trimethoxybenzal)-ß-metho3:ypropionitril werden erhalten, das bei 81 bis 83 0G schmilzt. Die Ausbeute trägt 86 % der Theorie,
Ein Gemisch von 120 ml wasserfreiem DjLäthylenglykolmonome thylather,- 100 g 0^-(3,4,5-Trimethöxybenzal)-ß-methoxypropionitril und 5 g pulverisiertem Uatriummethoxid werden auf 74 bis 76 0G erwärmt und bei dieser Temperatur 3 Stunden lang gehalten· Dem auf 30 0C gekühlten Gemisch werden 160 ml Isobutanol, 40 ml Methanol, 85 g Guanidin-hydrochlorid und 50 g pulverisiertes Hatriummethoxid zugesetzt, und das Gemisch wird bei 35 bis 40 0G eine Stunde lang und dann bei 90 bis 92 0G 7 Stunden lang gerührt. Die erhaltene Kristallsuspension wird auf 20 0G gekühlt, abfiltriert, auf der Nutsche dreimal mit je 20 ml Methanol, dann mit 500 ml Wasser
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bei 30 bis 35 0G gewaschen und getrocknet·
Auf solche Weise werden 102 g 2,4-Diamino-5-(3l>4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin erhalten, das bei 198 bis 201 0C schmilzt. Die Ausbeate beträgt 93 % der Theorie»
A· du-C3>4, 5-Trimethoxybenzyl)-ß-/""2-(2'-methoxyäthoxy)-äthoxvT-acrylnitril
Ein Gemisch von 120 ml wasserfreiem Diäthylenglykolmonomethyläther, 100 g oL -(3»4 ,5-^imetHoxybenzal)-ß-methoxypropionitril und 5 g latriummethoxid wird auf 74 bis 76 0G erwärmt und bei dieser Temperatur 3 Stunden lang gerührt, dann auf 20 0G gekühlt und in das Gemisch von 300 ml Benzol und 500 ml Wasser gegossen» Die organische Phase wird" abgetrennt, zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abgedampft» Das zurückbleibende 110 g rohe Produkt wird durch Destillation gereinigt· Das reine £6-(3,4,5-Trimethoxybenzyl )-ß-2f"2- (21 -methoxyäthoxy )-äthox2;7-acrylnitril siedet bei 208 bis 214 0G unter einem Druck von 0,02 mm Hg»
B· 2,4-DIaBUnO-S-O1 »41 ,5*-trimethoxybenzyD-pyrimidin
Zu einem Gemisch von 200 ml Isobutanol, 80 ml Methanol, 170 g Guanidin-hydrochlorid Und 100 g Hatriummethylat werden 200 g 00-(3,4i5-Trimethoxybenzyl)-ß-/"2-(2f-methoxyäthoxy)-äthoxvj-acrylnitril in 120 ml Isobutanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird erwärmt und 7 Stunden lang gekocht, dann auf 20 0G gekühlt. Die erhaltene Kristallmasse wird
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abfiltriert, auf der Hutsche dreimal mit je 20 ml Methanol gewaschen, dann in 500 ml lauwarmen V/asser suspendiert, wieder abfiltriert, mit Wasser durchgewaschen und schließlich getrocknet·
Auf solche Weise werden 174,5 g 2,4-Diamino-5-(3' ,4*,5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin erhalten; Das Produkt schmilzt bei 198 bis 201 0G. Die Ausbeute beträgt 95 % der Theorie.
Ein Gemisch von 350 kg wasserfreiem Diäthylenglykolmonomethyläther, 300 kg co -(3,4,5-2-Vime-ehoxybenzal)-ß-metho2:ypropionitril und 20 kg pulverisiertem Natriummethylat wird bei 78 bis 80 0G 4 Stunden lang gerührt und dann auf 30 0G gekühlt· Dem Reaktionsgemisch werden 540 Liter Isobutanol, 120 Liter "Methanol, 275 kg Guanidin-hydrochlorid und 16O kg pulverisiertes itfatriummethylat zugesetzt, und das Gemisch wird bei 35 bis 40 0G. eine Stunde lang und dann bei 90 bis 92 0G 7 Stunden lang gerührt. Die erhaltene Suspension wird auf 20 0G gekühlt, zentrifugiert und mit 200 Liter Methanol gewaschen· Das erhaltene nasse Produkt wird in 1500 Liter Wasser bei 30 bis 35 0G suspendiert, dann zentrifugiert, mit 500 Liter \7asser gewaschen und getrocknet·
So werden 300 kg 2,4-Diamino-5-(3',4l ,5*-trimethoxybenzyl)-pyrimidin erhalten. Das Produkt"schmilzt bei 198 bis 201 0G. Die Ausbeute beträgt 91 % der 'Iheorie·
Claims (1)
- Br f ind unga ans pr ach1# Verfahren zur Herstellung von 2,4-Biamino-5-(3f»41 ,5'-trijaiethoxybenzylj-pyrimidin der Formel IGH3Odurch die Umsetzung eines substituierten .ρϋ-(3>4,5-ΪΓΧ-methoxybenzyl)-J3-acrylnitrils mit Guanidin, gekennzeichnet dadurch, daß man ein qC -(3»4»5-irimethoxybenzal)-ßmethoxypropionitril der Formel III(III)mit einem Diäthylenglykolmonoalkyläther der Pormel IY(IY),worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, bei einer !Temperatur von 60 bis 90 0G in Gegenwart eines Alkalimetallalkoxid umsetzt, und das erhaltene10 53 3 -12- 11.10.1982AP C 07 D/241 053 60 969/12"Benzyl "-Isomer der Formel IIGH-O-GH2CH2-O-GH2CH2-Or (II),worin R die obige Bedeutung hat, erwünschtenfalls ohne Abtrennung, mit dem Guanidin in Gegenwart eines Alkanols mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen cyclisiert.2ο Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Verbindung der Formel IV Diäthylenglykolmonoinethyläther verwendet,3· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Alkalimetallalkoxid Uatriummethozid verwendet.4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung der Verbindung der Formel III mit dem Diäthylenglykolmonoalkyläther der Formel IV bei 70 bis 80 0C durchführt.
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